專利名稱：銀杏達莫凍干制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種銀杏達莫凍干制劑及其制備方法，屬于藥品技術的領域。
背景技術：
心腦血管系統(tǒng)疾病對人類造成的危害已使其死亡率高居第一。目前雖有許多藥品投入市場，但就總體情況而言，國內(nèi)藥廠生產(chǎn)的藥品大多單調(diào)老化，合資藥、進口藥在這方面雖表現(xiàn)不俗，但價格較高，病人難以接受。由本申請人研制的“銀杏達莫注射液”經(jīng)過大量的臨床試驗，證明該產(chǎn)品能有效調(diào)整血管張力，清除自由基，改善血液流變學，拮抗血小板活化因子，減輕神經(jīng)元損傷，是治療心腦血管疾病的良藥。但該產(chǎn)品卻存在著雙嘧達莫在制劑中穩(wěn)定性不佳的缺點，同時在制備凍干粉的過程中還會出現(xiàn)成型困難或溶解性不佳等問題，所以大多數(shù)廠家常常添加各種輔料解決以上問題，如2003年1月14日北京東方天翔醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司申請了專利“注射用凍干組合物”，專利號為03104645.2，該專利中為了解決溶解性問題，在藥物中使用了表面活性劑；2004年6月23日湖北荷普藥業(yè)有限公司申請專利“銀杏達莫粉針劑及制備方法”，專利申請?zhí)枮?00410043336.8，該專利中為了解決溶解性問題使用了β-環(huán)糊精衍生物；2004年2月11日江衛(wèi)世申請了專利“注射用銀杏達莫及其制備工藝”，專利申請?zhí)枮?00410013547.1，該專利中為了解決制劑成型困難的問題使用了甘露醇等賦形劑；雖然以上輔料解決了該產(chǎn)品成型困難、溶解性不佳或雙嘧達莫穩(wěn)定性不好等問題，但是由于藥物中含有輔料，使得藥物中有效成分含量減少，且加入的輔料還會對人體產(chǎn)生不良反應；另外在專利申請200410013547.1中，PH值為2.5-7.5，由于該PH值范圍較大，本藥物制劑沒有達到最佳穩(wěn)定效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種銀杏達莫凍干制劑及其制備方法，該方法能夠科學合理的指導生產(chǎn)，解決本發(fā)明藥品穩(wěn)定性不佳、凍干制劑成型困難、溶解性不好的技術難題；且本發(fā)明制劑中不添加任何輔料，可避免輔料對人體產(chǎn)生的不良反應，使藥物中有效成分含量增加，其藥效增強。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量組份計算它是由銀杏葉提取物以總黃酮醇苷計1-10份與雙嘧達莫0.5-5份制成的。
銀杏達莫凍干制劑的制備方法為將雙嘧達莫與銀杏葉提取物混合并溶解于注射用水中，調(diào)節(jié)PH至2.5-5，加注射用水至1000-4000ml，過濾，灌裝入西林瓶，凍干、軋蓋后即得。
具體的制備方法為稱取雙嘧達莫，加入20-100倍量注射用水中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH3～6，使雙嘧達莫完全溶解；稱取銀杏葉提取物，加入20-100倍量注射用水中；將銀杏葉提取物的溶液與雙嘧達莫溶液混勻，加注射用水至1000-4000ml，調(diào)節(jié)PH2.5～5，混勻，經(jīng)小于等于0.45um的濾膜濾過，按每支1-5ml灌裝入西林瓶，凍干、軋蓋后即得。
上述制備方法中的凍干過程為將灌裝好的西林瓶半壓塞后送入凍干機，緩慢冷凍至-20℃以下，抽真空至5-35Pa，控制加熱升溫速度不超過3℃/h進行升華，升華10-30個小時后，設定擱板溫度為20-40℃進行第二次干燥，當制品溫度和擱板溫度接近時，恒定溫度干燥2-5小時后全壓塞。
本發(fā)明針對現(xiàn)有銀杏達莫凍干粉中均加入輔料，而加入的輔料使得藥物中有效成分含量降低的缺點，在本發(fā)明制劑中不添加任何輔料。在產(chǎn)品研究中我們發(fā)現(xiàn)，“銀杏達莫注射液”中的雙嘧達莫在水中的溶解性差，制成產(chǎn)品后又易被氧化，是導致雙嘧達莫穩(wěn)定性不好的主要原因。查詢資料可知，雙嘧達莫在稀酸中易溶，在強酸性條件下不穩(wěn)定，《中華人民共和國藥典》中雙嘧達莫注射液的PH值范圍為2.5-4.5，但在本制劑中，藥物PH值不僅要保證雙嘧達莫的穩(wěn)定性，還要保證銀杏葉提取物中有效成分的穩(wěn)定性，同時還要保證藥液的澄明度，且又不至于輸液時導致刺激人體為宜。專利申請200410013547.1中PH值范圍較大，藥物制劑沒有達到最佳穩(wěn)定效果，我們研究發(fā)現(xiàn)，本制劑中藥物PH值控制在2.5-5時，雙嘧達莫及銀杏總黃酮醇苷的穩(wěn)定性可達到最佳，且過濾后藥液澄清、無不溶性微粒，性能穩(wěn)定，還可避免輸液過程中藥物對人體產(chǎn)生的刺激性。另外經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，凍干過程中參數(shù)的控制也是影響本凍干制劑成型性、溶解性及制劑穩(wěn)定性的主要原因。如果采用本發(fā)明所述的凍干參數(shù)，同時控制藥液中的PH值，可在不使用輔料的情況下保證本制劑的成型性、溶解性及制劑穩(wěn)定性。且我們研究發(fā)現(xiàn)，不添加輔料的銀杏達莫凍干粉與添加輔料的產(chǎn)品比較，制品性狀、溶解性、穩(wěn)定性等均無顯著性差異，但同樣劑量下的藥物療效卻要好的多。
本制劑中，凍干粉裝量為10-50mg/支，其中每支含雙嘧達莫為1-5mg，總黃酮醇苷為2-10mg；萜類內(nèi)脂為0.5-3mg。
以上組成中，每份代表的是重量份。重量是以生藥計算的，若以克為單位，以上組成可制成凍干粉針500-2000支，每支裝5mg-50mg。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明方法不僅能夠科學合理的指導生產(chǎn)，解決本發(fā)明藥品穩(wěn)定性不佳、凍干制劑成型困難、溶解性不好的技術難題；而且本發(fā)明制劑中不添加任何輔料，避免了輔料對人體產(chǎn)生的不良反應。同時，由于藥物中沒有添加任何輔料，藥物中有效成分含量增加，其藥效增強，治療心腦血管疾病的效果比較明顯。
實驗例一、藥液pH值直接影響到藥物的質(zhì)量，既要保證有效成份的穩(wěn)定性，又不至于輸液時導致刺激人體。按發(fā)明所述方法配制藥液，結(jié)果見下表。

由試驗結(jié)果可知，在PH2.5～5之間，藥液中雙嘧達莫與銀杏總黃酮醇苷的損失率最小，且過濾后藥液澄清、無不溶性微粒，所以藥液PH控制在2.5～5，方能保住藥物中有效成分的穩(wěn)定性。
二、凍干過程是本發(fā)明制成凍干制品的最大難點，凍干工藝直接影響到凍干制品的質(zhì)量，凍干主要分為預凍結(jié)、升華干燥、解析干燥三部分。
1、本發(fā)明預凍結(jié)時采用慢凍法。因為在實驗中發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明采用速凍法，即每分鐘5℃以上時，其升華所需時間較少，但產(chǎn)品開裂嚴重，成型差；如采用慢凍法，控制降溫速度每分鐘5℃以下時，制品外觀成型良好，所以本發(fā)明預凍結(jié)時采用慢凍法。
2、預凍結(jié)時應冷凍至-20℃以下，因為預凍結(jié)溫度為-20℃以下時，溶液中的自由水才會全部固化。
3、抽真空時的真空度為5-35Pa。如果真空度在5pa以下時，傳熱效果較差，產(chǎn)品不易獲熱量，升華時間則延長，且升華時制品成型情況一般；如果真空度在35pa以上時，制品吸收熱量后不能及時升華除去水分導致產(chǎn)品回溶，制品成型不好；在5-35Pa之間時，產(chǎn)品成型完好，無回溶和萎縮現(xiàn)象產(chǎn)生，且所需時間較短。所以升華時控制真空度在5pa～35pa之間為宜。
4、升華干燥時，升溫速度不超過3℃/h，因為如果升華溫度超過3℃/h，則制品會有溶化現(xiàn)象，所以升溫速度應不超過3℃/h為宜。
5、如果升華時間小于10小時，則制品中的結(jié)合水不能除去，達不到干燥的目的。如果升華時間高于30小時，干燥時間過長，制品易溶化。所以升華時間為10-30個小時，即能除去制品中的結(jié)合水，又能保證制品不溶化。
6、解析干燥溫度為20-40℃、干燥2-5小時，方能除去制品中的剩余水分，達到改善產(chǎn)品的貯存穩(wěn)定性，延長其保存期的目的。
三、本發(fā)明穩(wěn)定性試驗研究1、光照穩(wěn)定性試驗及結(jié)果取本發(fā)明凍干制劑，去除包裝，放在平皿中，置于澄明度檢查裝置(照度3000lx)下，連續(xù)照射10天，分別于5、10天取樣，檢查其外觀性狀、含量，結(jié)果見下表。
光照穩(wěn)定性試驗結(jié)果

可見，在強光3000Lx條件下，觀察10天，本發(fā)明制劑中有效成分含量無明顯差異，各檢測指標均在合格范圍內(nèi)。
2、高溫穩(wěn)定性試驗及結(jié)果取本發(fā)明凍干制劑，置60℃的恒溫箱內(nèi)十天，分別于5、10天取樣，檢查其外觀性狀、含量，結(jié)果見下表。
高溫穩(wěn)定性試驗結(jié)果

可見，在高溫條件下，觀察10天，本發(fā)明制劑中有效成分含量無明顯差異，各檢測指標均沒有明顯變化。
3、高濕穩(wěn)定性試驗及結(jié)果取本發(fā)明凍干制劑，放于表面皿內(nèi)，置恒濕密封容器中，在25℃分別于相對濕度75±5％條件下放置10天，于第5、10天時取樣考察，檢查其外觀性狀、含量，結(jié)果見下表。
高濕穩(wěn)定性試驗結(jié)果


可見，在相對濕度75％條件下，觀察10天，本發(fā)明制劑中有效成分含量無明顯差異，各檢測指標均沒有明顯變化。
四、本發(fā)明制劑藥效學研究(一)本發(fā)明制劑對貓心肌缺血血流動力學及心電圖的影響1、實驗藥物制劑1按照專利申請?zhí)?00410013547.1“注射用銀杏達莫及其制備”工藝所述方法制備；制劑2按照專利申請?zhí)?00410013336.8“銀杏達莫粉針劑及制備方法”所述方法制備；制劑3按照專利申請?zhí)?3104645.2“注射用凍干組合物”所述方法制備；本發(fā)明制劑組按照本發(fā)明所述方法制備。
2、方法與結(jié)果動物隨機分組，分別，靜脈注射給藥。動物用戊巴比妥鈉30mg/kg腹腔注射麻醉，采用氣管插管，連接SC-2呼吸機進行人工呼吸。第四肋間開胸，剪開心包，在左前降支中下1/3交界處結(jié)扎，記錄II導心電圖，測心電圖S-T段及T波變化，動物隨機分組，結(jié)扎前靜脈注射給予藥物5mg/kg，1min內(nèi)給完，并在結(jié)扎后1h再緩慢注射給藥物半量，5min內(nèi)注完，觀察結(jié)扎3h各項指標變化。結(jié)果見下表表1本發(fā)明制劑對貓心肌缺血血壓的影響

與結(jié)扎前比較，*P＜0.05；**P＜0.01表2本發(fā)明制劑對貓心肌缺血心率、心輸出量的影響

與結(jié)扎前比較，*P＜0.05；**P＜0.01表3本發(fā)明制劑對貓心肌缺血左室內(nèi)壓(LVP)、左室舒張末壓(LVEDP)的影響

與結(jié)扎前比較，*P＜0.05；**P＜0.01表4本發(fā)明制劑對左室壓力最大變化速率的影響

與結(jié)扎前比較，*P＜0.05；**P＜0.01(二)本發(fā)明制劑對貓缺血心肌梗死范圍的影響貓冠脈結(jié)扎3h后，取下心臟，將心肌切片并用亞硝基四氮唑藍染色，測定并計算缺血心肌的梗死范圍。實驗結(jié)果見表5。
表5銀杏達莫注射液對貓缺血心肌梗死范圍的影響

(三)結(jié)論生理鹽水組貓心肌冠脈結(jié)扎后，血壓、左室內(nèi)壓、左室壓力最大變化速率、心輸出量等明顯降低，心電圖S-T段移位，T波高聳，呈心肌缺血，心肌收縮性能受到明顯影響的變化，本發(fā)明給藥組未見明顯變化，而制劑1、制劑2、制劑3組變化不大?？梢?，本發(fā)明制劑對心肌缺血產(chǎn)生明顯的防治作用，并能縮小心肌梗死范圍，且優(yōu)于制劑1、制劑2和制劑3組；電鏡觀察顯示，對冠脈結(jié)扎所至心肌細胞的損傷，本發(fā)明制劑組的心肌損傷程度也明顯輕于制劑1、制劑2和制劑3組。
具體實施例方式本發(fā)明的實施例1銀杏葉提取物(以總黃酮醇苷計)5份、雙嘧達莫2.5份稱取雙嘧達莫，加入60倍量注射用水中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH為5，使雙嘧達莫完全溶解；稱取銀杏葉提取物，加入60倍量注射用水中；將銀杏葉提取物的溶液與雙嘧達莫溶液混勻，加注射用水至3000ml，調(diào)節(jié)PH為4，混勻，經(jīng)0.25um的濾膜濾過，按每支2ml灌裝入西林瓶，凍干、軋蓋后即得；凍干過程為將灌裝好的西林瓶半壓塞后送入凍干機，緩慢冷凍至-35℃，抽真空至10-30Pa，控制加熱升溫速度不超過3℃/h進行升華，升華20個小時后，設定擱板溫度為30℃進行第二次干燥，當制品溫度和擱板溫度接近時，恒定溫度干燥4小時后全壓塞。
本發(fā)明的實施例2銀杏葉提取物1份、雙嘧達莫5份稱取雙嘧達莫，加入20倍量注射用水中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH為3，使雙嘧達莫完全溶解；稱取銀杏葉提取物，加入20倍量注射用水中；將銀杏葉提取物的溶液與雙嘧達莫溶液混勻，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)PH為2.5，混勻，經(jīng)0.45um的濾膜濾過，按每支1ml灌裝入西林瓶，凍干、軋蓋后即得；凍干過程為將灌裝好的西林瓶半壓塞后送入凍干機，緩慢冷凍至-20℃，抽真空至5-15Pa，控制加熱升溫速度不超過2℃/h進行升華，升華10個小時后，設定擱板溫度為20℃進行第二次干燥，當制品溫度和擱板溫度接近時，恒定溫度干燥2小時后全壓塞。
本發(fā)明的實施例3銀杏葉提取物10份、雙嘧達莫0.5份稱取雙嘧達莫，加入100倍量注射用水中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH為6，使雙嘧達莫完全溶解；稱取銀杏葉提取物，加入100倍量注射用水中；將銀杏葉提取物的溶液與雙嘧達莫溶液混勻，加注射用水至4000ml，調(diào)節(jié)PH為5，混勻，經(jīng)0.1um的濾膜濾過，按每支5ml灌裝入西林瓶，凍干、軋蓋后即得；凍干過程為將灌裝好的西林瓶半壓塞后送入凍干機，緩慢冷凍至-50℃，抽真空至20-35Pa，控制加熱升溫速度不超過1.5℃/h進行升華，升華30個小時后，設定擱板溫度為40℃進行第二次干燥，當制品溫度和擱板溫度接近時，恒定溫度干燥5小時后全壓塞。
權(quán)利要求
1.一種銀杏達莫凍干制劑，其特征在于按照重量組份計算它是由銀杏葉提取物以總黃酮醇苷計1-10份與雙嘧達莫0.5-5份兩種藥物共同制成的。
2.如權(quán)利要求1所述的銀杏達莫凍干制劑的制備方法，其特征在于將雙嘧達莫與銀杏葉提取物混合并溶解于注射用水中，調(diào)節(jié)PH至2.5-5，加注射用水至1000-4000ml，過濾，灌裝入西林瓶，凍干、軋蓋后即得。
3.按照權(quán)利要求2所述的銀杏達莫凍干制劑的制備方法，其特征在于稱取雙嘧達莫，加入20-100倍量注射用水中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH3～6，使雙嘧達莫完全溶解；稱取銀杏葉提取物，加入20-100倍量注射用水中；將銀杏葉提取物的溶液與雙嘧達莫溶液混勻，加注射用水至1000-4000ml，調(diào)節(jié)PH2.5～5，混勻，經(jīng)小于等于0.45um的濾膜濾過，按每支1-5ml灌裝入西林瓶，凍干、軋蓋后即得。
4.按照權(quán)利要求2或3所述的銀杏達莫凍干制劑的制備方法，其特征在于凍干過程為將灌裝好的西林瓶半壓塞后送入凍干機，緩慢冷凍至-20℃以下，抽真空至5-35Pa，控制加熱升溫速度不超過3℃/h進行升華，升華10-30個小時后，設定擱板溫度為20-40℃進行第二次干燥，當制品溫度和擱板溫度接近時，恒定溫度干燥2-5小時后全壓塞。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種銀杏達莫凍干制劑及其制備方法，按照重量組份計算，它是由銀杏葉提取物與雙嘧達莫制成的；與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明方法不僅能夠科學合理的指導生產(chǎn)，解決本發(fā)明藥品穩(wěn)定性不佳、凍干制劑成型困難、溶解性不好的技術難題；而且本發(fā)明制劑中不添加任何輔料，避免了輔料對人體產(chǎn)生的不良反應，并使藥物中有效成分含量增加，其藥效增強。
文檔編號A61K31/519GK1785217SQ200510200678
公開日2006年6月14日 申請日期2005年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月8日
發(fā)明者葉湘武, 江帆, 楊義, 陳孜孜 申請人:貴州益佰制藥股份有限公司