專利名稱：作為用于治療認(rèn)知損傷的、具有結(jié)合的對血清素再吸收、5-ht3和5-ht1a活性的化合物的1 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及這樣的化合物，該化合物表現(xiàn)出血清素再吸收的抑制活性、并對血清素受體1A(5-HT1a)和血清素受體3(5-HT3)具有活性，并且該化合物可以以原樣用于治療 CNS相關(guān)的疾病。
背景技術(shù)：
選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)已經(jīng)是多年來用于治療某些CNS相關(guān)疾病 (特別是抑郁、焦慮和社交恐懼癥)的第一選擇療法，這是因?yàn)榕c之前使用的化合物(即，傳統(tǒng)的三環(huán)化合物)相比，這些抑制劑是有效的、耐受性良好的并且具有有利的安全性。但是，使用SSRI進(jìn)行治療性的治療受到大量的非響應(yīng)者的阻礙，所述的非響應(yīng)者即為對SSRI治療不產(chǎn)生響應(yīng)或?qū)SRI治療僅產(chǎn)生有限程度的響應(yīng)的患者。此外，通常， SSRI治療在治療幾個星期后才開始顯示出效果。為了避免SSRI治療的這些缺點(diǎn)，精神病學(xué)家有時采用強(qiáng)化策略。例如，通過結(jié)合諸如碳酸鋰或三碘化甲狀腺素之類的情緒穩(wěn)定劑或者通過平行采用電擊療法來強(qiáng)化抗抑郁劑的作用。已知，抑制血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT)、以及對一種或多種血清素受體具有活性的這種結(jié)合是有利的。之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，血清素再吸收抑制劑與具有5-HT2。拮抗作用或反向激動作用(化合物對5-!11^受體具有負(fù)效力)的化合物相結(jié)合會使最終區(qū)域中的5-HT (血清素)的水平大幅提高，如在微透析試驗(yàn)中測定的那樣(參見專利文獻(xiàn)WO 01/41701)。這在臨床上可能意味著抗抑郁劑作用的起效更快，并且可能意味著血清再吸收抑制劑(SRI)的治療作用得以強(qiáng)化或增強(qiáng)。類似的，已經(jīng)報(bào)道心得樂(其為一種5-HT1A部分激動劑)與血清素再吸收抑制劑相結(jié)合會快速起效[Psych. Res.，125，81-86，2004]。諸如抑郁、焦慮和精神分裂癥之類的CNS相關(guān)疾病經(jīng)常與諸如認(rèn)知障礙或損傷之類的紊亂或功能障礙并存發(fā)生[Scand. J. Psych. , 43, 239-251, 2002 ；Am. J. Psych, 158, 1722-1725,2001]。推測有多種神經(jīng)傳遞素與調(diào)節(jié)認(rèn)知過程的神經(jīng)元事件有關(guān)。具體而言，膽堿能體系在認(rèn)知過程中起到重要作用，因此影響膽堿能體系的化合物可潛在地用于治療認(rèn)知損傷。已知，影響5-HT1A受體和/或5-HT3受體的化合物也影響了膽堿能體系，并且這些化合物可以以原樣用于治療認(rèn)知損傷。
因此，預(yù)計(jì)發(fā)揮5-!11^和/或5-HT3受體活性的化合物可用于治療認(rèn)知損傷。此外還發(fā)揮SERT活化作用的化合物可特別用于治療抑郁癥患者的認(rèn)知損傷，這是因?yàn)檫@種化合物還提供了治療抑郁癥的 快速起效作用。WO 03/029232公開了例如化合物1_[2_ (2，4_ 二甲基苯基-硫烷基)苯基]哌嗪 (實(shí)施例Ie所述)作為具有SERT活化作用的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
另人驚奇的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基(sulfanyl))苯基] 哌嗪發(fā)揮了 SERT抑制作用、5-HT3拮抗作用和5-HT1A部分激動作用的結(jié)合作用。因此，在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，提供了化合物I及其可藥用的鹽，所提供的化合物I為1-[2-(2，
4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪，條件是所述化合物并非為非晶體形式的游離堿。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物I在治療中的用途。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含化合物I的藥物組合物。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療方法，該方法包括向需要化合物I的患者給藥有效量的化合物I。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物I在藥物制備中的用途。


圖I :晶體堿的XRPD。圖2 : α型氫溴酸鹽的XRPD。圖3 : β型氫溴酸鹽的XRPD。圖4 : Y型氫溴酸鹽的XRPD。圖5 :氫溴酸鹽半水合物的XRPD。圖6 :乙酸乙酯溶劑化物與α型氫溴酸鹽的混合物的XRPD。圖7:鹽酸鹽的XRPD。圖8 鹽酸鹽一水合物的XRPD。圖9 :甲磺酸鹽的XRPD。圖10 :富馬酸鹽的XRPD。圖11 :馬來酸鹽的XRPD。圖12 :內(nèi)消旋-酒石酸鹽的XRPD。圖13 :L-(+)_ 酒石酸鹽的 XRPD。圖14 :D-(_)-酒石酸鹽的 XRPD。圖15 :硫酸鹽的XRPD。圖16 :磷酸鹽的XRPD。圖17 :硝酸鹽的XRPD。圖18 :本發(fā)明的化合物在皮內(nèi)福爾馬林測試中的作用。X軸示出了給藥化合物的量；Y軸示出舔舐爪子所花費(fèi)的時間(秒)。圖18a :在0-5分鐘內(nèi)的響應(yīng)；圖18b :在20-30 分鐘內(nèi)的響應(yīng)。圖19a :在給藥1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr鹽時，自由運(yùn)動大鼠的前額葉皮層中胞外乙酰膽堿的水平。圖19b :在給藥1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr鹽時，自由運(yùn)動大鼠的腹側(cè)海馬中胞外乙酰膽堿的水平。圖20 :在獲得(acquisition)前60分鐘時給予的I-[2_ (2，4_二甲基苯基硫烷基) 苯基]哌嗪HBr鹽對Sprague-Dawley大鼠的關(guān)聯(lián)性條件化恐懼所產(chǎn)生的影響。在對足進(jìn)行電擊US之前的58秒適應(yīng)時間(電擊前獲得)內(nèi)對凍結(jié)行為評分(白色柱)。在訓(xùn)練過程后24h時測定凍結(jié)行為(保持測試)(黑色柱)。圖21 :在保持測試前Ih時給予的I-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr 鹽對Sprague-Dawley大鼠的關(guān)聯(lián)性條件化恐懼的所產(chǎn)生的影響。在對足進(jìn)行電擊US之前的58秒期間(獲得)內(nèi)對凍結(jié)行為評分(白色柱)。在訓(xùn)練過程后24h時測定凍結(jié)行為 (保持測試)(黑色柱)。圖22 :在獲得過程后即刻給予的AA21004對Sprague-Dawley大鼠的關(guān)聯(lián)性條件化恐懼的所產(chǎn)生的影響。在對足進(jìn)行電擊US之前的58秒期間(電擊前獲得)內(nèi)對凍結(jié)行為評分(白色柱)。在訓(xùn)練過程后24h時測定凍結(jié)行為(保持測試)(黑色柱)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及化合物1(1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪)及其可藥用的鹽，所述化合物I的結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.化合物1-[2-(2，4_二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪及其可藥用的鹽在制備用于治療疾病的藥劑中的用途，所述疾病為阿爾茨海默氏癥、認(rèn)知損傷、ADHD、酗酒、尼古丁或碳水化合物成癮、或者酒精或毒品濫用，條件是所述化合物并非為非晶體形式的游離堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其中所述可藥用的鹽選自氫溴酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、內(nèi)消旋酒石酸鹽、L- (+)-酒石酸鹽、D-(-)-酒石酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其中所述可藥用的鹽為晶體形式的氫溴酸鹽。
全文摘要
1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪對SERT、5-HT3和5-HT1A表現(xiàn)出有效的活性，并且可以以原樣用于治療認(rèn)知損傷患者、特別是抑郁患者。
文檔編號A61P25/34GK102614179SQ20121003469
公開日2012年8月1日 申請日期2007年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月16日
發(fā)明者A·摩克, A·法爾特, B·邦-安德森, H·洛佩茨德迪戈, J·布羅德森, L·M·林加德, M·H·羅克, M·J·米利, M·約根森, N·穆爾, R·霍爾姆, T·B·斯坦斯博爾 申請人:H.隆德貝克有限公司