專利名稱：一種具有抗癌活性的大黃素衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種具有抗癌活性的大黃素衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
大黃素(1，3，8-三羥基-6-甲基-9，10-蒽醌)是寥科植物中含量較高的蒽醌化合物，廣泛存在于大黃、虎杖、決明子和何首烏等中藥中，具有多種生物活性.如抗感染、抗病毒、免疫抑制、保肝、抗腫瘤、抑制細(xì)胞增生、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、阻止腫瘤的轉(zhuǎn)移等，尤其具有較強(qiáng)的抗菌和抗腫瘤作用。但大黃素本身具有毒性高，生物活性不夠好及生物活性機(jī)理不是很明確等缺點，大黃素目前還沒有用于臨床方面的報道。經(jīng)過化學(xué)修飾的大黃素衍生物能表現(xiàn)出比大黃素更好的抗癌活性。因此對大黃素進(jìn)行修飾改造是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗癌活性的大黃素衍生物及其制備方法，本發(fā)明的大黃素衍生物對黑色素癌細(xì)胞A375、人胃腺癌細(xì)胞AGS、Burkitts淋巴瘤CA-46、急性T淋巴細(xì)胞白血病M0LT-4等4種癌細(xì)胞有不同程度的增殖抑制作用，可用于制備治療癌癥的藥物。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
本發(fā)明的大黃素衍生物為具有親電中心的單羥基大黃素α，β -不飽和酮，為兩種物質(zhì)組成的混和物，其中一種物質(zhì)A的結(jié)構(gòu)式如式I所示，另一種物質(zhì)B的結(jié)構(gòu)式如式II所示
權(quán)利要求
1.一種具有抗癌活性的大黃素衍生物，其特征在于所述的大黃素衍生物為具有親電中心的單羥基大黃素α，β -不飽和酮，為兩種物質(zhì)組成的混和物，其中一種物質(zhì)A的結(jié)構(gòu)式如式 I所示，另一種物質(zhì)B的結(jié)構(gòu)式如式II所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有抗癌活性的大黃素衍生物，其特征在于兩種物質(zhì)A與B的摩爾比為2:1。
3.—種如權(quán)利要求I所述的具有抗癌活性的大黃素衍生物的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括以下步驟 大黃素與硫酸二甲酯在K2CO3存在下反應(yīng)，生成1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌； 1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌與N-溴代丁二酰亞胺反應(yīng)，生成1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌； 1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌先與六次甲基四胺反應(yīng)，再與乙酸/水反應(yīng)生成4，5，7-三甲氧基-2-甲?；?9，10-蒽醌； 4，5，7-三甲氧基-2-甲?；?9，10-蒽醌用氫溴酸在常溫下進(jìn)行脫保護(hù)，反應(yīng)生成5-羥基-4，7-二甲氧基-2-甲?；?9，10-蒽醌和4-羥基-5，7-二甲氧基-2-甲酰基_9，10-蒽醌的混和物； 5-羥基-4，7- 二甲氧基-2-甲?；?9，10-蒽醌和4-羥基-5，7- 二甲氧基-2-甲?；鵢9，10-蒽醌的混和物與乙酰丙酮反應(yīng)，合成3-( 2-乙?；?3-氧丁 -I-烯-I-基)-8-羥基-1，6- 二甲氧基-9，10-蒽醌和3-(2-乙?；?3-氧丁 -I-烯-I-基)_1_羥基-6，8- 二甲氧基-9，10-蒽醌，即單羥基大黃素α，β -不飽和酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有抗癌活性的大黃素衍生物的制備方法，其特征在于具體步驟如下 (1)1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌的合成取I. 6g大黃素溶解于100 200ml丙酮中，加入8 12g無水碳酸鉀，加熱至回流，在回流的狀態(tài)下慢慢滴加4 8ml(CH3O)2SO2,回流16 24h，冷卻至室溫，濃縮，加入40 IOOml水?dāng)嚢?0min，抽濾，用丙酮洗滌，得到黃色粉末粗產(chǎn)品，硅膠柱層析分離得到含1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌的洗脫液，濃縮、干燥備用； (2)1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌的合成取O.8g I, 3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌，I. 2 I. 6g N-溴代丁二酰亞胺,O. 20 O. 3g過氧化苯甲酰和60 160ml.的CCl4W入三口燒瓶中，加熱回流15 25h，冷卻至室溫，過濾，濾渣分別用CCl4，水和丙酮洗滌，再用硅膠柱層析分離得到含1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌的洗脫液，濃縮、干燥備用； (3)4，5，7-三甲氧基-2-甲?；?9，10-蒽醌的合成250mL三口燒瓶中加入I.O 4.Og I, 3, 8-三甲氧基-6溴甲基-蒽醌、50 150mL氯仿,室溫下攪拌反應(yīng)2小時,結(jié)束反應(yīng)，抽濾，固體用冰氯仿洗滌，干燥，得黃色固體；將所得的黃色固體加入三口燒瓶中，加入六次甲基四胺I. 0-4. 0g，然后加入60-120mL冰乙酸與水的體積比為I: I的混合溶劑；回流8h后結(jié)束反應(yīng)；用CHCl3萃取，合并有機(jī)相，水洗、干燥，硅膠柱層析分離提純，淋洗劑二氯甲燒，得到4，5，7-三甲氧基-2-甲酰基-9，10-蒽醌的洗脫液，濃縮，干燥備用； (4)5-羥基-4，7-二甲氧基-2-甲?；?9，10-蒽醌和4-羥基-5，7-二甲氧基-2-甲?；鵢9，10-蒽醌混和物的合成0. 2-0. 5g的4，5，7-三甲氧基-2-甲?；?9，10-蒽醌加入30-60mL的氯仿和30-60 mL的冰乙酸在氮氣保護(hù)下滴加4 IOmL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為47%的氫溴酸水溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)48 72h ;反應(yīng)物倒入100 300mL冰水中，攪拌后抽濾，濾渣烘干，用硅膠柱層析，洗脫劑為二氯甲烷，分離得到含5-羥基-4，7- 二甲氧基-2-甲?；鵢9，10-蒽醌和4-羥基-5，7- 二甲氧基-2-甲酰基-9，10-蒽醌混和物的洗脫液，濃縮、干燥備用； (5)單羥基大黃素α，β-不飽和酮的合成100mL三口瓶中加入100 500mg步驟(4)混和物的干燥產(chǎn)品、50 150mL氯仿和O. 01 O. 05 mL乙酰丙酮，O. 5-1. OmL哌啶；在氮氣保護(hù)下回流反應(yīng)，用TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，6 24 h后反應(yīng)結(jié)束；除去溶齊U，濃縮物在硅膠層析柱上用二氯甲烷洗脫，從最后的洗脫液中分離得到3- (2-乙?；?3-氧丁-I-烯-I-基)-8-羥基-1，6-二甲氧基-9，10-蒽醌和3- (2-乙酰基_3_氧丁 -I-烯-I-基)-I-羥基-6，8- 二甲氧基-9，10-蒽醌，該混和物統(tǒng)稱單羥基大黃素α , β -不飽和酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的具有抗癌活性的大黃素衍生物的制備方法，其特征在于步驟(I) - (5)所述硅膠柱層析的洗脫液均為二氯甲烷。
6.一種如權(quán)利要求I所述的具有抗癌活性的大黃素衍生物的應(yīng)用，其特征在于所述的大黃素衍生物用于制備治療癌癥疾病的藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的具有抗癌活性的大黃素衍生物的應(yīng)用，其特征在于所述的癌癥包括黑色素癌細(xì)胞Α375、人胃腺癌細(xì)胞AGS、Burkitts淋巴瘤CA-46、急性T淋巴細(xì)胞白血病M0LT-4。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有抗癌活性的大黃素衍生物及其制備方法，由3-(2-乙?；?3-氧丁-1-烯-1-基)-8-羥基-1,6-二甲氧基-9,10-蒽醌和3-(2-乙酰基-3-氧丁-1-烯-1-基)-1-羥基-6,8-二甲氧基-9,10-蒽醌組成的單羥基大黃素α,β-不飽和酮的混合物，以大黃素為原料通過一系列合成反應(yīng)制得的。本發(fā)明的大黃素衍生物對黑色素癌細(xì)胞A375、人胃腺癌細(xì)胞AGS、Burkitts淋巴瘤CA-46、急性T淋巴細(xì)胞白血病MOLT-4等4種癌細(xì)胞有不同程度的增殖抑制作用，可用于制備治療癌癥的藥物。
文檔編號A61K31/122GK102614158SQ20121006463
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月13日
發(fā)明者張風(fēng)森, 王文峰, 白澤東 申請人:福州大學(xué)