專利名稱：一種多烯磷脂酰膽堿靜脈給藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種多烯磷脂酰膽堿靜脈給藥制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
多烯磷脂酰膽堿為大豆磷脂的進一步提取物，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與人體某些重要的內(nèi)源性磷脂一致。多烯磷脂酰膽堿在臨床上適用于各種類型的肝病等治療。藥理研究表明，多烯磷脂酰膽堿可降低肝細(xì)胞的脂肪浸潤；降低炎癥反應(yīng)；通過增加RNA和蛋白質(zhì)的合成，以及增加糖原含量，促進肝細(xì)胞再生；并通過抑制膠原生成、降低膠原/DNA比率和肝臟羥輔氨酸生成而減少結(jié)締組織形成；多烯磷脂酰膽堿可保護肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞免受損傷，并可修復(fù)損傷、促進膜再生。多烯磷脂酰膽堿還可促使肝細(xì)胞膜組織再生，協(xié)調(diào)細(xì)胞膜組織之間的功能，從而可有效地促使肝臟的脂肪代謝、蛋白質(zhì)合成以及解毒功能等恢復(fù)正常。另外，多烯磷脂酰膽堿具有較強的親脂性，化學(xué)結(jié)構(gòu)與細(xì)胞膜磷脂基本相同，并含大量的不飽和脂肪酸，能保護肝臟細(xì)胞結(jié)構(gòu)及對磷脂有依賴性的酶系統(tǒng)，防止肝細(xì)胞壞死及新結(jié)締組織增生，促進肝病康復(fù)。適用于各種類型的肝病，如肝炎、慢性肝炎、肝壞死、肝硬化、肝昏迷(包括前驅(qū)肝昏迷)、脂肪肝(包括糖尿病脂肪肝)、膽汁阻塞、中毒、預(yù)防膽結(jié)石復(fù)發(fā)、手術(shù)前后的治療(尤其是肝膽手術(shù))、妊娠中毒(包括嘔吐)、銀屑病、神經(jīng)性皮炎和放射綜合癥等。多烯磷脂酰膽堿本身為一種兩性分子，常溫下為半固體，純品為白色臘狀固體，低溫下可結(jié)晶，不溶于丙酮、乙酸乙酯，可溶于低級醇、低級醚、聚乙二醇、丙二醇、甘油、氯仿等。多烯磷脂酰膽堿暴露在空氣中易氧化，在高溫、酸堿性和光照條件下易氧化斷鏈，表現(xiàn)為色澤加深，過氧化值升高，藥物刺激性增加，毒性增加。因此多烯磷脂酰膽堿要制成靜脈給藥制劑存在穩(wěn)定性差，易產(chǎn)生毒性較大的過氧化物及溶血磷脂等方面的技術(shù)困難。為了增加藥物制劑的穩(wěn)定性，目前通常的想法是將多烯磷脂酰膽堿制成粉針劑，如中國專利申請CN200510077503. X，多烯磷酯酰膽堿粉針劑及其制備方法；中國專利申請CN200610003436. I，多烯磷脂酰膽堿粉針劑及其制備方法；中國專利申請CN200510021636. 5，多烯磷脂酰膽堿凍干粉針?biāo)幬?；中國專利申請CN200510021089. O, 一種多烯磷脂酰膽堿凍干粉針及其制備方法；中國專利申請CN201010264516. 9，一種高安全性注射用多烯磷脂酰膽堿及制備方法；中國專利申請CN200510094998. 7，一種注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑及其制備方法；中國專利申請CN200610009780. I，注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑及其制備方法；中國專利申請CN200510037429. 9，多烯磷脂酰膽堿凍干粉針注射劑；中國專利申請CN200510057457. 7，注射用多烯磷脂酰膽堿凍干劑及其制備方法；中國專利申請CN200510030631. 9，用于注射用多烯磷脂酰膽堿粉針劑的組合物及其制備方法，等多項專利申請都是將多烯磷脂酰膽堿制成粉針劑。首先，雖然粉針劑可部分增加制劑的穩(wěn)定性，但是粉針劑(包括凍干粉針劑)并不能徹底杜絕水份，存在的微量水份仍然可使處于堿性環(huán)境中藥物多烯磷脂酰膽堿水解氧化，不能從根本上解決問題。其次，粉針劑制造工藝復(fù)雜，能耗巨大，工業(yè)生產(chǎn)有諸多不便。第三，粉針劑在臨床使用時，需要用適當(dāng)溶劑溶解后，才能注射或滴注，增加了臨床醫(yī)護的工作量。另外，由于多烯磷脂酰膽堿不溶于水，為制得適合臨床使用的注射液，需加入適當(dāng)?shù)脑鋈軇?。目前，市售的易善?fù) 多烯磷脂酰膽堿注射液水針，其制備處方是由增溶劑、輔助增溶劑等輔料及溶劑組成，通過采用所謂的“膠體體系制備技術(shù)”制得澄清液，然后制得相應(yīng)的制劑。其中增溶劑為脫氧膽酸，并用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至弱堿性。由于藥物多烯磷脂酰膽堿處于弱堿性環(huán)境中，因此德國賽諾菲安萬特制藥有限公司的制劑易善復(fù) 存在下列不足①在運輸、貯存過程中易發(fā)生水解氧化等化學(xué)反應(yīng)，最典型的是表現(xiàn)為過氧化值升高，溶血性磷脂增加，藥物的刺激性增加，毒性增加為了減少藥物在運輸、貯存過程中的水解氧化，則必須在冰箱中低溫保存，給運輸和貯存增加了諸多不便和成本更為嚴(yán)重的是可能是為了增加制劑的穩(wěn)定性，易善復(fù) 中加入了輔助增溶劑苯甲醇，苯甲醇有較大的毒性，可導(dǎo)致致命的“喘息綜合癥”等，因此易善復(fù) 禁用于新生兒和早產(chǎn)兒。④增溶劑脫氧膽酸鈉是多烯磷脂酰膽堿注射產(chǎn)生毒副作用，尤其是造成注射部位組織壞死的主要原因。綜上所述，目前尚無一種穩(wěn)定型的、安全可靠的多烯磷脂酰膽堿靜脈給藥制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服多烯磷脂酰膽堿注射液制劑穩(wěn)定性的不足，為臨床提供一種療效確切，更安全、更可靠的多烯磷脂酰膽堿靜脈給藥制劑。本發(fā)明通過將藥物多烯磷脂酰膽堿與有關(guān)增溶劑分別制造、分開包裝和貯存，臨用前再混合，竟意外地獲得了穩(wěn)定的靜脈給藥制劑。本發(fā)明提供了一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，由藥物溶液劑與輔助溶液劑兩部分組成，其特征在于藥物溶液劑與輔助溶液劑的組分和配比分別如下(I)藥物溶液劑
組分含量％ (W/V)
多烯磷脂酰膽堿0.05 60，優(yōu)選2.5 50
穩(wěn)定劑0 1
注射用有機溶媒余量其中，注射用有機溶媒選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、無 水乙醇中的一種或多種，優(yōu)選無水乙醇或丙二醇；穩(wěn)定劑選自維生素E、維生素E煙酸酯、羥甲苯丁酯(BHT)、丁基羥基茴香醚(BHA)、特丁基對苯二酚(TBHQ)及檸檬酸(鈉)、EDTA-2Na中的一種或多種，優(yōu)選維生素E、維生素E煙酸酯或檸檬酸(鈉)；(2)輔助溶液劑組分含量％ (W/V)
增溶劑0.01 60，優(yōu)選0.13 50
等滲調(diào)節(jié)劑O 適量
pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至7.5 10.0
注射用水余量其中，增溶劑選自膽酸(鈉)、脫氧膽酸(鈉)、豬脫氧膽酸(鈉)、熊脫氧膽酸(鈉)、鵝脫氧膽酸(鈉)、去氫膽酸(鈉)、油酸(鈉)中的一種或多種，優(yōu)選膽酸(鈉)、脫氧膽酸(鈉)或豬脫氧膽酸(鈉)； pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸(鈉)、磷酸及其無機鹽、蘋果酸、醋酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種或多種；等滲調(diào)節(jié)劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、木糖、氯化鈉中的一種或多種。本發(fā)明提供了上述多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑的制備工藝，包括(I)藥物溶液劑的制備將多烯磷脂酰膽堿及穩(wěn)定劑等溶于適當(dāng)?shù)淖⑸溆糜袡C溶媒，按注射劑工藝要求，通過活性炭吸附、過濾、灌封、滅菌等，制得藥物溶液劑。具體操作步驟如下將多烯磷脂酰膽堿、穩(wěn)定劑通過適當(dāng)?shù)闹苿┕に嚾苡谧⑸溆糜袡C溶媒中，加O. 05% 1%針用活性炭吸附，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22μ m的微孔濾膜精濾，取樣中檢合格后，灌裝，封口，滅菌，即得；(2)輔助溶液劑的制備將增溶劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑等與注射用水，同樣按注射劑工藝制成另一劑一輔助溶液劑；具體操作步驟如下將增溶劑、等滲調(diào)節(jié)劑等用適量注射用水溶解，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH值，注射用水加至總量，加O. 05% 1%針用活性炭吸附，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，灌裝，封口，滅菌，即得。本發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以脫氧膽酸鈉為增溶劑，多烯磷脂酰膽堿直接溶于注射用水時，按重量計，脫氧膽酸鈉的用量需加至主藥多烯磷脂酰膽堿的一半以上，才可獲得較澄清的注射溶液；而令人感到意外的是，當(dāng)多烯磷脂酰膽堿用適當(dāng)可注射溶媒(如無水乙醇)溶解后，再加到注射用水中時，脫氧膽酸鈉的用量可降至主藥多烯磷脂酰膽堿的1/10 1/5 (參見實施例17)，并使制劑的刺激性和毒性明顯降低。Schuller Petrovic S等(Dermatol Surg. 2008,34(4) :529-42)報告，多烯磷脂酰膽堿注射液對機體組織有一定的毒性，尤其是血管組織，可造成對大鼠和人的血管組織的壞死。而我們研究發(fā)現(xiàn)多烯磷脂酰膽堿注射液對血管的刺激性可能與脫氧膽酸鈉有關(guān)，鼠尾注射試驗表明，當(dāng)降低脫氧膽酸鈉的用量后，注射液對鼠尾的刺激性和毒性均明顯降低(參見實施例18)。本發(fā)明將多烯磷脂酰膽堿與增溶劑分別制劑、包裝和貯存，在臨用前才混合，具有以下特點①制劑穩(wěn)定性高，由于生產(chǎn)、運輸、儲存過程中不與堿性溶液接觸，提高了藥物的穩(wěn)定性制劑安全性好，一方面本發(fā)明降低了溶血磷脂生成以及過氧化值升高，另方面在增溶同樣量多烯磷脂酰膽堿情況下降低了增溶劑的使用量，另外，避免苯甲醇的使用，從而極大提高制劑的安全性方便了儲存和運輸，由于穩(wěn)定性提高，不需要在冰箱儲存；④制備工藝簡單，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)，由于本發(fā)明采用可注射有機溶媒，制備過程中，多烯磷脂酰膽堿更易溶解，使配制更容易節(jié)省能源成本，本發(fā)明避免采用冷凍干燥技術(shù)制備穩(wěn)定的多烯磷脂酰膽堿注射劑，從而節(jié)約了能源成本。
具體實施例方式現(xiàn)結(jié)合實施例對本發(fā)明作詳細(xì)描述，但本發(fā)明的實施不僅限于此。實施例I :一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，由藥物溶液劑和輔助溶液劑組成，藥物溶液劑多烯磷脂酰膽堿250g、維生素E煙酸酯25g、檸檬酸7. 5g溶于4000mlPEG400中，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，取樣中檢合格后，每支4ml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。輔助溶液劑膽酸鈉250g加注射用水約400ml溶解，用氫氧化鈉溶液或稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至總體積為500ml，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，每支O. 5ml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。實施例2 —種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，由藥物溶液劑和輔助溶液劑組成，藥物溶液劑多烯磷脂酰膽堿600g、檸檬酸6g溶于2000ml PEG200與2000ml PEG600中，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，取樣中檢合格后，每支4ml灌裝，充氮，封口，121°C 15分鐘滅菌。輔助溶液劑膽酸鈉300g加注射用水約400ml溶解，用氫氧化鈉溶液或稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至總體積為500ml，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，每支O. 5ml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。實施例3 一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，由藥物溶液劑和輔助溶液劑組成，藥物溶液劑多烯磷脂酰膽堿250g溶于IOOOml無水乙醇中，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，取樣中檢合格后，每支Iml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。輔助溶液劑脫氧膽酸130g、氫氧化鈉35g用適量注射用水溶解，用氫氧化鈉溶液或稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至總體積為4000ml，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，每支4ml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。實施例4 一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，由藥物溶液劑和輔助溶液劑組成，藥物溶液劑
多烯磷脂酰膽堿250g溶于2000ml無水乙醇中，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，取樣中檢合格后，每支2ml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。輔助溶液劑脫氧膽酸100g、氫氧化鈉27g用適量注射用水溶解，用檸檬酸或檸檬酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至總體積為3000ml，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22μ m的微孔濾膜精濾，每支3ml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。實施例5 一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，由藥物溶液劑和輔助溶液劑組成，藥物溶液劑多烯磷脂酰膽堿250g、EDTA-2Na Ig溶于3000ml無水乙醇中，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，取樣中檢合格后，每支3ml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。輔助溶液劑脫氧膽酸80g、氫氧化鈉18g用適量注射用水溶解,用磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至總體積為2000ml，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，每支2ml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。實施例6 一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，由藥物溶液劑和輔助溶液劑組成，藥物溶液劑多烯磷脂酰膽堿250g、檸檬酸7. 5g溶于4000ml無水乙醇中，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，取樣中檢合格后，每支4ml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。輔助溶液劑脫氧膽酸500g、氫氧化鈉9g用適量注射用水溶解，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至
7.5 10. 0，用注射用水加至總體積為1000ml，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，每支Iml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。實施例7 一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，由藥物溶液劑和輔助溶液劑組成，藥物溶液劑多烯磷脂酰膽堿600g溶于IOOOml無水乙醇中，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，取樣中檢合格后，每支Iml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。輔助溶液劑脫氧膽酸鈉120g、碳酸氫鈉15g、氯化鈉900g用適量注射用水溶解，用氫氧化鈉溶液或稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)PH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至總體積為100，000ml，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，每支IOOml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。實施例8 、
—種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，由藥物溶液劑和輔助溶液劑組成，藥物溶液劑多烯磷脂酰膽堿250g、維生素E 1.5g溶于10000ml無水乙醇中，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，取樣中檢合格后，每支IOml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。輔助溶液劑脫氧膽酸鈉120g、碳酸氫鈉2. 5g用適量注射用水溶解，用氫氧化鈉溶液或稀鹽 酸溶液調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)PH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至總體積為10000ml，加活性炭吸附15min,用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，每支IOml灌裝，封口，121 °C 15分鐘滅菌。實施例9 —種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，由藥物溶液劑和輔助溶液劑組成，藥物溶液劑多烯磷脂酰膽堿50g、維生素E O. 5g溶于100，OOOml無水乙醇中，加活性炭吸附15min,用3號垂熔濾器粗濾后,用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾,取樣中檢合格后,每支IOOml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。輔助溶液劑脫氧膽酸鈉10g、氯化鈉900g用適量注射用水溶解，用氫氧化鈉溶液或稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)pH值至7. 5 10. O，用注射用水加至總體積為100，OOOml，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，每支IOOml灌裝，封口，121。。15分鐘滅菌。實施例10 一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，由藥物溶液劑和輔助溶液劑組成，藥物溶液劑多烯磷脂酰膽堿250g溶于500ml丙二醇中，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，取樣中檢合格后，每支O. 5ml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。輔助溶液劑豬脫氧膽酸130g、氫氧化鈉3. 4g、氯化鈉900g用適量注射用水溶解，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)pH值至7. 5 10. O，用注射用水加至總體積為100，OOOml，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，每支IOOml灌裝，封口，121°C 30分鐘滅菌。實施例11 一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，由藥物溶液劑和輔助溶液劑組成，藥物溶液劑多烯磷脂酰膽堿250g、維生素E I. 5g溶于IOOOml丙二醇中，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，取樣中檢合格后，每支Iml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。輔助溶液劑
豬脫氧膽酸250g、氫氧化鈉3. 4g、氯化鈉90g用適量注射用水溶解，用氫氧化鈉溶液或稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)PH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至總體積為10，000ml，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，每支IOml灌裝，封口，121°C 30分鐘滅菌。實施例12 —種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，由藥物溶液劑和輔助溶液劑組成，藥物溶液劑多烯磷脂酰膽堿250g、維生素E IOg溶于500ml丙二醇+500ml無水乙醇中，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，取樣中檢合格后，每支Iml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。 輔助溶液劑脫氧膽酸120g、氫氧化鈉1.7g、甘油22. 4g用適量注射用水溶解，用氫氧化鈉溶液或稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)PH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至總體積為4000mL，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，每支4ml灌裝，封口，121。。15分鐘滅菌。實施例13 一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，由藥物溶液劑和輔助溶液劑組成，藥物溶液劑同實施例3輔助溶液劑熊脫氧膽酸100g、氫氧化鈉I. 2g、氯化鈉35g用適量注射用水溶解，用氫氧化鈉溶液或稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)PH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至總體積為4000mL，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，每支4ml灌裝，封口，121。。15分鐘滅菌。實施例14 一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，由藥物溶液劑和輔助溶液劑組成，藥物溶液劑同實施例3輔助溶液劑鵝脫氧膽酸80g、氫氧化鈉I. 0g、氯化鈉35g用適量注射用水溶解，用氫氧化鈉溶液或稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)PH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至總體積為4000mL，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，每支4ml灌裝，封口，121。。15分鐘滅菌。實施例15 :一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，由藥物溶液劑和輔助溶液劑組成，藥物溶液劑同實施例3輔助溶液劑油酸鈉50g、碳酸氫鈉4g用適量注射用水溶解，用氫氧化鈉溶液或稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)pH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至總體積為4000mL，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22μ m的微孔濾膜精濾，每支4ml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。實施例16 :
一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，由藥物溶液劑和輔助溶液劑組成，藥物溶液劑多烯磷脂酰膽堿250g溶于2000ml無水乙醇中，加活性炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，取樣中檢合格后，每支2ml灌裝，封口，121°C 15分鐘滅菌。輔助溶液劑去氫膽酸100g、氫氧化鈉I. 2g、氯化鈉27g用適量注射用水溶解，用氫氧化鈉溶液或稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)PH值至7. 5 10. 0，用注射用水加至總體積為3000mL，加活性 炭吸附15min，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，每支3ml灌裝，封口，121。。15分鐘滅菌。實施例17 :脫氧膽酸鈉對多烯磷脂酰膽堿的增溶作用實驗用脫氧膽酸鈉為增溶劑，制備多烯磷脂酰膽堿最終濃度為5%的水溶液。參見表
Io表I脫氧膽酸鈉對多烯磷脂酰膽堿的增溶作用
多烯磷脂酰膽堿脫氧膽酸鈉(按重量計)
I 0.1 ~I 0.2~I 0.3~I 0.4~I 0.5 I I
直接溶于注射用水混濁混濁混濁混濁澄清澄清乙醇溶解后稍混池~mi~mi~mi~mi~澄清(I)將多烯磷脂酰膽堿直接溶于注射用水，當(dāng)多烯磷脂酰膽堿脫氧膽酸鈉(I 0.5)時，才可獲得澄清溶液；(2)將多烯磷脂酰膽堿用無水乙醇溶解后，再溶于注射用水，當(dāng)多烯磷脂酰膽堿脫氧膽酸鈉(I O. I)時，稍顯混濁；當(dāng)多烯磷脂酰膽堿脫氧膽酸鈉(I O. 2)時，即可獲得可供注射的澄清溶液。實施例18 :大鼠尾部注射藥物的刺激性和毒性實驗大鼠尾部注射效果實施例I中的澄清溶液，觀察藥物的刺激性和毒性。參見表2。表2大鼠尾部注射藥物的刺激性和毒性
藥物的刺激性和毒性動物反應(yīng)注射部位-
藥物I抽搐、煩躁紅腫、赤紫 藥物2無腫脹藥物I :多烯磷脂酰膽堿脫氧膽酸鈉(I O. 5)直接溶于注射用水，每IOOml溶液中含多烯磷脂酰膽堿5g ；藥物2 :多烯磷脂酰膽堿先溶于少許乙醇，再溶于脫氧膽酸鈉的水溶液。最終溶液中多烯磷脂酰膽堿脫氧膽酸鈉為I : O. 2，每IOOml溶液中含多烯磷脂酰膽堿5g。
按5ml/kg給大鼠尾部注射藥物I或藥物2。由于藥物I中脫氧膽酸鈉含量高，藥物刺激性和毒性大，被注射大鼠抽搐、煩躁，注射部位紅腫、赤紫；而藥物2中脫氧膽酸鈉含量較低，刺激性和毒性均小，被注射大鼠較平靜，注射部位也無紅腫。大鼠尾部注射多烯磷脂酰膽堿溶液局部刺激性表現(xiàn)，見附圖
。實施例19 :多烯磷脂酰膽堿注射液穩(wěn)定性實驗用實施例3制備的藥物溶液劑和輔助溶液劑進行實驗。實驗分三組，分別為藥物溶液劑組、藥物溶液劑+輔助溶液劑組和易善復(fù)⑧組(批號091409，有效期至2012年01月)，于60°C放置6天。于放置的當(dāng)天至第6天，每天分別用高效液相色譜法測定各組多烯磷脂酰膽堿、有關(guān)物質(zhì)溶血性磷脂和過氧化值。
以第I天的多烯磷脂酰膽堿含量為100%，將其它各天的藥物含量與之相比，得出藥物含量變化百分率，每組重復(fù)三批次，平均結(jié)果見表3 ;有關(guān)物質(zhì)溶血性磷脂的平均百分含量見表4 ;過氧化值見表5。表3多烯磷脂酰膽堿的含量比較，η = 權(quán)利要求
1.一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，其特征在于該靜脈給藥制劑是由藥物溶液劑與輔助溶液劑兩部分組成，藥物溶液劑與輔助溶液劑的組分和配比分別如下 (1)藥物溶液劑 組分含量W/V %多烯磷脂酰膽堿0.05 60 穩(wěn)定劑0 1注射用有機溶媒余量 其中，注射用有機溶媒選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、無水乙醇中的一種或兩種以上； 穩(wěn)定劑選自維生素E、維生素E煙酸酯、羥甲苯丁酯、丁基羥基茴香醚、特丁基對苯二酚、檸檬酸、檸檬酸鈉、EDTA-2Na中的一種或兩種以上； (2)輔助溶液劑組分含量W/V % 增溶劑0.01 60 等滲調(diào)節(jié)劑O 適量pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至7.5 10.0 注射用水余量 其中，增溶劑選自膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸、脫氧膽酸鈉、豬脫氧膽酸、豬脫氧膽酸鈉、熊脫氧膽酸、熊脫氧膽酸鈉、鵝脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸鈉、去氫膽酸、去氫膽酸鈉、油酸、油酸鈉中的一種或兩種以上； PH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸及其無機鹽、蘋果酸、醋酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種或兩種以上； 等滲調(diào)節(jié)劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、木糖、氯化鈉中的一種或兩種以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，其特征在于，其中的多烯磷脂酰膽堿為2. 5 50%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，其特征在于，其中的增溶劑為O. 13 50%。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，其特征在于，其中的注射用有機溶媒是無水乙醇或丙二醇；其中的穩(wěn)定劑是維生素E、維生素E煙酸酯、檸檬酸或檸檬酸鈉；其中的增溶劑是膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸、脫氧膽酸鈉、豬脫氧膽酸或豬脫氧膽酸鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，其特征在于，臨用時按臨床給藥劑量將藥物溶液劑加入輔助溶液劑中，混勻后直接靜脈注射；或用葡萄糖注射液稀釋后，用于滴注。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑，其特征在于，單獨包裝的一支藥物溶液劑和一支輔助溶液劑，包裝在同一包裝盒中。
7.一種多烯磷脂酰膽堿的靜脈給藥制劑的制備工藝，包括以下步驟(1)藥物溶液劑的制備 將多烯磷脂酰膽堿、穩(wěn)定劑通過適當(dāng)?shù)闹苿┕に嚾苡谧⑸溆糜袡C溶媒中，加O. 05% I %針用活性炭吸附，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，取樣中檢合格后，灌裝，封口，滅菌，即得; (2)輔助溶液劑的制備 將增溶劑、等滲調(diào)節(jié)劑等用適量注射用水溶解，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，注射用水加至 總量，加O. 05% I %針用活性炭吸附，用3號垂熔濾器粗濾后，用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾，灌裝，封口，滅菌，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明的目的在于克服多烯磷脂酰膽堿注射液制劑穩(wěn)定性的不足，本發(fā)明提供了一種多烯磷脂酰膽堿靜脈給藥制劑，由藥物溶液劑與輔助溶液劑兩部分組成。藥物溶液劑由多烯磷脂酰膽堿與適宜的有機溶媒組成，為多烯磷脂酰膽堿的有機溶媒溶液，可能含有合適的穩(wěn)定劑；輔助溶液劑主要成分為增溶劑和注射用水，以及可能有的pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑等組成。臨用時，將藥物溶液劑加入輔助溶液劑混勻，直接靜脈注射或用葡萄糖注射液稀釋后，滴注。本發(fā)明為臨床提供一種療效確切，更安全、更可靠的多烯磷脂酰膽堿靜脈給藥制劑。
文檔編號A61P1/16GK102631313SQ20121003971
公開日2012年8月15日 申請日期2012年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月10日
發(fā)明者金文斌 申請人:上海天氏利醫(yī)藥科技有限公司