專利名稱：一種含有鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前，治療II型糖尿病的常用藥物有雙胍類、磺酰脲類、α -葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類等。本發(fā)明涉及的兩種口服降糖藥鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍分別屬于噻唑烷二酮類和雙胍類，二者降糖機(jī)制不同，聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用。鹽酸二甲雙胍主要作用于胰島外組織，抑制腸吸收葡萄糖，增加外周組織對葡萄糖的利用，減少肝糖原異生，從而達(dá)到降低血糖的目的。由于它降糖作用明顯，不引起低血糖，可明顯降低餐后高血糖，適合II型糖尿病患者，是治療II型糖尿病的一線藥物；同時它還改善胰島素抗性等，因此在臨床得到廣泛應(yīng)用。但是，鹽酸二甲雙胍也有其自身缺點，其作為口服降血糖藥具有t1/2短O 6h)，生物利用度低(40 % 60 % )，給藥劑量大(1000 2550mg/d)，每日服藥次數(shù)多，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高等特點。為達(dá)到減少服藥次數(shù)，減小血藥濃度波動，降低副作用的目的；結(jié)合鹽酸二甲雙胍在水中易溶解，分子量小，采用骨架型緩釋對藥物釋放難以控制，不得不增加阻滯劑的用量，造成片重大、不宜服用等特點；本發(fā)明將其制成日服一次的滲透泵片，鹽酸二甲雙胍呈零級釋放，減少胃腸不適，提高患者的用藥依從性。安德克斯制藥公司的專利(CN1158999C)描述了一種二甲雙胍的控釋片劑，包含一個藥物核心、半透膜層和至少一個釋藥孔道。藥物核心包括活性成分二甲雙胍、水溶性的粘合劑(如聚維酮)和吸收促進(jìn)劑(如十二烷基硫酸鈉)。這種制劑雖能達(dá)到較好控釋效果，但存在腸道刺激性較大的問題。這是因為使用了較多的十二烷基硫酸鈉 10%)， 這種吸收促進(jìn)劑會溶解生物膜脂質(zhì)，削弱腸壁，長期用藥過程中產(chǎn)生腸道不良作用。鹽酸吡格列酮作用于過氧化物酶體增殖活化受體-Y (PPAR- y )，增加胰島素受體的敏感性。鹽酸吡格列酮不良反應(yīng)小，且不會引起低血糖反應(yīng)。它克服了以往口服降糖藥毒副作用大，患者不宜耐受的問題，能改善肥胖者的高血糖癥和甘油三酯血癥，有降低血糖和胰島素抗性的作用，明顯提高葡萄糖和脂肪的代謝。復(fù)方鹽酸吡格列酮鹽酸二甲雙胍控釋片由日本武田制藥公司研制成功，并于2009 年5月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名ACT0PLUS MET XR，主要用于Π型糖尿病的治療。武田公司關(guān)于復(fù)方鹽酸吡格列酮鹽酸二甲雙胍控釋片的專利(CN100544717C)采用單室滲透泵技術(shù)制備該復(fù)方制劑，具體結(jié)構(gòu)由內(nèi)至外包括一個藥物核心、初級密封包衣、 半滲透膜、次級密封包衣、第二活性藥物速釋層。盡管該項技術(shù)描述了復(fù)方鹽酸吡格列酮鹽酸二甲雙胍控釋片的制備方法，但是片子結(jié)構(gòu)復(fù)雜、工藝步驟繁瑣，且存在著單室滲透泵釋藥后期釋放動力不足，釋放不完全等缺點，同時與專利CN1158999C —樣也使用了較多具有腸道刺激性的離子表面活性劑，長期用藥產(chǎn)生腸道副作用。CN102008472A公開了一種由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片組成的復(fù)方制劑，在結(jié)構(gòu)組成上由內(nèi)至外依次包括由含藥層和助推層組成的片芯、隔離衣層、帶釋藥孔的控釋衣膜、鹽酸吡格列酮速釋層和非必須的美學(xué)外衣。該發(fā)明采用雙層滲透泵控釋技術(shù)，改善鹽酸二甲雙胍的后期釋放。然而現(xiàn)有雙層滲透泵技術(shù)的制備工藝和設(shè)備尚不完善，該發(fā)明存在著工業(yè)化生產(chǎn)的可行性問題，且雙層滲透泵片中助推劑的加入限制了每片活性藥物的含量，需日服多片才能達(dá)到有效劑量，在提高患者用藥順應(yīng)性方面不夠
王困相針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑采用單室滲透泵技術(shù)，將吸收促進(jìn)劑替換為滲透壓促進(jìn)劑，減少離子表面活性劑產(chǎn)生的腸道副作用，且增強(qiáng)釋藥后期動力，促進(jìn)釋藥完全。此外，本發(fā)明還簡化了復(fù)方控釋片的制備方法，省去了初級、次級密封包衣，體外溶出度、釋放度試驗證明沒有這兩層包衣，鹽酸吡格列酮的溶出和鹽酸二甲雙胍的釋放不受影響，從而節(jié)約生產(chǎn)成本，同時減小輔料用量，藥片體積更小，便于患者吞咽。Beagle犬體內(nèi)藥動學(xué)試驗結(jié)果證明本發(fā)明的復(fù)方控釋片與市售片 (ACTOPLUSMET XR)相比，Cmax、！ x以及AUC均無統(tǒng)計學(xué)差異，顯示該制劑為較成功的復(fù)方鹽酸吡格列酮鹽酸二甲雙胍控釋片，且較已有技術(shù)更簡便，更安全，更能提高用藥順應(yīng)性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑及其制備方法。本發(fā)明提供了一種由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑，在結(jié)構(gòu)組成上，其由內(nèi)至外依次包括鹽酸二甲雙胍片芯；帶釋藥孔的控釋衣膜；鹽酸吡格列酮速釋層?；邴}酸二甲雙胍片芯的總重，所述片芯包含80 95重量％的鹽酸二甲雙胍， 4 8重量％的粘合劑，2 6重量％的滲透壓促進(jìn)劑和0. 1 1. 5重量％的潤滑劑?；谒每蒯屢履さ目傊兀隹蒯屢履ぐ?0 95重量％的聚合物，5 20重量％的致孔劑，0 5重量％的增塑劑?；邴}酸吡格列酮速釋層的總重，所述速釋層包括30 70重量％的鹽酸吡格列酮，30 70重量％的速釋衣膜材料，0. 5 2重量％的表面活性劑。本發(fā)明所描述的復(fù)方制劑，每個制劑單位含活性成分鹽酸二甲雙胍的量有500mg、 750mg、850mg、1000mg，含活性成分鹽酸吡格列酮的量有15mg、30mg、45mg。兩種優(yōu)選的復(fù)方劑量為鹽酸二甲雙胍lOOOmg、鹽酸吡格列酮15mg和鹽酸二甲雙胍lOOOmg、鹽酸吡格列酮 30mgo本發(fā)明所描述的復(fù)方制劑由鹽酸二甲雙胍控釋部分和鹽酸吡格列酮速釋部分組成。本發(fā)明所描述的復(fù)方制劑中，鹽酸二甲雙胍控釋部分，其特征在于鹽酸二甲雙胍為單室滲透泵片，片子的兩面各有一個釋藥孔。在體外釋放度考察中，鹽酸二甲雙胍第2小時釋放10 % 25 %，第4小時釋放25 % 40 %，第8小時釋放50 %以上，鹽酸二甲雙胍呈零級釋放。所述鹽酸二甲雙胍片芯中，粘合劑的用量決定片芯的凝聚力，從而對片子的成形性和硬度有較大影響。片芯的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素、羥丙纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，優(yōu)選PVP K90。
單室滲透泵通常存在釋放后期滲透壓動力不足，導(dǎo)致控釋膜內(nèi)藥物殘留的問題， 因此加入適當(dāng)比例的滲透壓促進(jìn)劑。片芯的滲透壓促進(jìn)劑選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、 蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇中的一種或多種，優(yōu)選乳糖，可以促進(jìn)控釋片內(nèi)外滲透壓差的形成，還可以改善鹽酸二甲雙胍的可壓性。適于制備本發(fā)明中鹽酸二甲雙胍片芯的典型潤濕劑包括乙醇、水或乙醇和水的混合溶液，優(yōu)選70% 90%乙醇，既能制備符合要求的濕顆粒，又不至于過粘影響工藝重現(xiàn)性。潤滑劑可以改善壓片過程中顆粒的流動性及片芯的外觀，片芯的潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種，優(yōu)選硬脂酸鎂。所述片芯可采用薄膜包衣法，在片芯表面形成控釋衣膜。該控釋衣膜是滲透泵控釋系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，其為一種半透性聚合物層，能使水滲透通過，而藥物、滲透壓促進(jìn)劑等則無法通過?？蒯屢履さ木酆衔锊牧线x自乙基纖維素、醋酸纖維素、聚丙烯酸樹脂中的一種或多種，優(yōu)選醋酸纖維素。致孔劑可增加控釋衣膜的水分通透性，控釋衣膜的致孔劑選自聚乙二醇(PEG)、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、羥丙纖維素中的一種或多種，優(yōu)選PEG400。增塑劑可提高控釋衣膜的柔韌性和伸展性，減小控釋片進(jìn)入體內(nèi)、藥物溶解后、控釋膜由于胃腸道擠壓作用而破裂的可能性?？蒯屢履さ脑鏊軇┻x自癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、三乙酸甘油酯中的一種或多種，優(yōu)選三乙酸甘油酯。適于制備本發(fā)明中控釋衣膜的包衣溶劑包括丙酮、甲醇、水中的一種或幾種，優(yōu)選丙酮水為95 5的混合溶劑。所述控釋衣膜約占片芯重量的1% 10(%，優(yōu)選1(% 5(%。本發(fā)明所述鹽酸二甲雙胍滲透泵片，控釋衣膜上至少有一個釋藥孔，優(yōu)選兩個釋藥孔，減小因藥片粘附于胃壁導(dǎo)致單個釋藥孔堵塞而無法釋放藥物的可能性。本發(fā)明所描述的復(fù)方制劑中，鹽酸吡格列酮速釋部分，其特征在于鹽酸吡格列酮以包衣的形式均勻包裹在鹽酸二甲雙胍滲透泵片表面。該復(fù)方片的外觀與普通薄膜包衣片相似。在體外溶出度考察中，鹽酸吡格列酮30min溶出75%以上。所述速釋層的速釋衣膜材料選自羥丙基甲基纖維素、羥丙纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素。適用于制備本發(fā)明中速釋衣膜的典型溶劑選自水、乙醇、甲醇、丙酮中的一種或多種，優(yōu)選水。鹽酸吡格列酮在水中溶解度很小，與速釋衣膜材料一起分散在水中形成的混懸液粘性過大，不利于包衣，因此在水中先溶解少量表面活性劑，再依次加入鹽酸吡格列酮和衣膜材料，能得到較合適的包衣液。所述速釋層的表面活性劑選自吐溫80、司盤80、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或多種，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉。本發(fā)明所述的鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑的制備方法，包括以下步驟①鹽酸二甲雙胍片芯的制備；②包控釋衣；③控釋片打孔；④包鹽酸吡格列酮速釋衣。將處方比例的鹽酸二甲雙胍、粘合劑、滲透壓促進(jìn)劑混合，濕法制粒壓片，制得外觀光潔、硬度適宜的鹽酸二甲雙胍片芯；采用薄膜包衣技術(shù)，對片芯進(jìn)行控釋衣膜包衣，干燥；然后以機(jī)械方式或激光在滲透泵片兩面各打一釋藥孔；最后包鹽酸吡格列酮速釋層， 干燥，得所述復(fù)方制劑。本發(fā)明的復(fù)方制劑適用于單獨服用吡格列酮或二甲雙胍不足以控制血糖的II型糖尿病患者，每日一次服用該復(fù)方制劑，能維持平穩(wěn)有效的血藥濃度，降低不良反應(yīng)(如低血糖、胃腸道刺激等)發(fā)生率，減少服藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性。同時該制備方法步驟簡單， 易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為實施例1復(fù)方鹽酸吡格列酮-鹽酸二甲雙胍控釋片和市售片 (ACTOPLUS MET XR)中鹽酸二甲雙胍的釋放曲線比較圖2為實施例1復(fù)方鹽酸吡格列酮-鹽酸二甲雙胍控釋片中鹽酸吡格列酮的溶出曲線圖3為實施例2復(fù)方鹽酸吡格列酮-鹽酸二甲雙胍控釋片中鹽酸二甲雙胍的釋放曲線圖4為實施例2復(fù)方鹽酸吡格列酮-鹽酸二甲雙胍控釋片中鹽酸吡格列酮的溶出曲線圖5為實施例3復(fù)方鹽酸吡格列酮-鹽酸二甲雙胍控釋片中鹽酸二甲雙胍的釋放曲線圖6為實施例3復(fù)方鹽酸吡格列酮-鹽酸二甲雙胍控釋片中鹽酸吡格列酮的溶出曲線圖7為實施例4復(fù)方鹽酸吡格列酮-鹽酸二甲雙胍控釋片中鹽酸二甲雙胍的釋放曲線圖8為實施例4復(fù)方鹽酸吡格列酮-鹽酸二甲雙胍控釋片中鹽酸吡格列酮的溶出曲線圖9為受試制劑和參比制劑中鹽酸二甲雙胍在Beagle犬體內(nèi)的血藥濃度-時間曲線圖10為受試制劑和參比制劑中鹽酸吡格列酮在Beagle犬體內(nèi)的血藥濃度-時間曲線
具體實施例方式實施例1鹽酸二甲雙胍片芯處方(1000片量)鹽酸二甲雙胍 PVP K90
乳糖
硬脂酸鎂
潤濕劑70%乙醇水溶液控釋衣膜包衣液處方(1000片量)
醋酸纖維素 PEG 400 三乙酸甘油酯丙酮蒸餾水鹽酸吡格列酮速釋層包衣液處方(1000片量)
鹽酸吡格列酮40g
歐巴代 II03K1922940g
十二烷基硫酸鈉Ig
蒸餾水800ml制備工藝①鹽酸二甲雙胍片芯的制備將原輔料干燥、粉碎、過篩備用；取處方量的原輔料，等量遞加混合；加適量潤濕劑制備軟材、制粒；干燥、整粒；加入硬脂酸鎂，混合均勻；壓片，硬度8 IOkgo②包控釋衣膜在丙酮中溶解醋酸纖維素、三乙酸甘油酯，水中溶解PEG400并加入醋酸纖維素溶液中。采用薄膜包衣技術(shù)，在片芯表面包上約為片芯重1.6%的衣膜，真空干燥箱干燥除去殘留溶劑。③控釋片打孔以激光打孔方式在包衣片兩面各打一個釋藥孔。④包鹽酸吡格列酮速釋衣在水中溶解十二烷基硫酸鈉，再加入鹽酸吡格列酮和歐巴代II 0119229，攪勻，然后把得到的混懸液以薄膜包衣的方式包到上述控釋片上。實施例1-實施例4鹽酸二甲雙胍的釋放度和鹽酸吡格列酮的溶出度的測定方法按照中國藥典2010年版二部附錄)(C溶出度測定法第一法和》)釋放度測定法第一法的規(guī)定進(jìn)行試驗。取鹽酸吡格列酮-鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片置于轉(zhuǎn)籃中，以IOOOml 的0. lmol/L鹽酸溶液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為lOOrpm，溫度為(37士0. 5) °C，分別于5、10、15、 30、60、120min取液5ml，同時補(bǔ)充等量同溫新鮮介質(zhì)，2h后棄去上述各溶出杯中的酸液，以
IOOOg 68g 51g Hg
適量
20g 2g 0.5g 760ml 40ml
8IOOOml經(jīng)脫氣的蒸餾水為釋放介質(zhì)，分別于4、6、8、12、24h取液5ml，同時補(bǔ)充等量同溫新鮮介質(zhì)。所取樣品經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液稀釋至適宜濃度。按照中國藥典2010年版二部附錄VB高效液相色譜法，在255nm波長處測定鹽酸二甲雙胍及鹽酸吡格列酮的峰面積。另分別精密稱取對照品適量，同法測定，以外標(biāo)法計算鹽酸二甲雙胍的釋放度和鹽酸吡格列酮的溶出度。實施例1中鹽酸二甲雙胍的釋放度和鹽酸吡格列酮的溶出度結(jié)果分別見圖1、圖 2，表明片芯包含88. 5 %的鹽酸二甲雙胍，6. 0 %的PVP K90，4. 5 %的乳糖和1. 0 %的硬脂酸鎂；控釋衣膜包含88. 9%的醋酸纖維素，8. 9%的PEG 400，2. 2%的三乙酸甘油酯；包衣增重1. 6 %時，鹽酸二甲雙胍具有良好的控釋效果。速釋層包括49. 4%的鹽酸吡格列酮， 49. 4%的歐巴代II 031(192 ，1.2%的十二烷基硫酸鈉時，能實現(xiàn)鹽酸吡格列酮的迅速溶出ο實施例2鹽酸二甲雙胍片芯處方(1000片量)
鹽酸二甲雙胍 PVP K90
乳糖
硬脂酸鎂
潤濕劑70%乙醇水溶液控釋衣膜包衣液處方(1000片量)
醋酸纖維素 PEG 400
三乙酸甘油酯
丙酮
蒸餾水
鹽酸吡格列酮速釋層包衣液處方(1000片量)
鹽酸吡格列酮歐巴代 II03K19229
十二烷基硫酸鈉
IOOOg 68g
51g Hg
適量
40g 8g Ig
1520ml 80ml
40g 20g
Ig
蒸餾水800ml
制備工藝
①鹽酸二甲雙胍片芯的制備將原輔料干燥、粉碎、過篩備用；取處方量的原輔料，等量遞加混合；加適量潤濕劑制備軟材、制粒；干燥、整粒；加入硬脂酸鎂，混合均勻；壓 片，硬度8 胸。
〔0076〕 ②包控釋衣膜在丙酮中溶解醋酸纖維素、三乙酸甘油酯，水中溶解？肌400并加 入醋酸纖維素溶液中。采用薄膜包衣技術(shù)，在片芯表面包上約為片芯重2.9^的衣膜，真空 干燥箱干燥除去殘留溶劑。
〔0077〕 ③控釋片打孔以激光打孔方式在包衣片兩面各打一個釋藥孔。 〔0078〕 ④包鹽酸吡格列酮速釋衣在水中溶解十二烷基硫酸鈉，再加入鹽酸吡格列酮和 歐巴代1103X19229，攪勻，然后把得到的混懸液以薄膜包衣的方式包到上述控釋片上。 〔0079〕 實施例2中鹽酸二甲雙胍的釋放度和鹽酸吡格列酮的溶出度結(jié)果分別見圖3、圖 4，表明片芯包含88丨5^的鹽酸二甲雙胍，6丨0^的？乂？ 1(90，4 5^的乳糖和1. 0^的硬脂酸 鎂；控釋衣膜包含81. 的醋酸纖維素，16. 3^的？肌400，2丨的三乙酸甘油酯；包衣 增重2丨時，鹽酸二甲雙胍具有良好的控釋效果。速釋層包括65丨的鹽酸吡格列酮， 32丨8^的歐巴代II 03X19229，1』^的十二烷基硫酸鈉時，鹽酸吡格列酮的溶出較慢。 〔0080〕 實施例3
^00813 鹽酸二甲雙胍片芯處方(…(^)片量) 〔0082〕
鹽酸二甲雙胍10008
？乂？ 0068^
乳糖518
硬脂酸鎂118
潤濕劑70。力乙醇水溶液適量 〔0083〕 控釋衣膜包衣液處方〈1000片量〉 〔0084〕
醋酸纖維素408
？20 4008目
丙酮15201111
蒸餾水80爪1
^00853 鹽酸吡格列酮速釋層包衣液處方〈1000片量〉 ^0086^
鹽酸吡格列酮408
歐巴代111085880^
十二烷基硫酸鈉
蒸餾水8001111
〔0087〕 制備工藝
〔0088〕 ①鹽酸二甲雙胍片芯的制備將原輔料干燥、粉碎、過篩備用；取處方量的原輔料，等量遞加混合；加適量潤濕劑制備軟材、制粒；干燥、整粒；加入硬脂酸鎂，混合均勻；壓 片，硬度8 IOkgo②包控釋衣膜在丙酮中溶解醋酸纖維素，水中溶解PEG400并加入醋酸纖維素溶 液中。采用薄膜包衣技術(shù)，在片芯表面包上約為片芯重2. 8%的衣膜，真空干燥箱干燥除去 殘留溶劑。③控釋片打孔以激光打孔方式在包衣片兩面各打一個釋藥孔。④包鹽酸吡格列酮速釋衣在水中溶解十二烷基硫酸鈉，再加入鹽酸吡格列酮和 歐巴代II 3110858，攪勻，然后把得到的混懸液以薄膜包衣的方式包到上述控釋片上。實施例3中鹽酸二甲雙胍的釋放度和鹽酸吡格列酮的溶出度結(jié)果分別見圖5、 圖6，表明片芯包含88. 5 %的鹽酸二甲雙胍，6. 0 %的PVP K90，4. 5 %的乳糖和1. 0 %的硬 脂酸鎂；控釋衣膜包含83. 3%的醋酸纖維素，16. 7%的PEG 400 ；包衣增重2. 8%時，鹽酸 二甲雙胍具有良好的控釋效果。速釋層包括33. 的鹽酸吡格列酮，66. 的歐巴代II 32K10858，0. 8%的十二烷基硫酸鈉時，能實現(xiàn)鹽酸吡格列酮的迅速溶出。實施例4鹽酸二甲雙胍片芯處方(1000片量)
鹽酸二甲雙胍IOOOg
PVP K9066g
乳糖32g
硬脂酸鎂2g
潤濕劑70%乙醇水溶液適量控釋衣膜包衣液處方(1000片量)
醋酸纖維素50g
PEG 400IOg
丙酮1900ml
蒸餾水IOOml鹽酸吡格列酮速釋層包衣液處方(1000片量)
鹽酸吡格列酮40g
■羥丙甲纖維素(HPMC)E5 40g
十二烷基硫酸鈉Ig
蒸餾水800ml制備工藝①鹽酸二甲雙胍片芯的制備將原輔料干燥、粉碎、過篩備用；取處方量的原輔料，等量遞加混合；加適量潤濕劑制備軟材、制粒；干燥、整粒；加入硬脂酸鎂，混合均勻；壓片，硬度8 IOkgo②包控釋衣膜在丙酮中溶解醋酸纖維素，水中溶解PEG400并加入醋酸纖維素溶液中。采用薄膜包衣技術(shù)，在片芯表面包上約為片芯重3. 8%的衣膜，真空干燥箱干燥除去殘留溶劑。③控釋片打孔以激光打孔方式在包衣片兩面各打一個釋藥孔。④包鹽酸吡格列酮速釋衣在水中溶解十二烷基硫酸鈉，再加入鹽酸吡格列酮和 HPMC E5，攪勻，然后把得到的混懸液以薄膜包衣的方式包到上述控釋片上。實施例4中鹽酸二甲雙胍的釋放度和鹽酸吡格列酮的溶出度結(jié)果分別見圖7、圖 8，表明片芯包含90. 9%的鹽酸二甲雙胍，6. 0%的PVP K90, 2. 9%的乳糖和0. 2%的硬脂酸鎂；控釋衣膜包含83. 3 %的醋酸纖維素，16. 7 %的PEG 400 ；包衣增重3. 8 %時，鹽酸二甲雙胍具有良好的控釋效果。速釋層包括49. 4%的鹽酸吡格列酮，49. 4%的HPMC E5，1.2%的十二烷基硫酸鈉時，鹽酸吡格列酮的溶出較慢。下面是部分本發(fā)明制劑的藥代動力學(xué)的試驗數(shù)據(jù)選擇六條平均體重為(12. 0 士 2. 0) kg的雄性Beagle犬作為受試動物。隨機(jī)雙交叉口服本發(fā)明的鹽酸吡格列酮-鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片6片(每片含鹽酸吡格列酮30mg， 鹽酸二甲雙胍lOOOmg，受試制劑，實施例1方法制備)和武田公司的ACTOPLUSMET XR 6 片(每片含鹽酸吡格列酮30mg，鹽酸二甲雙胍lOOOmg，參比制劑)。服藥前禁食12h。于早晨8點空腹給藥，給藥前抽取空白血。受試和參比制劑組均于0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、 16、Μ、3Μι取上肢靜脈血3ml置肝素抗凝管內(nèi)，4000rpm離心lOmin，取上層血漿，置_70°C 冷凍保存?zhèn)溆?。血漿樣品處理取含藥血漿50μ 1，加入150μ 1蛋白沉淀劑(50/50ng/ml兩種內(nèi)標(biāo)的乙腈溶液)，振蕩:3min沉淀蛋白，兩次離心(15000rpm · HiirT1X IOmin離心第一次， 18000rpm· Hiirr1XSmin離心第二次)后，轉(zhuǎn)移80 μ 1上清液至進(jìn)樣瓶，10 μ 1進(jìn)樣，采用 LC-MS/MS測定樣品含量。受試制劑和參比制劑中鹽酸二甲雙胍和鹽酸吡格列酮在Beagle犬體內(nèi)的血藥濃度-時間曲線分別見圖9、圖10。體內(nèi)試驗證明，本發(fā)明的復(fù)方制劑中鹽酸吡格列酮部分迅速溶出(受試制劑Tmax =1. 17h，參比制劑Tmax = 0. 92h)，鹽酸二甲雙胍控釋部分能在M小時內(nèi)平緩釋放。
權(quán)利要求
1.一種由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑，在結(jié)構(gòu)組成上，其由內(nèi)至外依次包括鹽酸二甲雙胍片芯；帶釋藥孔的控釋衣膜；鹽酸吡格列酮速釋層。其中，基于鹽酸二甲雙胍片芯的總重，所述片芯包含80 95重量％的鹽酸二甲雙胍，4 8 重量％的粘合劑，2 6重量％的滲透壓促進(jìn)劑和0. 1 1. 5重量％的潤滑劑；基于所用控釋衣膜的總重，所述控釋衣膜包含80 95重量％的聚合物，5 20重量％ 的致孔劑，0 5重量％的增塑劑；所述膜增重為片芯的1 10重量％ ；基于鹽酸吡格列酮速釋層的總重，所述速釋層包括30 70重量％的鹽酸吡格列酮， 30 70重量％的速釋衣膜材料，0. 5 2重量％的表面活性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑，鹽酸二甲雙胍為控釋部分，其特征在于鹽酸二甲雙胍為單室滲透泵片，滲透泵片兩面各有一釋藥孔； 鹽酸吡格列酮為速釋部分，其特征在于鹽酸吡格列酮以包衣的形式均勻包裹在鹽酸二甲雙胍滲透泵片表面。該復(fù)方片的外觀與普通薄膜包衣片相似。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑，在所述鹽酸二甲雙胍片芯中，所述片芯的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述片芯的滲透壓促進(jìn)劑選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、由梨醇中的一種或多種；所述片芯的潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑，在所述帶釋藥孔的控釋衣膜中，所述控釋衣膜的聚合物材料選自乙基纖維素、醋酸纖維素、聚丙烯酸樹脂中的一種或多種；所述控釋衣膜的致孔劑選自聚乙二醇、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、羥丙纖維素中的一種或多種；所述控釋衣膜的增塑劑選自癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、三乙酸甘油酯中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑，在所述鹽酸吡格列酮速釋層中，所述速釋層的速釋衣膜材料選自羥丙基甲基纖維素、羥丙纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種；所述速釋層的表面活性劑選自吐溫80、司盤80、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑，其中所述鹽酸二甲雙胍的控制釋放提供4-8小時的血漿峰濃度。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑，其中所述鹽酸吡格列酮的迅速釋放提供1-4小時的血漿峰濃度。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑的制備方法，其包括以下步驟①鹽酸二甲雙胍片芯的制備；②包控釋衣膜；③控釋片打孔；④包鹽酸吡格列酮速釋衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種日服1次的鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑及其制備方法。該制劑由控釋部分和速釋部分組成。鹽酸二甲雙胍為控釋部分，采用單室滲透泵技術(shù)制成控釋片?？蒯屍伤幬锖诵?、控釋衣膜組成，片子的兩面各有一個釋藥孔。鹽酸二甲雙胍呈零級釋放。鹽酸吡格列酮為速釋部分，以包衣的形式均勻包裹在鹽酸二甲雙胍控釋片外層。該復(fù)方制劑既能使鹽酸吡格列酮迅速溶出并發(fā)揮療效；又能使鹽酸二甲雙胍緩慢釋放，獲得平穩(wěn)的血藥濃度；減少服用次數(shù)(日服1次)，提高患者用藥順應(yīng)性；減少胃腸道副作用，提高用藥安全性。
文檔編號A61K31/4439GK102525991SQ201210037919
公開日2012年7月4日 申請日期2012年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月20日
發(fā)明者劉平, 吳晴, 周春燕, 尹莉芳, 張陸勇, 朱春莉, 王廣基, 顧春燕 申請人:中國藥科大學(xué)