專利名稱：用于治療cad的西羅莫司及其衍生物的溶液制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于預防和治療血管疾病的藥物/藥物組合物的局部給藥，特別是用來局部釋放藥物/藥物組合物的管腔內醫(yī)療裝置，所述藥物/藥物組合物用于預防和治療由損傷引起的血管疾病，將藥物保留在管腔內醫(yī)療器械上以及防止醫(yī)療器械受到損壞的方法和裝置。本發(fā)明還涉及醫(yī)療器械，包括有藥物、試劑和/或化合物固定于其上的支架、移植片、吻合裝置、血管周圍的封皮、縫合線和鉤環(huán)，用來預防和治療疾病并盡量降低或基本消除有機體對于醫(yī)療器械的介入而引起的反應。而且藥物、試劑和/或化合物可以用來促進愈合和內皮化。本發(fā)明還涉及用于控制藥物、試劑和/或化合物從可植入醫(yī)療器械上釋放速率的包衣。本發(fā)明還涉及用于治療血管疾病的藥物和用于藥物局部釋放的藥物釋放系統(tǒng)以及藥物的液體制劑。相關技術的討論許多個體患有循環(huán)系統(tǒng)疾病，其起因是灌流心臟和其它主要器官的血管被不斷地阻斷。對于這些個體來說更為嚴重的血管阻斷常常導致高血壓、缺血性損傷、中風或心肌梗塞。限制或阻塞冠脈血流的動脈粥樣硬化損傷是缺血性心臟病的主要原因。經皮的穿過血管壁的冠狀血管成形術是一種醫(yī)療方法，其目的在于增加通過動脈的血流量。經皮的穿過血管壁的冠狀血管成形術是冠狀血管狹窄的主要治療方法。這種方法被越來越多地使用要歸功于與冠脈分流手術相比它具有相當高的成功率和極小的損傷。經皮的穿過血管壁的冠脈成形術的局限性在于在該過程后可能立即發(fā)生血管的突然閉合，以及在這一過程后漸漸地發(fā)生再狹窄。另外，再狹窄是進行隱靜脈分流移植患者的長期問題。急性閉合的機制包括幾種因素，可能是由于伴隨動脈閉合的血管退縮和/或血小板和纖維蛋白沿著新開放的血管的受損方向沉積。在經皮的透過血管壁的冠脈成形術之后的再狹窄是一種始于血管損傷的漸進的過程。多種過程，包括血栓形成、炎癥、生長因子和細胞因子釋放、細胞增殖、細胞移動和細胞外基質合成都會促成再狹窄過程。雖然再狹窄的確切機制還沒有徹底地弄清楚，再狹窄過程的總體情況卻已經被鑒定了。在正常的動脈壁中，平滑肌細胞以低速增殖，大約每天增殖小于0. 1%。在血管壁中的平滑肌細胞以可收縮的表形存在，其特征在于80-90%的細胞質的體積被可收縮的器官占據(jù)。內質網、高爾基體和自由的核糖體很少，位于核周區(qū)域。細胞外基質環(huán)繞著平滑肌細胞，富含肝素樣糖基氨基糖基，這使平滑肌細胞保持在可收縮表形狀態(tài)(Campbell andCampbell,1985)。在血管成形術過程中一旦冠狀動脈內的球囊導管壓力膨脹，血管壁中的平滑肌細胞和內皮細胞就會受到損傷，激活血栓形成和炎癥反應。衍生于細胞或者直接來自于平滑肌細胞的生長因子，如從血小板中釋放出來的侵入巨噬細胞和/或白細胞的血小板衍生的生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、表皮生長因子、凝血酶等，在中層平滑肌細胞中激起增殖或者移動反應。這些細胞經歷從可收縮的表形向綜合性表形的轉變，綜合性表形的特征是只有少數(shù)可收縮的單纖維束和大量的粗糙的內質網、高爾基體和自由核蛋白體。增殖或轉移通常開始于損傷的一至兩天，在其后幾天達到最大程度(Campbell和Campbell,1987 ；Clows 和 Schwartz,1985)。子細胞移動到動脈平滑肌的內膜層，繼續(xù)增殖和分泌顯著量的細胞外基質蛋白。增殖、移動和細胞外基質合成繼續(xù)進行直到損傷的內皮層得到修復，此時內膜中的增殖減慢，這時通常是損傷后的第7-14天。新形成的組織叫做新內膜。在接下來的三個月至六個月中發(fā)生的進一步的血管狹窄主要歸因子負的 重塑或收縮的重塑。在局部增殖和移動的同時，炎癥細胞附著到血管損傷部位。在損傷后的三至七天，炎癥細胞移動至血管壁的更深層。在使用球囊損傷或支架植入的動物模型中，炎癥細胞可以保留在血管損傷部位至少三十天(Tanaka等，1993 ；Edelman等，1998)。然后炎癥細胞顯現(xiàn)，可能促成再狹窄的急性和慢性階段。已經考察了假設的在再狹窄中具有抗增殖作用的許多種藥物，這些藥劑在實驗動物模型中顯示了一些活性。一些在動物模型中顯示出能夠成功地減少內膜超常增生的藥物包括:肝素和肝素片段(Clowes, A. W.和 Karnovsky M.，Nature265 :25-26,1977 ；Guyton, J. R.等，Circ. Res. , 46 :625-634,1980 ；Clowes, A. ff.和 Clowes, M. M. , Lab.Invest. 52 :611-616,1985 ；Clowes, A. ff.和 Clowes, M. M.，Circ. Res. 58 :839-845,1986 ；Majesky 等，Circ. Res. 61 :296-300,1987 ；Snow 等，Am. J. Pathol. 137 :313-330,1990 ；Okada, T.等，Neurosurgery25 :92-98,1989),秋水仙喊(Currier, J. ff.等,Cric.80 :11-66,1989)，紫杉醇(Sollot, S. J.等，J. Clin. Invest. 95 :1869-1876,1995)，血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑(Powell, J. S.等，Science, 245 :186-188,1989),血管妝素(Lundergan,C. F.等，Am. J. Cardiol. 17 (增刊 B) : 132B-136B, 1991)，環(huán)抱菌素 A (Jonasson, L 等，Proc.Natl.，Acad. Sci. ,85 :2303,1988),山羊抗兔 PDGF 抗體(Ferns, G. A. A.，等，Science253 1129-1132，1991)，特比萘芬(Nemecek, G. M.等，J. Pharmacol. Exp. Thera. 248 :1167-1174，1989)，曲匹地爾(Liu, M. ff.等，Circ. 81 :1089-1093，1990)，曲尼司特(Fukuyama,J.等，Eur. J. Pharmacol. 318 :327-332,1996)，Y -干擾素(Hansson, G. K.和 Holm, J.，Cric. 84 :1266-1272,1991)，雷帕霉素(Marx, S. 0.等，Circ. Res. 76 :412-417,1995)，類固醇(Colburn, M. D.等，J. Vase. Surg. 15 :510-518,1992),還參見 Berk, B. C.等，J. Am.Coll. Cardiol. 17 :111B_117B, 1991)，電離福射(Weinberger, J.等，Int. J. Rad. One. Biol.Phys. 36 :767-775,1996)，融合毒素(Farb, A.等，Circ. Res. 80 :542-550,1997)，反義寡核苷酸(Simons, M.等，Nature, 359 :67-70,1992)和基因載體(Chang, M. ff.等，J. Clin.Invest. 96 :2260-2268,1995)。許多藥物在體外平滑肌上的抗增殖作用得以證實，這些藥物包括肝素和肝素結合物、紫杉醇、曲尼司特、秋水仙堿、ACE抑制劑、融合毒素、反義寡核苷酸、雷帕霉素和電離輻射。因此，具有不同機制的平滑肌細胞抑制的藥劑可能用于減輕內膜超常增生。然而，與動物模型上的結果相比，在人類血管成形患者身上嘗試用全身給藥途徑防止再狹窄卻非常的不成功。雖然血小板抑制劑在防止血管成形術后的急性再閉塞方面有效，但是阿司匹林-雙密達莫、氯芐匹啶、抗凝血治療(急性肝素、慢性華法林、水蛭素、或二價水蛭素)、血栓素受體拮抗作用和留體對于預防再狹窄均無效(Mak和Topol，1997 ；Lang等，1991 ；Popma等，1991)。血小板GPIIb/IIIa受體，拮抗劑ReOprO 仍在研究之中，但是Reopro :還沒有顯示出在血管形成術和支架術后減少再狹窄的確切的結果。其它藥劑包括鈣通道拮抗劑、前列環(huán)素模擬物、血管緊張素轉化酶抑制劑、5-羥色胺受體拮抗劑和抗增殖藥劑在預防再狹窄中也沒有成功。然而這些藥劑必須全身給藥，并且達到治療有效量是不可能的；抗增殖(或抗再狹窄)濃度可能超過這些藥劑的已知的中毒濃度，以至于不可能達到抑制平滑肌的有效水平(Mak和Topol, 1997 ；Lang等，1991 ；Popma等，1991)。
考察應用可食魚油添加劑或降低膽固醇的藥劑預防再狹窄的有效性的附加臨床試驗顯示出相反的或陰性的結果，以至于至今還沒有有效的預防血管成形術后的再狹窄(Mak和 Topol, 1997 ;Franklin 和 Faxon, 1993 Serruys,P. ff.等，1993)。最近的觀察表明降脂/抗氧化劑普羅布考可能用于預防再狹窄，但這項工作需要證實(Tardif 等，1997 ；Yokoi等，1997)。由于需要三十天的預處理期妨礙了其在緊急血管形成術中的應用，因此最近在美國不允許使用普羅布考。此外，電離輻射的應用已經顯示出在減輕或預防在使用支架的患者血管形成術后再狹窄的極大的可能性(Teirstein等，1997)。然而現(xiàn)在對再狹窄的最有效的治療是重復的血管形成術、粥樣硬化切除術或冠狀動脈旁路移植術，因為目前沒有食品藥品管理局批準的用于預防血管形成術后的再狹窄的治療藥劑。與全身藥物治療不同，已經證實支架能夠顯著減輕再狹窄。通常，支架是球囊可膨脹插入的金屬管(通常是，但不局限于，不銹鋼)，當在血管成形術后的冠狀動脈的內腔中膨脹時通過剛性的支架為動脈壁提供結構支持。這種支撐對于維持管腔強度是有用的。在兩個隨機臨床試驗中，支架增加了經皮的穿過血管壁的冠狀血管成形術的血管造影成功率，增大了微小血管的直徑和在六個月時減小但不是消除再狹窄的發(fā)生率(Serruys等，1994 ；Fischman 等，1994)。另外，支架的肝素包衣對于降低支架移植后亞急性血栓形成有增加的益處(Serruys等，1996)。因此，用支架維持狹窄的冠狀動脈的機械膨脹能夠對預防再狹窄提供一些幫助，已經證實用肝素包衣支架具有在損傷部位局部釋放藥物的可行性和臨床價值。如上所述，肝素包衣的支架證實了局部藥物釋放的可行性和臨床價值；然而，特殊藥物或藥物組合物固定于局部釋放裝置上的方式對于這種治療的效率起著重要作用。例如，將藥物/藥物組合物固定于局部釋放裝置的方法和物質不會干擾藥物/藥物組合物的起效。另外，所使用的方法和物質應是生物可容性的并能夠使藥物/藥物組合物通過釋放和維持特定的時間段而保留在局部裝置上。例如，在局部釋放裝置的釋放過程中藥物/藥物組合物的移動將造成該方法的失敗。因此需要開發(fā)用于預防和治療血管損傷引起的內膜增厚的藥物/藥物組合物以及與其相應的局部釋放裝置，所述的內膜增厚可以是生物誘導的，如動脈粥樣硬化，也可以是由機械誘導的，如經皮的穿透血管壁的冠狀血管成形術。另外還需要在釋放和定位過程中使藥物/藥物組合物停留在局部釋放裝置上，同時保證藥物/藥物組合物在整個預定期間內以治療劑量釋放。提出了多種支架包衣和組合物來預防和治療損傷引起的內膜增厚的作用。包衣本身能夠降低支架對受損腔壁的刺激，因此減小了血栓形成或再狹窄的趨勢。另外，包衣可以釋放有藥效/治療效果的試劑或藥物至管腔當中以降低平滑肌組織的增殖或再狹窄。釋放藥劑的機制是通過藥劑擴散通過聚合物本體或通過對可生物降解包衣的侵蝕，藥物擴散通過在聚合物結構中產生的孔而進行的。已經報道生物可吸收的和生物穩(wěn)定的組合物可用作支架的包衣。它們通常具有將具有藥效/治療效果的試劑或藥物如雷帕霉素、紫杉醇等包裹于其中，或者將這樣的試劑粘合在表面上的聚合物包衣，如肝素包衣的支架。這些包衣以多種方式用于支架，包括但不局限于浸潰、噴霧或自旋包衣方法。 已經報道的一類作為支架包衣的生物穩(wěn)定的材料是聚氟均聚物。聚四氟乙烯(PTFE)均聚物已經用作植入物有許多年。這些均聚物在適當?shù)臏囟认虏蝗苡谌魏稳軇?，因此很難包衣于小的醫(yī)療器械上同時還能維持該器械的重要性質(如支架的孔)。有人想到包衣支架，該所述包衣由聚偏二氟乙烯均聚物制成并包含可釋放的有藥效/治療效果的試劑或藥物。然而，象多數(shù)晶狀的聚氟均聚物一樣，如果不將它們加熱到對應于聚合物熔點的相當高的溫度，它們很難以高質量的膜涂布于表面上。開發(fā)出能夠用于可植入醫(yī)療器械的包衣是有益的，這種醫(yī)療器械能夠減輕血栓形成、再狹窄或其它不良反應，可以包括但不是必須使用有藥效的或治療效果的試劑或藥物來達到上述效果，該包衣具有適用于這種裝置中的有利的物理的和機械的性質，甚至當被包衣的裝置置于相當?shù)偷臏囟葧r也具有這種性質。開發(fā)可植入的醫(yī)療器械和多種藥物、試劑和/或化合物的組合也是有益的，所述藥物、試劑和/或化合物能夠治療疾病并且盡量減小或基本消除活體對醫(yī)療器械的植入而引起的反應。在特定情況下，開發(fā)可植入的醫(yī)療器械與多種能夠促進傷口愈合和醫(yī)療器械內皮化的藥物、試劑和/或化合物的組合也是有益的。開發(fā)能夠釋放可植入的包衣的醫(yī)療器械而對包衣和醫(yī)療器械自身無不良反應的釋放裝置也是有益的。另外，這種釋放裝置使內科醫(yī)生能夠容易地并且準確地將醫(yī)療器械定位于目標區(qū)域。開發(fā)可植入醫(yī)療裝置的包衣也是有益的，這種包衣能夠準確地控制藥物、試劑和/或化合物從可植入醫(yī)療器械中釋放的速率。開發(fā)提供一種或多種以不同分子機制影響細胞增殖的藥劑釋放的釋放裝置也是有利的。開發(fā)提供治療動脈粥樣硬化斑的一種或多種藥劑的局部給藥的釋放裝置也是有利的。開發(fā)能夠增強藥物效果和釋放能力的液體制劑也是有效的。特別地，不借助于大量的表面活性劑、共溶劑等就難于制備的水不溶性和親質性藥物的液體制劑。發(fā)明概述本發(fā)明中所提到的具有治療作用的液體制劑克服了上述的水溶液和親脂性藥物部分或局部釋放的的不良因素，上面已經簡要地描述了。一方面，本發(fā)明涉及一種治療試劑的液體制劑。該液體制劑包含藥物有效劑量的雷帕霉素和一種或更多的藥學上可接受的增溶劑。另一方面，本發(fā)明涉及一種用于治療血管疾病的方法。該方法包括雷帕霉素的液體制劑在接近病灶部位的 給藥。藥物、試劑和/或者化合物的各種各樣的組合可以用來治療各種疾病。例如雷帕霉素和曲古抑菌素A可以用于治療或預防由于血管損傷造成的再狹窄。因為雷帕霉素和曲古抑菌素A通過不同的分子機理來治療細胞增生，當這些試劑與一種釋放支撐架相結合時，可以依靠下調平滑肌和免疫細胞增殖(炎性的細胞增殖)通過特殊的復合機制來發(fā)揮各自的抗再狹窄活性。這種曲古抑菌素A對西羅莫司抗增生作用的增強可以理解為血管形成術和其它血管外科手術后抗再狹窄作用的增強以及各種試劑獲得抗再狹窄效果所需量的減少。局部的血管使用(如經由支架或導管為基礎的釋放)曲古抑菌素A可以阻斷新內膜的形成，它是通過完全有效地阻斷人的冠狀動脈平滑肌細胞的增殖來完成的。雷帕霉素和曲古抑菌素A (和其它相同藥理作用的藥物)的組合代表一種新的治療作用的藥物組合，這種組合可以比單獨使用雷帕霉素更加有效地治療再狹窄和新內膜增厚。不同劑量的組合所起到抑制新內膜增長的作用大于雷帕霉素和曲古抑菌素A作用的簡單疊加。雷帕霉素和曲古抑菌素A的組合對其它心血管疾病如易碎性動脈粥樣硬化斑塊也有效。在另外的具體實施例中，雷帕霉素與霉酚酸聯(lián)合應用。由于雷帕霉素和霉酚酸通過不同的分子機制在細胞循環(huán)的不同階段影響細胞增殖，因此當與一種藥物釋放支架或任何其它醫(yī)療器械結合時，這些藥物可能通過不同機制下調平滑肌和免疫系統(tǒng)的細胞增殖來相互增強抗再狹窄活性。在其它具體實施例中，雷帕霉素可以與克拉曲濱聯(lián)合使用。由于雷帕霉素和克拉曲濱通過不同的分子機制在細胞循環(huán)的不同階段影響細胞增殖，因此當與這里描述的一種藥物洗脫支架或任何其它醫(yī)療器械結合時這些藥物可以通過不同機制下調平滑肌和免疫系統(tǒng)細胞增殖來相互增強抗再狹窄活性。基本上，雷帕霉素和克拉曲濱的組合代表比任意一種藥物單獨或者這兩種藥物效果的簡單加和更加有效的治療組合。另外，組合物的不同的給藥劑量可以產生比單獨使用雷帕霉素或者克拉曲濱更好的抑制新內膜生長的效果。還有其它具體實施例，雷帕霉素可以與托泊替康或其它拓撲異構酶I抑制劑，包括伊立替康、喜樹堿、鹽酸伊立替康和山梨醇注射液和DX-8951f聯(lián)合應用。由于雷帕霉素和托泊替康通過不同的分子機制在細胞循環(huán)的不同階段影響細胞增殖，因此當與這些所述的一種藥物洗脫支架或任何其它醫(yī)療器械結合時這些藥物可以通過不同的多種機制下調平滑肌和免疫系統(tǒng)細胞增殖(炎癥細胞增殖)來相互增強抗再狹窄活性?；旧?，雷帕霉素和托泊替康或其它拓撲異構酶I抑制劑的組合代表比單獨的任意一種藥物或者這兩種藥物效果的簡單加和更加有效的治療組合。另外，組合物的不同的給藥劑量可以產生比單獨使用雷帕霉素或者托泊替康更好的抑制新內膜生長的效果。還有其它具體實施例，雷帕霉素可以與依托泊苷或其它抑制細胞生長的糖苷聯(lián)合應用，包括鬼白毒素及其衍生物和替尼泊苷。由于雷帕霉素和依托泊苷通過不同的分子機制在細胞循環(huán)的不同階段影響細胞增殖，因此當與這些所述的一種藥物洗脫支架或任何其它醫(yī)療器械結合時，這些藥物可以通過不同的多種機制下調平滑肌和免疫系統(tǒng)的細胞增殖(炎癥細胞增殖)來相互增強抗再狹窄活性?；旧希着撩顾睾鸵劳胁窜栈蚱渌种萍毎L的糖苷包括鬼白毒素及其衍生物和替尼泊苷的組合代表比單獨的任意一種藥物或者這兩種藥物效果的簡單加和更加有效的治療組合。另外，組合物的不同的給藥劑量可以產生比單獨使用雷帕霉素或者依托泊苷更好的抑制新內膜生長的效果。還有其它的具體實施例，2-甲氧雌二醇或Panzem '可以單獨使用或者與雷帕霉素組合用來預防血管損傷后的再狹窄。由于雷帕霉素或西羅莫司和Panzem 通過不同的分子機制抑制細胞增殖，因此當與這些所述的一種藥物洗脫支架或任何其它醫(yī)療器械結合時，這些藥物可以通過不同的多種機制下調平滑肌和免疫系統(tǒng)的細胞增殖來相互增強抗再狹窄活性?；旧希着撩顾睾蚉anzem 或其它雌激素受體調節(jié)劑的組合代表比單獨的任意一種藥物或者這兩種藥物效果的簡單加和更加有效的治療組合。另外，組合物的不同的給藥劑量可以產生比單獨使用雷帕霉素或者Panzem :更好的抑制新內膜生長的效果。
本發(fā)明的醫(yī)療器械、藥物包衣、傳送裝置和維持藥物包衣或載體的方法利用治療疾病的物質的組合和由于植入醫(yī)療器械引起的有機體的反應來治療疾病或其它病癥。與全身給藥能夠相比，藥物、試劑或化合物的局部給藥通常大大地降低藥物、試劑或化合物的潛在毒性同時增強其藥效?？梢詫⑺幬铩⒃噭┗蚧衔锔郊佑诙喾N醫(yī)療器械中的任意一種上來治療多種疾病。藥物、試劑或化合物也可以被附加以使生物有機體對引入用于治療單獨病癥的醫(yī)療器械的反應最小化或實質上被消除。例如，可以將支架引入開放的冠狀動脈或其它機體腔例如膽管中。這些支架的介入引起平滑肌細胞的增殖反應和炎癥。因此，支架可以包被以藥物、試劑或化合物來對抗這些反應。吻合裝置，常規(guī)的用于一些特定種類的外科手術中，也可以引起平滑肌細胞的增殖以及炎癥。支架-移植物和應用支架移植物的系統(tǒng)，例如，動脈瘤分流術系統(tǒng)可以包被以藥物、試劑和/或化合物來預防由于引入這些裝置引起的副作用以及促進愈合和合體作用。所以，這些裝置還可以由藥物、試劑和/或化合物包被來克服這些反應。另外，裝置如動脈瘤分流術系統(tǒng)可以包被以促進傷口愈合和內皮化的藥物、試劑和/或化合物，從而降低出現(xiàn)內膜滲漏或其它類似現(xiàn)象的危險。藥物、試劑或化合物可以由于醫(yī)療器械的種類、引入醫(yī)療器械的反應和/或欲治療的疾病的不同而不同。用來將藥物、試劑或化合物固定至醫(yī)療器械上的包衣或載體可以因多種因素，包括醫(yī)療器械的種類、藥物、試劑或或化合物的種類和其釋放速率的不同而不同。為了能夠有效，在給藥或植入的過程中藥物、試劑或化合物應當較好地保留在醫(yī)療器械上。因此，可以使用能夠產生藥物、試劑或化合物之間強有力鍵合的多種包衣技術。另外，可以使用多種物質用作表面修飾劑以防止藥物、試劑或化合物過早地脫落。另外，可對被包被的可植入醫(yī)療器械的釋放裝置進行修飾以使對包衣或裝置自身損害的風險降到最低。例如，為了減小與自身膨脹支架展開相關的摩擦力，可以對支架釋放裝置進行修飾。特別地，運載裝置可以包被以多種物質或混合材料來減小作用于包衣支架的特定區(qū)域的力。本發(fā)明的自膨脹支架釋放系統(tǒng)包括一個包被了一層熱解碳或類似物質的外皮。熱解碳層可以固定到支架區(qū)域的外皮或者沿著整個外皮長度的內腔上。熱解碳足夠地堅硬，可以防止自膨脹支架包埋入更軟的聚合體的外皮中。另外，熱解碳是一種光滑的物質。這兩種性質減少了在展開過程中損害支架的變化，減小了支架展開所需的力，所以使內科醫(yī)生更容易完成處置，為支架的展開提供更多保證。熱解碳可以直接固定到外皮的內腔上或者可以固定到接下來被固定到外皮內腔上的基底上。多種已知的技術可以應用到制造過程中。熱解碳是生物相容的，目前應用于許多可植入的醫(yī)療器械中。熱解碳層足夠厚以提供上述的性質并且足夠的薄以維持整個外形和運載系統(tǒng)的彈性。熱解碳的潤滑性質對藥物包衣的支架特別有利。藥物包衣和包含聚合物的藥物、試劑或化合物將更好地保留于支架上以產生最好的效果。外皮上的光滑的包衣實質上減小了藥物或聚合物在運載過程中被擦掉的風險。本發(fā)明的自膨脹支架運載系統(tǒng)還可以包括一個經過修飾的軸。經過修飾的軸包括多個從支架和單元之間的裂縫中的柄中伸出的單元。這些單元可以通過預防或大大減少支架壓縮從而有效地減小在展開過程中作用于支架上的力。沒有這些單元，支架可能移動或者壓縮而不能停留在運載系統(tǒng)的內部軸上。支架的壓縮導致更大的展開。因此，包括很多單元的軸消除或者大大地減少支架的縱向移動，從而消除或者大大地減輕了壓縮。另外，伸出的單元將作用于支架上的力分散于大量的單元上，以至于只有很小局部的力作用于支架和其上的任何包衣。將包被本發(fā)明的可植入醫(yī)療器械表面的組合物使用兩種不同的化學聚合物的組合來包衣，提供對藥物釋放的物理和化學的屏蔽。這種組合物是耐用的、光滑的，能夠控制任何包含在包衣中的藥物、試劑和/或化合物的釋放速率。可使用顯微操作針或其它以導管為基礎的運載系統(tǒng)如灌流球囊來運載一種或多種藥物、試劑和/或化合物包括雷帕霉素至動脈粥樣硬化斑的部位。這種局部運輸可以單獨使用或者與一種固定有相同或者不同藥物的可植入醫(yī)療器械聯(lián)合。一種或者多種藥物、試劑和/或化合物被優(yōu)選運載到接近損傷部位的外膜區(qū)域。一種局部釋放的有效治療劑如雷帕霉素的溶液比全身給藥藥劑或通過可植入的醫(yī)療器械釋放的藥劑具有更多的優(yōu)點。例如，通過直接沉積藥劑于動脈壁上可以獲得相當高的組織濃度。依賴這種沉積的定位，可以獲得與通過藥物洗脫支架獲得的不同的藥物濃度圖。另外，對于局部傳送的溶液，不需要永久植入裝置例如支架，從而清除了與其相關的潛在的副作用，如炎癥反應和長期的組織損傷。然而重要的是注意到，局部傳送的溶液可以與藥物洗脫支架或其它包衣的可植入醫(yī)療器械結合使用是非常。溶液或者液體制劑的另一優(yōu)點在于調整液體制劑中的賦型劑將很容易改變藥物分布和保留圖形。而且，液體制劑在注射前用一個預先包裝的多室注射裝置即刻混合，從而延長藥劑的貯存期限和貨架期。


本發(fā)明的上述以及其它特征和優(yōu)點將從接下來的更加詳細描述的發(fā)明實施例中直觀地體現(xiàn)出來，正如附圖中描述的一樣。圖I是在膨脹之前沿著縱向的支架的視圖，顯示支架外表面和特征性的帶狀結構。圖2是圖I的沿著縱向的本發(fā)明的具有儲庫的支架的透視圖。圖3表示作為時間函數(shù)的藥物從本發(fā)明的沒有外層包衣的包衣中釋放的分數(shù)。圖4表示作為時間函數(shù)的藥物從本發(fā)明的具有外層包衣的包衣中釋放的分數(shù)。圖5表示作為時間函數(shù)的藥物從本發(fā)明的沒有外層包衣的包衣中釋放的分數(shù)。
圖6表示在體內支架中雷帕霉素從聚合物(VDF/HFP)中釋放動力學。
圖7是與第一個具體實施例相關的具有包衣的圖I顯示的支架的帶狀結構的橫切面圖。圖8是與第二個具體實施例相關的具有包衣的圖I顯示的支架的帶狀結構的橫切面圖。圖9是與第三個具體實施例相關的具有包衣的圖I顯示的支架帶狀結構的橫切面圖。圖10-13表明本發(fā)明的具有固定的凸緣和鉤環(huán)吻合裝置的具體的單片實施例。圖14是根據(jù)本發(fā)明具體實施例的將各個組成結構連接在一起的裝置的側面圖。圖15是根據(jù)本發(fā)明的具體實施例表示圖14裝置的針狀部分穿過結構邊緣的橫切面圖。圖16是根據(jù)本發(fā)明的具體實施例表示圖14的裝置穿過吻合裝置的橫切面圖。圖17是根據(jù)本發(fā)明的具體實施例表示圖14裝置的鉤環(huán)置于構造結構附近的橫切面圖。圖18是根據(jù)本發(fā)明的具體實施例表示圖14裝置的鉤環(huán)銜接于吻合部位的兩側的橫切面圖。圖19是根據(jù)本發(fā)明的具體實施例表示當鉤環(huán)卷曲連接構造結構后的橫切面圖。圖20是根據(jù)本發(fā)明的其上固定有光滑包衣的球囊的橫切面圖。圖21是根據(jù)本發(fā)明的圖I的其上固定有光滑包衣的支架的帶狀物的橫切面圖。圖22是根據(jù)本發(fā)明的在具有光滑包衣的釋放裝置中的自膨脹支架的部分橫切面圖。圖23是根據(jù)本發(fā)明的具有改性的聚合物包衣的圖I的支架帶狀物的橫切面圖。圖24是根據(jù)本發(fā)明的具體的支架移植物的側視圖。圖25是根據(jù)本發(fā)明另一種具體實施例的支架移植物的片段橫切面圖。圖26是根據(jù)本發(fā)明另一種具體實施例的支架移植物的片段橫切面圖。圖27是根據(jù)本發(fā)明的充分展開的主動脈修復系統(tǒng)的正視圖。圖28是根據(jù)本發(fā)明用于第一假體的支架的透視圖，清楚地顯示膨脹狀態(tài)。圖29是根據(jù)本發(fā)明的具有覆蓋填隙料物質的支架的第一假體的透視圖。圖30是根據(jù)本發(fā)明的無包衣的外科鉤環(huán)的圖解說明。圖31是根據(jù)本發(fā)明的具有多個通孔的外科鉤環(huán)的圖解說明。圖32是根據(jù)本發(fā)明的外表面具有包衣的外科鉤環(huán)的圖解說明。圖33是根據(jù)本發(fā)明的其上具有包衣的縫合物質剖面的圖解說明。圖34是根據(jù)本發(fā)明的包衣浸透入表面的縫合物質的剖面的圖解說明。圖35是根據(jù)本發(fā)明制造的支架釋放裝置的簡化正視圖。圖36與圖35相似，但顯示的是裝置遠端放大的視圖，用切面顯示支架裝載于其中。圖37是根據(jù)本發(fā)明制造的內體的遠端的簡化正視圖。圖38是圖37沿著38-38線的橫切面圖。圖39至43是本發(fā)明裝置的部分橫切面圖，連續(xù)地顯示在脈管系統(tǒng)中自膨脹支架的展開。、
圖44是根據(jù)本發(fā)明制造的支架傳送裝置的的內體的簡化正視圖。圖45是根據(jù)本發(fā)明的支架傳送裝置的內體和外皮的部分橫切面圖。圖46是根據(jù)本發(fā)明的支架傳送系統(tǒng)的內體和經修飾的外皮的部分橫切面圖。圖47是根據(jù)本發(fā)明的支架傳送系統(tǒng)的內體和經修飾的外皮的部分橫切面圖。圖48是根據(jù)本發(fā)明的支架傳送系統(tǒng)的經修飾的內體的部分橫切面圖。
圖49表示根據(jù)本發(fā)明在體內試驗中雷帕霉素從各種聚合物包衣中隨時間釋放的分數(shù)或百分數(shù)圖50表示根據(jù)本發(fā)明在體外試驗中雷帕霉素從各種聚合物包衣中隨時間釋放的分數(shù)或百分數(shù)。圖51是在體外細胞培養(yǎng)研究中應用曲古抑菌素A抑制冠狀動脈平滑肌細胞增殖的圖解說明。圖52是根據(jù)本發(fā)明雷帕霉素和不同濃度的霉酚酸在非同步培養(yǎng)的經2%胎牛血清刺激的人冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增殖活性的圖解說明。圖53是根據(jù)本發(fā)明在豬的藥代動力學研究中在體內雷帕霉素從雷帕霉素、霉酚酸和一種聚合物的組合物中釋放的動力學的圖解說明。圖54是根據(jù)本發(fā)明在豬的藥代動力學研究中體內霉酚酸從雷帕霉素、霉酚酸和一種聚合物的組合物中釋放的動力學的圖解說明。圖55是根據(jù)本發(fā)明體內雷帕霉素從雷帕霉素和霉酚酸組合物中釋放的動力學的圖解說明。圖56是根據(jù)本發(fā)明在豬的藥代動力學研究中在體內雷帕霉素和霉酚酸釋放的動力學的圖解說明。圖57是根據(jù)本發(fā)明雷帕霉素和不同濃度的克拉屈濱在非同步培養(yǎng)的經2%胎牛血清刺激的人冠狀動脈平滑肌細胞抗增殖活性的圖解說明。圖58是根據(jù)本發(fā)明的克拉屈濱在非同步培養(yǎng)的經2%胎牛血清刺激的人冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增殖活性的圖解說明。圖59是根據(jù)本發(fā)明的克拉屈從有菌的克拉屈濱包衣中釋放的體外釋放動力學的圖解說明，其中在室溫下PVDF/HFP底層包衣被摻入25%的乙醇/水釋放介質中。圖60是根據(jù)本發(fā)明的克拉屈從無菌的克拉屈濱包衣中釋放的體外釋放動力學的圖解說明，其中在室溫下PVDF/HFP底層包衣被摻入25%的乙醇/水釋放介質中。圖61是根據(jù)本發(fā)明的在豬的藥代動力學研究中體內雷帕霉素從聚合物包衣中釋放的動力學的圖解說明。圖62是根據(jù)本發(fā)明的在豬的藥代動力學研究中在體內雷帕霉素從雷帕霉素、克拉屈濱和一種聚合物的組合物中釋放的動力學的圖解說明。圖63是根據(jù)本發(fā)明的在豬的藥代動力學研究中在體內克拉屈濱從雷帕霉素、克拉屈濱和一種聚合物的組合物中釋放的動力學的圖解說明。圖64是根據(jù)本發(fā)明雷帕霉素和不同濃度的托普替康在同步培養(yǎng)的經2%胎牛血清刺激的人冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增殖活性的圖解說明。圖65是根據(jù)本發(fā)明雷帕霉素和不同濃度的依托泊苷在同步培養(yǎng)的經2%胎牛血清刺激的人冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增殖活性的圖解說明。
圖66是根據(jù)本發(fā)明的Panzem 在同步培養(yǎng)的經2%胎牛血清刺激的人冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增殖活性的圖解說明。圖67是根據(jù)本發(fā)明的雷帕霉素在同步培養(yǎng)的經2%胎牛血清刺激的人冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增殖活性的圖解說明。圖68是根據(jù)本發(fā)明的雷帕霉素和不同濃度的Panzem 在同步培養(yǎng)的經2%胎牛血清刺激的人冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增殖活性的圖解說明。圖69是根據(jù)本發(fā)明Panzem 的mts分析的圖解說明。圖70是根據(jù)本發(fā)明的雷帕霉素從雷帕霉素、Panzem 和聚合物包衣層中釋放的體外釋放動力學的圖解說明。
圖71是根據(jù)本發(fā)明的Panzem 從雷帕霉素、Panzem 和聚合物包衣層中釋放的體外釋放動力學的圖解說明。圖72A是根據(jù)本發(fā)明在不受刺激的情況下用于介入步驟的微型外科裝置的透視圖。圖72B是沿著圖72A的72B-72B線方向的圖示。圖72C是沿著圖72A的72C-72C線方向的圖示。圖73A是根據(jù)本發(fā)明在受刺激的情況下用于介入步驟的微型外科裝置的透視圖。圖73B是沿著圖73A的73B-73B線方向的圖示。圖74是植入患者血管中的本發(fā)明的微型外科裝置的透視圖。優(yōu)選實施例的詳細說明本發(fā)明的藥物/藥物組合物以及傳送裝置可用于有效地預防和治療血管疾病，特別是由于損傷引起的血管疾病。許多種在治療血管疾病中使用的內科治療裝置最終導致并發(fā)癥。例如，球囊血管成形術是用于增加通過動脈的血流量的方法，是治療冠狀動脈狹窄的主要方法。然而，如上所述，這種方法通常引起一定程度的血管壁損傷，因此存在隨后加劇該病灶部位問題的可能性。雖然其它方法和疾病會引起類似的損傷，但是本發(fā)明的具體實施例將描述關于在經皮穿透血管壁的冠狀血管成形術和其它類似的動脈/靜脈方法，包括動脈、靜脈和其它承載液體的管道的連接后再狹窄和相關的并發(fā)癥的治療。另外，將描述多種有效運載包衣的醫(yī)療器械的方法和裝置。雖然本發(fā)明的具體實施例將描述在經皮穿透血管壁的冠狀血管成形術后再狹窄和有關并發(fā)癥的治療，重要的是注意到可以應用許多醫(yī)療器械利用藥物/藥物組合的局部傳送來治療多種疾病或增強裝置的功能和/或壽命。例如，安裝的用于白內障手術后恢復視力的眼內晶狀體通常由于形成第二白內障而受損。后者通常是晶狀體表面的細胞過度生長的結果，可能通過將一種藥物或多種藥物與裝置結合而使其最小化。其它通常由于組織向內生長物或蛋白質物質在裝置的內部、上面或四周累積而導致故障的醫(yī)療器械，如腦積水分流器、透析移植物、結腸造瘺袋連接裝置、耳導液管、起搏器引導物和可植入除顫器，也可以從這種裝置-藥物結合的方法中獲益。用來改善組織或器官結構或功能的裝置也可以在與適當?shù)囊环N或多種試劑結合時顯示其優(yōu)點。例如，為了增加植入的矯形裝置的穩(wěn)定性，可能通過將該裝置與骨形態(tài)基因蛋白等藥劑結合來改良骨整合。類似地，其它外科裝置、縫合線、鉤環(huán)、吻合裝置、脊椎盤、骨釘、縫線導子、止血鉗、磁夾、螺絲、平皿、回形針、血管移植物、組織粘著劑和封閉劑、組織支架、各種敷料、骨替代物、管腔內裝置、血管支撐物應用這種藥物-裝置的結合也能給患者帶來益處。血管周的包裹物在單獨使用或與其它醫(yī)療器械組合使用時均特別有利。血管周的包裹物可以向治療部位提供額外的藥物。基本上，任何種醫(yī)療器械均可以用一種藥物或藥物組合以一定的方式包衣，其結果是與單獨應用單一的裝置或藥劑相比能夠增強治療效果。
除了多種醫(yī)療器械外，裝置上的包衣可以用來釋放有治療效果和藥效的試劑，包括抗增殖/抗有絲分裂藥包括天然產物如長春屬生物堿(即長春堿、長春新堿和長春瑞賓)、紫杉醇、鬼白乙叉苷(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更新霉素(放線菌素D)、柔紅霉素、阿霉素和去甲氧基柔紅霉素)、蒽環(huán)類抗生素、鹽酸米托蒽醌、普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素、酶(能夠完全代謝L-門冬氨酸并且自身不具有合成門冬氨酸能力的缺失細胞的L-門冬酰胺酶)、抗血小板藥如G(GP) Ilb/IIIa抑制劑和玻璃粘連蛋白受體拮抗劑、抗增殖/抗有絲分裂烷基化藥劑如氮芥(氮芥、環(huán)磷酰胺及其類似物、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥)、氮丙啶和甲基三聚氮氨(六甲蜜胺和塞替哌)、烷基磺化白消安、亞硝基脲(卡莫斯汀(BCNU)及其類似物、鏈左星)，trazenes-dacarbazinine (DTIC);抗增殖藥/抗有絲分裂抗代謝藥如葉酸模擬物(甲氨喋呤)，嘧啶模擬物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)，嘌呤模擬物和有關抑制劑(巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴他司丁和2-氯去氧腺苷{克拉屈濱})；鉬配位配合物(順鉬、卡鉬)，丙卡巴肼，羥基脲，米托坦，氨魯米特；激素(如雌激素)；抗促凝劑(肝素、合成的肝素鹽和其它凝血酶抑制劑)；溶解纖維蛋白試劑(如組織纖溶酶原激活劑、溶栓酶和尿激酶)，阿司匹林，雙嘧達莫，氯芐匹啶，阿希單抗；抗轉移藥；抗分泌的(breveldin);抗炎藥如腎上腺皮質激素(氫化可的松、可的松、氟氫可的動松、潑尼松、潑尼松龍、6 a -甲基潑尼松龍、去炎松、倍他米松和地塞米松)，非留體藥(水楊酸衍生物，如阿司匹林；對氨基酚衍生物，如乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸(吲哚美辛、舒林酸、和依托度酸)，雜芳基乙酸(托米汀，雙氯芬酸和酮咯酸)，芳香丙酸(布洛芬及衍生物)，鄰氨基苯甲酸(甲滅酸和甲氯滅酸)，烯醇酸(卩比羅昔康，替諾西康，保泰松和oxyphenthatrazone),萘普酮，金化合物(金諾芬，金硫葡糖，硫代蘋果酸金鈉)；免疫抑制劑(環(huán)孢霉素A，他克莫司(FK-506)，西羅莫司(雷帕霉素)，硫唑嘌呤，霉酚酸嗎乙酯)；血管生成劑血管內皮生長因子(VEGF)，成纖維細胞生長因子(FGF);血管緊張素受體阻斷劑；N0供體；反義寡核苷酸和其組合物；細胞循環(huán)抑制劑，mTOR抑制劑，生長因子受體信號轉導激酶抑制劑；retenoids ;細胞周期調節(jié)蛋白/CDK抑制劑；HMG輔酶還原酶抑制劑(抑制素)；蛋白酶抑制劑。如前所述，植入冠脈支架與球囊血管成形術相結合治療急性血管閉合非常有效并且可以降低再狹窄的風險。血管內超聲波研究(Mintz等，1996)表明冠狀血管支架術能夠有效地預防血管收縮，支架植入后的后繼腔損傷多數(shù)源于斑點生長，也許與新內膜的超常增生有關。在冠狀血管支架術后的后繼內膜損失幾乎比常規(guī)的球囊血管成形術后所觀察到的內膜損失高兩倍。因此，幾乎所有的支架都至少能防止一部分的再狹窄過程，能夠預防平滑肌細胞增殖的藥物、試劑或化合物的組合物，通過多重機制減輕炎癥并減輕凝結或防止平滑肌細胞增殖，與支架結合能夠減輕炎癥并減輕凝結，為血管成形術后的再狹窄提供最有效的治療。全身施用藥物、試劑或化合物與局部傳送相同或不同的藥物/藥物組合物結合還可以提供一種有益的治療選擇。從支架中局部傳送藥物/藥物組合具有以下優(yōu)點；即通過支架的支撐作用防止血管收縮和重建，防止新內膜超常增生或再狹窄生成的多個成分以及減輕炎癥和血栓形成。藥物、試劑或化合物局部給藥于支架的冠狀動脈還可以獲得額外的治療效果。例如局部釋放與全身給藥相比能夠使藥物、試劑或化合物達到更高的組織濃度。另外，在維持更高的組織濃度的同時利用局部傳送而不是全身給藥能夠降低全身毒性。另外，應用從支架中局部傳送而不是全身給藥單個的步驟就足夠了、并且具有較好的患者順應性。藥物、試劑和/或化合物的組合的另一優(yōu)點是能夠降低單個治療藥物的劑量，因此在仍舊減輕再狹窄、炎癥和血栓形成的同時還可以限制其毒性。所以以局部支架為基礎的療法是一種增強藥物、試劑或化合物抗再狹窄、抗炎、抗血栓形成的治療率的一種方法。許多種不同的支架可以在 經皮的穿過血管壁的冠狀血管成形術之后使用。雖然多種支架可根據(jù)本發(fā)明應用，為了簡化，在本發(fā)明的具體實施例中只描述有限量的一些支架。本領域技術人員將認識到大量的支架可用于本發(fā)明中。而且如前所述，其它醫(yī)療器械也可使用。支架通常用作一種留在管腔中的管狀結構，用于減輕阻塞。通常支架以非膨脹方式插入管腔中然后自動或者在原位的第二種裝置的輔助下膨脹。典型的膨脹方式是通過使用支撐管腔的血管成形術球囊來實現(xiàn)，其可以在狹窄的血管或肌體管道中膨脹，能夠剪切和瓦解與血管相連的壁物質并且擴大管腔。圖I說明了一種可以用于本發(fā)明具體實施例中的示范的支架100?？膳蛎浀膱A筒形支架100包括一個帶有窗口的結構，以便于定位于血管、導管或管腔中，以保持血管、導管或管腔開放，更特別的是防止血管成形術后的那節(jié)動脈再狹窄。支架100可以向周圍膨脹并且維持膨脹的構型，即向四周方向或輻射狀的剛性結構。支架100是軸向可彎曲的，如果彎曲成帶狀，則支架100能夠避免任何向外突出的部分。支架100通常包括第一和第二端和位于其間的過渡部分。支架100有一個縱向的軸，包括多個縱向排列的帶102，其中每個帶102定義一個平行于縱向軸的沿著線段方向的大致上連續(xù)的波。大量沿四周排列的鏈條104使帶102保持基本上管狀的結構?；旧?，每一個軸向排列的帶102在多個周期性的位置處通過短的沿四周排列的鏈條104連接在鄰近的帶102上。與每一個帶102有關的波在過渡部分的基本空間頻率大致相同，帶102如此排列以至于與它們的有關波大致上成一條線，使得相互之間大致上同相。如圖所示，每一個縱向排列的帶102在與相鄰的帶102相連之前波動大約兩周?？衫枚喾N方法來制造支架100。例如，支架100可由中空的或成型的不銹鋼管用激光、放電打磨、化學蝕刻或其它方法機械制造而成。支架100插入身體中并以非膨脹狀態(tài)定位于目標部位。在一個具體實施例中，通過氣囊式導管在血管中膨脹是有利的，支架100最終的直徑就是所使用的氣囊式導管的最終直徑?？梢岳斫獗景l(fā)明的支架100具體是一種形狀記憶物質，包括，例如一種適當?shù)逆嚭外伒暮辖鸹虿讳P鋼。以預定方式裝配的不銹鋼結構可以被制成自身膨脹的，例如，將其扭轉成編辮的形式。在這個實施例中在支架100形成后，它是以壓縮形式存在的，占用足夠小的空間以利于插入血管或其它組織中，其中插入方式包括適當?shù)膶Ч芑蚰軓澢男U。如果形成于導管，則支架100可以膨脹至所需結構，這種膨脹是自發(fā)的或通過壓力、溫度或電刺激變化所激發(fā)。圖2說明使用圖I所示的支架100的本發(fā)明的具體實施例。如前所述，支架100可以被修飾成包含一個或多個儲庫106。每個儲庫106可以根據(jù)需要開放或閉合。這些儲庫106可以特別設計成能夠儲存需釋放的藥物/藥物組合。不考慮支架100的設計如何，優(yōu)選其能夠使藥物/藥物組合具有足夠的特異性以及足以在損害部位提供有效劑量的濃度。在這一點上，帶102中的儲庫尺寸優(yōu)選被設計成能夠足以將藥物/藥物組合的藥劑以所需的數(shù)量應用到所需部位。在另一個實施例中，支架100的全部內表面和外表面都包被以治療劑量的藥物/藥物組合。下面將詳細說明治療再狹窄的藥物以及包衣技術。然而，包衣技術將根據(jù)藥物/藥物組合的不同而不同。另外，包衣技術將根據(jù)構成支架或其它腔內的醫(yī)療器械的不同而不同。
雷帕霉素是美國專利No. 3929992中公開的由吸濕鏈霉菌屬生產的大環(huán)三烯類抗生素。已經發(fā)現(xiàn)，其它動物中的雷帕霉素在體內抑制血管平滑肌細胞的增殖。因此，雷帕霉素可以用來治療哺乳動物內膜平滑肌細胞的超常增生、再狹窄和血管閉塞，特別是在生物性或機械性引起的血管損傷或能夠使哺乳動物遭受血管損傷的其它情況。雷帕霉素能夠抑制平滑肌細胞增殖但是不干預血管壁的重新內皮化。雷帕霉素通過拮抗平滑肌的增殖來減少血管超長增生，平滑肌增殖是對血管成形術誘導損傷期間釋放的有絲分裂信號的響應。雷帕霉素的主要作用機制被認為是抑制細胞循環(huán)Gl后期的生長因子和細胞因子介導的平滑肌細胞的增殖。然而，還已知雷帕霉素在全身給藥時能夠預防T-細胞的增殖和分化。這是其免疫抑制活性和防止移植物排斥反應的基礎。這里所使用的雷帕霉素包括雷帕霉素及其所有的類似物、衍生物和結合到FKBP12上的綴合物，以及具有與雷帕霉素相同藥學性質如抑制TOR的其它親免素。雖然雷帕霉素的抗增殖作用可通過全身施用來實現(xiàn)，但是更好的結果是通過局部施用化合物來完成的?；旧?，雷帕霉素作用于鄰接化合物的組織中，由于與釋放裝置的距離增加導致其作用消失。為了利用這一效果，需要使雷帕霉素與管腔壁直接接觸。因此，在優(yōu)選的實施例中，雷帕霉素被摻入到支架表面或其一部分上。基本上，優(yōu)選將雷帕霉素摻合到支架100中，如圖I所示，其中支架100與管腔壁直接接觸。雷帕霉素以多種方式摻合或者粘著于支架上。在具體實施例中，雷帕霉素被直接摻合到聚合物基質上并噴涂到支架的外表面上。隨著時間的推移，雷帕霉素從聚合物的基質中洗脫出來進入周圍的組織中。優(yōu)選雷帕霉素在支架上至少保留三天至大約六個月，更優(yōu)選的是保留七至三十天。許多不腐蝕的聚合物可以與雷帕霉素聯(lián)合應用。在一個具體實施例中，雷帕霉素或其它治療藥可以被摻入成膜的多聚氟共聚物中，該共聚物包括一定量的選自由聚合的偏二氟乙烯和聚合的四氟乙烯組成的組的第一部分和一定量的除第一部分之外的與第一部分共聚的第二部分，由此形成多聚氟共聚物，第二部分能夠為多聚氟共聚物提供強度和彈性，其中第一部分和第二部分的相對量能有效地給由其生產的包衣和膜提供使其能夠有效地用于可植入的醫(yī)療器械的性質。本發(fā)明提供包括多聚氟共聚物的聚合物包衣和可植入的醫(yī)療器械，例如，用一層聚合物膜包衣的支架，當支架用于如血管成形術時，其包衣的量足以有效地減輕血栓形成和/或再狹窄。這里所使用的多聚氟共聚物是指共聚物包括一定量的由聚合的偏二氟乙烯和聚合的四氟乙烯組成的組的第一部分和一定量除第一部分之外的并且與第一部分共聚的第二部分，由此形成多聚氟共聚物，第二部分能夠為多聚氟共聚物提供強度和彈性，其中第一部分和第二部分的相對量能有效地為由這種多聚氟共聚物制成的包衣和膜提供使其能夠用于包衣的可植入的醫(yī)療器械中的性質。包衣可以包含用于減輕再狹窄、炎癥和/或血栓形成的有藥效的或有治療效果的試劑，包被這種包衣的支架能夠保持藥物的持續(xù)釋放。由本發(fā)明的特定的多聚氟共聚物包衣制成的膜能夠給常規(guī)的包衣醫(yī)療器械提供所需的物理學和機械學性質，甚至是在裝置的包衣和膜暴露的最高溫度被限定到相當?shù)偷臏囟鹊那闆r下。這一點對于使用包衣/膜來釋放熱敏感的有藥效/治療效果的試劑或藥物或者將包衣應用于溫度敏感性的裝置如導管上時是非常重要的。當最高暴露溫度不成問題時，在熱穩(wěn)定的試劑如伊曲康唑被摻合到包衣上的情況下，可使用更高熔點的熱塑性多聚氟共聚物，如果需要高的延伸性和粘附力，則可以使用彈性體。如果需要或必須，可以以常規(guī)描述的方法將多聚氟彈性體交聯(lián)，如ModernFluoropolymers, (J. Shires ed. ), John Wiley 和 Sons,紐約，1997,第 77-87 頁所述的方 法。本發(fā)明包括能夠為醫(yī)療器械提供改良的生物相容的包衣或載體的多聚氟共聚物。這些包衣提供將要與哺乳動物如人體組織接觸的惰性的生物相容的表面，足以減輕再狹窄或血栓形成或其它不良反應。本發(fā)明的由多聚氟共聚物制成的膜具有足夠的粘著性、硬度或彈性，或者不是特別堅硬或有彈性，在成形于醫(yī)療器械時不易碎裂，雖然一些報道的由多聚氟均聚物制成的包衣不溶和/或需要更高的熱度，如高于大約125攝氏度，來得到用于可植入裝置如支架的具有足夠物理學和機械學性質的膜。在特定的具體實施例中，當裝置被置于相對低的最大溫度時情況也是如此。根據(jù)本發(fā)明的用于包衣的多聚氟共聚物優(yōu)選是具有足夠高分子量的成膜聚合物使得它成為蠟狀的或粘性的。所形成的聚合物和膜優(yōu)選被粘合到支架上，并且沉積在支架上之后不易變形而能夠隨血流動力學轉移。優(yōu)選聚合物的分子量足夠高，能夠提供足夠的硬度，以便于包含聚合物的膜在裝卸和展開支架的過程中不會脫落。在某些的實施例中，當支架或其它醫(yī)療器械膨脹時，包衣不會碎裂。如上所述，本發(fā)明的包衣包含多聚氟共聚物。與第一部分聚合來制備多聚氟共聚物的第二部分可以選自聚合的生物相容的單體，這種單體將提供一種生物相容的聚合物，對于在哺乳動物中的移植是可接受的，并且能夠維持足夠的的彈性膜性質，可用于本申請所要求保護的醫(yī)療器械。這種單體包括但不局限于，六氟丙烯(HFP)、四氟乙烯(TFE)、偏二氟乙烯、I-氫化五氟丙烯、全氟(甲基乙烯基醚)、氯化三氟乙烯(CTFE)、五氟丙烯、三氟乙烯、六氟丙酮和六氟異丁烯。用于本發(fā)明的多聚氟共聚物通常包含與六氟丙烯共聚的偏二氟乙烯，其重量比范圍為大約50%至大約92%重量的偏二氟乙烯比上大約50%至大約8%重量的HFP。優(yōu)選地，用于本發(fā)明的多聚氟共聚物包含約5%至大約85%重量的與大約50%至15%重量的HFP共聚的偏二氟乙烯。更優(yōu)選地，多聚氟共聚物將包含大約55%至大約70%重量的與大約45%至大約30%重量的HFP共聚的偏二氟乙烯。甚至更優(yōu)選地，多聚氟共聚物包含大約55%至大約65%重量的與大約45%至大約35%重量的HFP形成共聚的偏二氟乙烯。這些多聚氟共聚物可以以不同的程度溶于各種溶劑，如二甲基乙酰胺(DMAc)、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和N-甲基吡咯烷酮中。一些可溶于甲基乙基酮、丙酮、甲醇和其它常用于將包衣涂于可植入的醫(yī)療器械上的溶劑中。常規(guī)的多聚氟均聚物是結晶狀的并且很難在不將包衣置于對應于聚合物熔點(Tm)的相當高的溫度的情況下以高品質膜的形式涂布于金屬表面上。升高的溫度用于由PVDF均聚物包衣制成膜，并且使膜與裝置之間有足夠的粘著性，同時優(yōu)選使膜保持充分的靈活性以防止膜在包衣的醫(yī)療器械膨脹/收縮時碎裂。在包衣和膜露置的極限溫度正好低于預定的極限溫度時，本發(fā)明的特定的膜和包衣提供這些相同的物理學和機械學性質，或者基本上相同的性質。當包含有藥效或治療效果的試劑或藥物的包衣/膜是熱敏感的時，這一點是非常重要的，例如，當受到化學或物理降解或其它熱誘導的不良影響時，或者當醫(yī)療器械的帶涂層的熱敏感基底例如受到熱誘導的組合物或結構的降解時。用于制備這種裝置的多聚氟共聚物可以是結晶的、半結晶的或無定形的，這取決 于本發(fā)明的包衣和膜所涂布的特定裝置和該裝置的特定應用/所要求的結果。在沒有限定或限制裝置露置于高溫時，可使用結晶的多聚氟共聚物。在露置于高于其玻璃化轉移溫度(Tg)的溫度時，結晶狀的多聚氟共聚物能夠抵抗在施加壓力或重力下流動的趨勢。結晶性多聚氟共聚物與其相應的完全無定形物相比能夠形成更加堅硬的包衣和膜。另外，結晶性聚合物更加光滑，在安裝自膨脹支架如鎳鈦記憶合金支架的卷曲和轉移過程中更加便于操作。半結晶和無定形多聚氟共聚物在必須露置于高溫時具有優(yōu)勢，例如，在熱敏的藥物或治療劑被摻合到包衣或膜上時，或者是裝置的樣式、結構和/或用途妨礙暴露于如此高溫之下時。半結晶多聚氟共聚物彈性體與無定形的多聚氟共聚物彈性體相比在降低摩擦系數(shù)和自粘連方面具有優(yōu)勢，所述的半結晶多聚氟共聚物彈性體包含相當高水平的如大約30%至大約45%重量的第二部分如與第一部分如VDF的共聚的HFP。這種性質在制備、包裝和運載由多聚氟共聚物包衣的醫(yī)療器械時十分有益。另外，這種包含如此高含量第二部分的多聚氟共聚物彈性體用來控制特定的試劑如雷帕霉素在聚合物中的溶解性，由此控制試劑透過基質的可透性。本發(fā)明的多聚氟共聚物可以用多種已知的聚合方法制備。例如，高壓、自由基、半連續(xù)洗脫聚合技術，如 Ajroldi 等“Fluoroelastomers-dependence of relaxationphenomena on compositions”, P0LYMER30, 2180,1989 所公開的方法，可以用來制備其中一些可以是彈性體的無定形的多聚氟共聚物。另外，當包含的相當高水平的第二部分時，可以使用這里公開的自由基間歇式乳液聚合技術來制備半結晶的聚合物。如上所述，支架可以包含許多種類的物質和許多種幾何圖形。支架可以由生物相容性物質制成，包括生物穩(wěn)定的和生物可吸收的物質。適當?shù)纳锵嗳莸奈镔|包括但不局限于不銹鋼、鉭、鈦合金(包括鎳鈦金屬互化物)以及鈷合金(包括鈷鉻鎳合金)。適當?shù)姆墙饘偕锵嗳莸牟牧习ǖ痪窒抻诰埘０?、聚烯烴(即聚丙烯、聚乙烯等)，非吸收性聚酯(即聚乙烯對苯二酸酯)，生物可吸收的脂肪族聚酯(即乳酸、乙醇酸、丙交酯、乙交酯、對二氧雜環(huán)己酮、三亞甲基碳酸酯、e -己內酯均聚物和共聚物及其混合物)。為了降低通過支架的血流紊流以及不良的組織反應，通常將形成膜的生物相容性聚合物涂層施用到支架上。如此形成的包衣和膜還可以用于將藥物活性的物質施用到支架安放的位置。通常，在其它可能的參數(shù)中，涂布于支架的聚合物涂層的量根據(jù)用于制備涂層的特定的多聚氟共聚物、支架形狀和預期包衣的效果而變化。通常，包衣的支架包含大約0. 1%至大約14%重量，優(yōu)選大約0. 4%至大約10%的包衣。多聚氟共聚物包衣可以在一個或多個包衣步驟中涂布，取決于所使用的多聚氟共聚物的量。不同的多聚氟共聚物可用于支架包衣的不同的層。事實上，在一些特定的具體實施例中，應用稀釋的包含多聚氟共聚物的第一包衣溶液作為底漆是非常有利的，它可以促進相鄰的包含藥物活性物質的多聚氟共聚物包衣層的粘著性。各層包衣可由不同的多聚氟共聚物制成。
另外，外層包衣可以用來延遲藥劑的釋放，或者可以用作用于傳送不同的藥物活性物質的基質。包衣的分層可以用于藥物的分階段釋放或者控制位于不同層中不同試劑的釋放。多聚氟共聚物的混合物還可以用來控制不同試劑的釋放速率，或者用來使具有包衣性質如彈性和韌性等以及藥物傳送特性如釋放特征達到預期的平衡。在溶劑中具有不同溶解度的多聚氟共聚物可用來構建不同的聚合物層，這些不同的聚合物層可以釋放不同的藥物或者控制藥物的釋放特征。例如，包含85. 5/14. 5 (重量/重量)的聚(偏二氟乙烯/HEP)和包含60. 6/39. 4 (重量/重量)的聚(偏二氟乙烯/HEP)的多聚氟共聚物均溶于DMAc0然而，只有60. 6/39. 4(重量/重量)PVDF多聚氟共聚物可溶于甲醇。因此，含有藥物的第一層85. 5/14. 5PVDF多聚氟共聚物可以被以甲醇為溶劑制備的60. 6/39. 4PVDF多聚氟共聚物的外層包衣所覆蓋。外層包衣可以延遲包含在第一層中的藥物的釋放?；蛘?，第二層中可以包含一種不同的藥物以保證藥物的持續(xù)釋放。第一多聚氟共聚物層與另外一層交替使用可以提供不同藥物的多層結構。正如本領域技術人員很容易想到的，許多分層方法均可實現(xiàn)預期的藥物釋放。將一種或多種治療藥劑與包衣多聚氟共聚物混合于包衣混合物中可制成包衣劑。治療藥劑可以是液體、細小的均勻固體或任何其它適當?shù)奈锢硇问?。任選地，包衣混合物包括一種或更多添加劑，例如無毒性的輔助物質，如稀釋劑、載體、賦形劑、穩(wěn)定劑等?？梢詫⑺暮线m的添加劑與聚合物以及藥物活性成分或化合物一起配制。例如可以將親水聚合物加入生物可容的疏水包衣中以改變釋放特征，或者可以將一種疏水聚合物加入到一種親水性包衣中以改變釋放形式。一個例子是將選自聚氧乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素和羥甲基纖維素的親水聚合物加入疏水聚合物包衣中以改變釋放特征。監(jiān)測治療藥劑的體外和/或體內釋放形式來測定適當?shù)南鄬α?。使用包衣的最佳情況是當多聚氟共聚物和藥物制劑具有相同的溶劑時。這提供了真溶液形式的濕包衣。比理想情況稍差，但仍然可用的是含有藥物制劑的包衣是在一種溶劑中的聚合物溶液中的固體分散物。在分散的條件下，必須小心以確保分散的藥物粉末的顆粒大小，其最初的粉末大小和其凝聚物及復聚體的大小都足夠小，不會引起包衣表面不規(guī)則或阻塞支架上的不需要包衣的孔。當分散物被涂于支架上時，包衣層表面的光滑度需要改善，或者當需要減慢藥物的釋放速率時，則需要使用一種澄清的(僅含有多聚氟共聚物)外層包衣，使用同一種多聚氟共聚物的外層包衣可以延遲藥物的釋放，使用另一種多聚氟共聚物的外層包衣還進一步限制藥物從包衣中擴散出來?？梢酝ㄟ^利用心軸浸涂來施涂外涂層以澄清孔。這種方法公開于美國專利No. 6153252中。其它涂布外層包衣的方法包括旋涂和噴霧包衣。如果藥物十分易溶于使多聚氟共聚物膨脹的包衣溶劑中，澄清的包衣溶液以一種零濃度沉降形式作用，將先前沉淀的藥物再溶解，則外涂層的浸涂會有問題。用于浸潰的時間需要加以限制，以便使藥物不被萃取到不含藥物的浸潰浴中。需要快速干燥使得先前沉淀的藥物不會完全地擴散到外層包衣中。治療藥劑的量取決于所使用的特定的藥物和被治療的醫(yī)療情況。通常，藥物的量為包衣總重量的大約0. 001%至大約70%，更優(yōu)選的是占包衣總重量的大約0. 001%至大約60%。藥物的量可能少到占總包衣重量的0. 0001%。用于含有治療藥劑的包衣膜的多聚氟共聚物的數(shù)量和種類隨預期的釋放形式和使用的藥量而變化。產品中可以包含相同或具有不同的分子量的多聚氟共聚物的混合物，以得到預期的釋放特征或與特定的制劑達成一致。多聚氟共聚物通過擴散來釋放被分散的藥物。這將導致有效量的藥物(0. 001-1000U g/cm2-min)的延續(xù)傳送(大約1-2000小時之內，優(yōu)選的2-800小時)。劑量依據(jù)治療的患者、病痛的嚴重程度、內科醫(yī)生的診斷等而特別制訂。藥物和多聚氟共聚物的每個處方都經適當?shù)捏w外和體內模型檢驗，以獲得預期的藥物釋放形式。例如，藥物可以與一種多聚氟共聚物或者與多聚氟共聚物的混合物一起配制，涂布于支架上，置于振動的或循環(huán)的流體系統(tǒng)中，如置于25%的乙醇水中。循環(huán)流體的例子可以用來測定釋放形式(如通過HPLC、UV分析或使用放射標記分子)。用適當?shù)膭游锵到y(tǒng)作為藥物化合物從支架包衣釋放入管腔內壁的模型。然后通過適當?shù)姆椒ūO(jiān)測藥物的釋放形式，如通過在特殊的時間點取樣，分析樣品濃度(用HPLC測定藥物濃度)。使用Hanson 和 Harker，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 :3184-3188(1988)描述血小板成像方法在動物模型中可以將血栓形成模型化。在這個或相似的步驟之后，本領域技術人員能夠配制成多種支架包衣配方。雖然本發(fā)明不需要，但是一旦涂布于醫(yī)療器械，可以將包衣和膜交聯(lián)。交聯(lián)受任何一種已知的交聯(lián)機制如化學、熱或光的影響。另外，交聯(lián)引發(fā)劑和促進劑可用于任何適用的和適當?shù)牡胤?。在那些應用包含藥物制劑的交?lián)的膜的具體實施例中，固化可以影響藥物從包衣中擴散出來的速率。還可以在不用藥物來改性植入的醫(yī)療器械的表面的情況下使用本發(fā)明的交聯(lián)的多聚氟共聚物膜和包衣。
實施例實施例IPVDF 均聚物(Solvay Advanced Polymers 的 Solef 1008, Houston, TX, Tm175°C)和聚(偏二氟乙烯/HFP)的多聚氟共聚物，以F19NMR檢測的92/8和91/9重量百分比的偏二氟乙烯/HFP,作為可能的支架包衣分別地進行檢驗(如分別檢驗Solvay AdvancedPolymers 的Solef 11010 和 11008，Houston, TX, Tm 大約 159。。和 160°C )。這些聚合物可溶于以下溶劑中，但不限于這些溶劑，如DMAc、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃(THF)和丙酮。將聚合物以5%重量溶解于丙酮中制得聚合物包衣的底層，將聚合物以30 %重量溶解于50/50的DMAc/丙酮制得外層包衣。通過浸潰和在60 0C空氣中干燥幾小時，然后在< IOOmmHg真空度下60 °C干燥三小時涂布于支架上的包衣是白色的泡沫狀膜。在涂布時，這些膜與支架粘著不緊，易于剝落，指示它們太易碎。當以這種方式包衣的支架加熱到175°C以上即聚合物熔點以上時，形成澄清的粘著 膜。由于包衣需要高溫，例如在聚合物熔點之上，才能形成高質量的膜。如上所述，由于其熱敏感性，高溫熱處理對于大多數(shù)藥物來講是不能接受的。實施例2評價包含85. 5%重量的偏二氟乙烯與14. 5%重量的HFP共聚的多聚氟共聚物( ’Solef : 21508)，該共聚物由F19NMR測定。這種共聚物的結晶少于實施例I中描述的多聚氟均聚物和共聚物。據(jù)報道其具有更低的熔點，大約為133°C。另外，包含大約20%重量的多聚氟共聚物的包衣由50/50DMAc/MEK的聚合物溶液得到。在60°C (空氣中)干燥幾小時后，再在60°C< lOOmtorrHg真空度下干燥三個小時，得到澄清的粘著膜。不需要高溫熱處理就獲得高質量膜。包衣比實 施例I中的更加光滑，粘著性更強。由于膜從金屬表面脫離，一些經歷過膨脹的包衣支架顯示出一定程度的粘著損失和“隆起”。如需要，可以改變包含這種共聚物的包衣，如增加包衣組合物的塑性等。由這種包衣制備的膜可用于包衣支架或其它醫(yī)療器械，特別是那些對膨脹至支架膨脹程度不敏感的器械。重復上述的包衣過程，這一次的包衣包括85. 5/14. 6(重量/重量)(偏二氟乙烯/HFP)和占包衣固體總重量大約30 %重量的雷帕霉素(Wyeth-Ayerst實驗室，Philadelphia，PA)。澄清膜偶爾裂縫或在包衣支架膨脹時剝離。據(jù)信包衣組合物中的增塑劑等的內含物將導致包衣和膜可用于對這種裂縫和剝離不敏感的支架和其它醫(yī)療器械。實施例3接下來檢驗具有更高HFP含量的多聚氟共聚物。這一系列的共聚物不是半結晶的，而是以彈性體形式市售。這種共聚物中的一種是Fluorel FC2261Q(Dyneon, 3M_HoechstEnterprise, Oakdale, MN),60. 6/39. 4(重量/重量)偏二氟乙烯/HFP的共聚物。雖然這種共聚物的Tg低于室溫很多(Tg大約為-20°C )，但是在室溫甚至60°C下也不發(fā)粘。用差示掃描量熱法(DSC)或寬角X-射線衍射沒有檢測出這種聚合物的晶體。在上述支架上形成的膜是非粘性的、澄清的，當支架膨脹時不易發(fā)生膨脹。重復上述的包衣過程，這一次用包含60. 6/39. 4 (重量/重量)的(偏二氟乙烯/HFP)和分別大約占包衣固體總重量9%、30%和50%重量的雷帕霉素(Wyeth-Ayerst實驗室，Philadelphia, PA)。包含大約9%和30%重量雷帕霉素的包衣形成白色的、粘性的、堅韌的膜，不易隨支架一起膨脹。以相同的方式，含有50%藥物的內含物在膨脹時損失粘性。一旦干燥，聚氟共聚體的共聚單體組成的變化也會影響固體包衣的屬性。例如，半晶體共聚物，Solef : 21508，含有重量含量為85%的聚乙烯氟和14. 5%的HFP，在DMAc和50/50DMAc/MEK中與30%的雷帕霉素(藥物占固體總量的比例，固體總重量是藥物和共聚物的總和)形成均相溶液。當薄膜干燥時(60°C /16小時，之后在IOOmmHg真空條件下600C /3小時)，形成了透明的包衣，證明它是藥物在聚合物中的固態(tài)溶液。相反，無定性共聚物Fluorel FC2261Q中PDVF與HFP的比例是60. 6/39. 5 (W/W)，當它與雷帕霉素在DMAc/MEK中形成類似的30%的溶液，干燥后，得到白色薄膜，證明藥物和共聚物相分離。含有第二種藥物的薄膜在體外25 %乙醇水的試驗溶液中釋放藥物的速度比前面的晶體Solef 21508的透明薄膜的釋藥速度慢。對兩種薄膜的X射線分析顯示藥物是非晶體形式。藥物在HFP含量高的共聚物中的低溶解度導致了藥物緩慢滲透薄層包衣的薄膜。滲透性是擴散物質(本例中藥物)通過薄膜(共聚物)擴散的速率和藥物在薄膜中的溶解度的綜合結果。實施例4 :在體外雷帕霉素從包衣中釋放的結果圖3不含表面涂層的是聚氟乙烯/HFP為85. 5/14. 5的一組數(shù)據(jù)，顯示藥物的釋放是時間的函數(shù)。圖4是相同聚氟共聚物的一組數(shù)據(jù)，該共聚物經過表層涂層處理過，顯示透明的外層涂層對于釋放速率具有最大的作用。正如此處所示，TC150指包含有150毫克外涂層的器械，TC235指包含235毫克包衣的外涂層，等。在外層涂飾之前，支架平均含有750毫克包衣，其中含有30%的雷帕霉素。圖5是聚氟乙烯/HFP為60. 6/39. 4的聚氟共聚物的數(shù)據(jù)，顯示藥物的釋放是時間的函數(shù)，顯示出不使用表面涂層能夠顯著地控制藥物由包衣釋放的速率。釋放由薄膜中的藥物量控制。實施例5 :在體內雷帕霉素從聚合物(VDF/HFP)中釋放的動力學。正常飼養(yǎng)9只新西蘭白兔(2. 5-3. Okg)在手術前24小時給予阿司匹林，手術前再次給藥，在手術時將事先給予乙酰丙嗪(O. 1-0. 2mg/kg)的動物，用氯胺酮/賽拉嗪混合物(分別為40mg/kg和5mg/kg)進行麻醉。給予動物單一手術內劑量的肝素(150IU/kg,靜脈內給藥)。在右側常規(guī)頸總動脈進行動脈切除手術，將5F導管導引器(Cordis公司)插入血管內，結扎固定。注射碘對照試劑以便看到右側的常規(guī)頸總動脈、頭向分支主干和主動脈弓。通過前面的血管造影映象將可操控引導導線(O. 014英寸/180cm，Cordis公司)插入引導器，再延伸到每一個髂骨動脈，到達主動脈的一個直徑接近2_的位置。對于每個動物使用由含有30%雷帕霉素的聚(VDF/HFD) (60. 6/39. 4)制成的薄膜包衣的兩個支架，每個骼骨動脈使用一個支架，使用300mm的球囊充氣至8-10ATM保持30秒鐘，間隔一分鐘后，第二次充氣到8-10ATM保持30秒鐘。跟蹤血管造影照片可以看到兩個骼骨動脈，確定支架的準確展開位置。在該過程結束時，結扎頸動脈，使用單層間斷封閉術用vicryl縫線縫合皮膚。給予動物布托啡諾(O. 4mg/kg, s. c.)和慶大霉素(4mg/kg, i. m.)。康復之后,將動物放回籠子，允許它們自由進食飲水。由于過早死亡和手術難度，有兩只動物在該分析中沒有被用到。在下面的時間點從剩余的七個動物中移除被支撐的血管一個導管(一只動物)在移植后十分鐘移除；移植后四十分鐘到兩小時之間(平均I. 2小時)移除的六個血管(三只動物)；移植后七天移除的兩個血管(一個動物)。在一只動物中在移植兩小時后從動物的主動脈而非髂骨動脈中取出支架。在移除后，在支撐架的近端和遠端處仔細修剪主動脈。將血管與支架仔細地剝離，沖洗除去殘留的血液，立刻冷凍支架和血管，用錫箔分別包裹，做標記并在零下8攝氏度冷凍保存。當收集到所有的樣品后，冷凍血管和支架，轉移然后分析組織中的雷帕霉素，結果列于圖4中。實施例6 :純化聚合物。將Fluorel FC2261Q共聚物以大約10%重量溶解于MEK，在50/50的乙醇/水混合物中以14 I的乙醇/水與MEK溶液的比例洗滌。共聚物沉淀析出，通過離心將其與液相分離。將共聚物再次溶解在MEK中，重復上面的洗滌過程。在每個洗滌步驟后，將共聚物在真空干燥箱中(< 200毫托)于60°C干燥過夜。 實施例7 :體內檢測在豬冠狀動脈中的包衣支架。
將CrOSsFlex 支架(來自Cordis, Johnson&Johnson 公司)用 Fluorel FC226lQPVDF共聚物和實施例6中經過純化的聚氟共聚物通過浸泡和擦拭的方法進行包衣。使用環(huán)氧乙烷和標準周期對包衣支架進行消毒。將包衣支撐架和裸露金屬支架(對照)植入豬冠狀動脈，保持28天。在植入時和在植入28后，對豬進行血管造影術。顯示未包衣的對照支架表現(xiàn)出21%的再狹窄?！敖邮盏摹本鄯簿畚锉憩F(xiàn)出大約26%的再狹窄(與對照相同)，沖洗的共聚物表現(xiàn)出12. 5%的再狹窄。在第28天的組織學結果報道的針對裸露金屬支架、非純化的共聚物和純化的共聚物的新生粘膜區(qū)域分別是2. 89±0. 2，3. 57±0. 4和2. 75 ±O. 3。既然雷帕霉素是靠進入周圍組織起作用的，最好將其黏附于能和組織接觸的支撐架表面。通常，只有支架的外表面才與組織接觸。因此，典型的例子中只有支撐架的外表面才用雷帕霉素包衣。在正常條件下，循環(huán)系統(tǒng)必須是自動密封的，否則由于外傷造成的不斷的失血會危及生命。通常，除了大多數(shù)大出血外都可以快速地停止，這個過程叫做止血。止血經過幾個步驟。血流速度快時，止血包括血小板的聚集和纖維蛋白的形成。由于細胞栓塞的形成，血小板的聚集導致血流速度的降低，而級聯(lián)的生化步驟導致了纖維蛋白凝塊的形成。正如上面所述，外傷導致了纖維蛋白凝塊的形成。在某種環(huán)境下血液凝結或在特殊的區(qū)域凝結會對健康產生危險。例如，在經皮腔內冠狀動脈血管造形術過程中，動脈壁的內皮細胞通常受到損壞，從而暴露了內皮下的細胞。血小板黏附于這些暴露的細胞上。聚集的血小板和損傷的組織激發(fā)了進一步的生化反應，導致血液的凝固。血小板和纖維蛋白血塊阻止血液正常地流經關鍵區(qū)域。因此，在不同的醫(yī)療過程中有必要控制血液的凝結。阻止血液凝結的化合物被稱作抗凝血劑?；旧希鼓獎┦悄感纬苫蜃饔玫囊种苿?。這些化合物包括藥物例如肝素和水蛭素。此處使用的肝素包括所有的凝血酶的直接或間接抑制劑或因子Xa。肝素除了是有效的抗凝血劑以外，還被證明在體內能夠抑制平滑肌細胞的生長。因此，肝素可以和雷帕霉素聯(lián)合應用來有效地治療血管疾病?；旧?，除了肝素用作抗凝血劑以外，雷帕霉素和肝素的聯(lián)合用藥可能通過兩種不同的機理來抑制平滑肌細胞的生長。由于肝素的多功能化學性質，它可以用多種方法固定或黏附于支架上。例如，肝素可以通過不同的方法固定在不同的表面，包括在美國專利Nos. 3959078和4722906中Guire等提出的和美國專利Nos. 5229172 ；5308641 ;5350800和5415938中Cahalan等提出的光連接方法。通過控制藥物從聚合物基質中的釋放也可以獲得肝素化的表面，例如，在美國專利Nos. 5837313 ；6099562和6120536中針對Ding等提出的硅酮橡膠。與雷帕霉素不同，肝素作用于血液中的循環(huán)蛋白，因此肝素只需要和血液接觸就可以發(fā)揮作用。因此，當和醫(yī)療器械例如支架聯(lián)合應用時，最好將它黏附在與血液接觸的一面。例如，如果肝素通過支架給藥，只得將肝素黏附于支架的內表面上才是有效的。在本發(fā)明的具體例子中，支架可以和雷帕霉素和肝素聯(lián)合應用來治療血管疾病。在這個例子中，肝素被固定在支架的內表面上以便于和血液接觸，雷帕霉素被固定在支架的外表面上以便于和周圍組織接觸。圖7列舉了圖I所列舉的支架100的帶102的橫切面圖。如圖所示，該帶102的內表面110涂布著肝素108，外表面114涂布著雷帕霉素112。還有一個例子，支架可以將肝素層固定在它的內表面上，將雷帕霉素和肝素固定在它外表面上。利用當今的包衣技術，肝素和它所固定的表面的鍵合強于雷帕霉素與其固定表面的鍵合。因此，有可能先將雷帕霉素固定在支架的外表面上，再在雷帕霉素層上固定、一層肝素。在這個例子中，在雷帕霉素可以更牢固地黏附于支架的同時還可以有效地從它的聚合物基質中，通過肝素層洗脫到周圍的組織中。圖8列舉了圖I所列舉的支架100的帶102的橫切面圖。如圖所示，帶102的內表面110涂布著肝素108，外表面114涂布著雷帕霉素112和肝素108。有許多可能的方法可以將肝素層固定到雷帕霉素層，例如，通過易裂鍵形成包載或共價鍵。例如，可以將肝素引入到聚合物基質的表層上。在其它的例子中，可以將不同形式的肝素直接固定到聚合物基質的外層包衣上，如圖9所示。如圖所示，疏水性肝素層116可以固定在雷帕霉素層112的外層包衣層118上。因為雷帕霉素和肝素包衣代表著不相容的包衣應用技術，所以應用了肝素的疏水性形式。雷帕霉素是一種基于有機溶劑的包衣，天然形式的肝素是基于水的包衣。
如上面所述，雷帕霉素包衣可以通過浸潰、噴霧或旋涂的方法和/或這些方法的組合施用到支架上?？梢允褂貌煌木酆衔铩＠?，按照上面描述的，可以應用聚(乙烯-共乙酸乙烯基酯)和聚甲基丙烯酸丁基酯。還可以應用其它聚合物，但不限于例如，聚偏二氟乙烯-共-六氟丙烯和聚甲基丙烯酸乙基丁基酯-共-甲基丙烯酸己基酯。也如上面所述，屏障或外層包衣還可以用來調節(jié)雷帕霉素從聚合物基質中的溶解。在上面描述的具體例子中，肝素薄層被涂到聚合物基質的表面上。由于這些聚合物系統(tǒng)是疏水性的，與水溶性肝素不相容，因此需要合適的表面修飾。使用不同的方法和不同的生物相容性材料可以將肝素涂到聚合物的表面上。例如，在一個實施方案中，在水或乙醇溶液中，將聚乙烯亞胺涂于支架上，在水或乙醇溶液中加入肝素鈉以防止雷帕霉素降解(例如，pH< 7，低溫)。進一步擴展這種表面修飾，使用酰胺型化學反應(使用碳二酰亞胺活化劑，例如EDC)或還原性氨基化反應(使用CBAS-肝素和氰基硼氫化鈉進行偶聯(lián))將肝素共價連接到聚乙烯亞胺上。在另一個具體實施例中，肝素如果可以用光引發(fā)劑接枝，就可以將肝素光連接到表面上。一旦將這種修飾了的肝素形式應用到共價的支架表面上，曝光就能造成肝素在包衣表面上的交聯(lián)和固定。還有另外一個實施例，肝素可以和疏水型季氨鹽絡合，使得該分子能溶于有機溶劑中(例如，肝素苯扎銨鹽、肝素三碘代癸基甲基銨鹽)。這種肝素形式可以和疏水性雷帕霉素包衣相容，可以直接應用到包衣表面或以雷帕霉素/疏水性聚合物制劑的形式應用。上面提到的支架可以由多種材料制成，包括多種金屬、聚合物材料和陶瓷材料，這很重要。因此，可以應用不同的技術將不同的藥物、試劑、化合物組合物固定在其上。特別是，除了上面提到的聚合物材料以外，還可以應用生物聚合物。生物聚合物通?？梢詺w類為天然聚合物，而上面提到的聚合物可以描述為合成聚合物?？梢詰玫木唧w的生物聚合物包括瓊脂糖、藻酸鹽、明膠、膠原和彈性蛋白。此外，藥物、制劑、化合物可以和其它經皮傳送的醫(yī)療器械例如移植物和充氣氣囊聯(lián)合應用。除了應用抗增生劑和抗凝血劑，還可以聯(lián)合應用抗炎藥物。這樣的聯(lián)合應用的一個例子是將抗炎皮質類固醇例如地塞米松和抗增生劑例如雷帕霉素、克拉屈濱、長春新堿、泰素、或氧化氮供體與抗凝血劑例如肝素聯(lián)合應用。這種聯(lián)合治療可以導致較好的療效，例如，比單獨用藥擁有更少的增生，及更少的發(fā)炎，即更少的對增生的激發(fā)。將包含抗增生劑、抗凝血劑、抗炎藥物的支架放到受傷的血管中提供了額外的治療好處，例如，限制局部平滑肌細胞的增生，減少對增生的刺激即發(fā)炎和減少凝血劑的活性，由此增強支架限制再狹窄的作用。在本發(fā)明的其它具體例子中，可以將生長因子抑制劑或細胞因子信號轉導抑制齊U，例如腎素-血管緊張素抑制劑，R115777，或P38激酶抑制劑，RWJ67657，或酪氨酸激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶抑制劑，和抗增生劑例如泰素、長春新堿或雷帕霉素聯(lián)合應用以便通過不同的機理抑制平滑肌細胞的增生?；蛘?，將抗增生劑例如泰素、長春新堿或雷帕霉素與細胞外基質合成抑制劑例如鹵夫酮聯(lián)合應用。在上面的例子中，通過不同機理起作用的藥物通過協(xié)同作用可以減少平滑肌細胞的增生和血管增生。本發(fā)明期望能夠包含兩種或兩種以上的該類藥物的其它聯(lián)合應用。正如上面提到的，該類藥物、試劑或化合物可以全身給藥，通過藥物釋放導管局部傳送，或者由支架表面?zhèn)魉?，或者以全身或局部治療的?lián)合方式用藥。除了抗增生劑、抗炎藥物和抗凝血劑以外，其它的藥物、試劑或化合物可以與醫(yī)療 器械聯(lián)合應用。例如，免疫抑制劑可以單獨用藥或與其它藥物、試劑和化合物聯(lián)合用藥?；蛑委焸魉蜋C制例如在病毒載體內的和非病毒基因載體例如質粒內的修飾了的基因(包含重組DNA的核酸)也可以通過醫(yī)療器械局部引入。此外，本發(fā)明可以與基于細胞的治療
一起使用。除了上面描述的所有藥物、試劑、化合物和修飾的基因以外，那些不具有通常的治療和生物學活性的化學藥物還可以和本發(fā)明中的藥物聯(lián)合應用。這些化學藥物，通常指前藥，在通過一種或多種機理引入活著的有機體之后具有了生物學活性。這些機理包括由有機體提供的化合物的加入或由有機體提供的由另一種化合物造成的源自藥物的化合物的裂解。通常，前藥更容易被有機體吸收。此外，前藥還提供了一些對時間釋放的額外的測量。正如上面所示，雷帕霉素可以單獨用藥或與一種或多種藥物、試劑和/或化合物聯(lián)合應用以阻止血管受傷后的再狹窄。組蛋白是有助于DNA組裝和基因轉錄的細胞染色質的一部分。存在著幾種組蛋白，每種表達著凈正電性，能夠和陰性DNA相互作用。這些組蛋白形成了核小體亞單位，在核小體亞單位周圍DNA受損。由乙酰轉移酶和去乙酰酶通過乙?；?去乙?；饔脤M蛋白的化學修飾以及其它翻譯后的修飾有助于調節(jié)組蛋白的形狀和隨后的DNA與轉錄酶的接近。在休眠的細胞中，基因轉錄至少部分地是由結合DNA的組蛋白的乙酰化(轉錄開放)和去乙?；?轉錄關閉)之間的平衡調節(jié)的。因此，影響乙酰化和去乙?；g的平衡最終能夠影響基因的轉錄，當增生的途徑嚴重依靠基因轉錄時還會影響細胞的增生。組蛋白去乙酰酶主要分成兩類，RPd3類和Hdal類蛋白。其它可以應用的藥物、試劑和/或化合物包括其它的組蛋白去乙酰酶抑制劑，包括曲古抑菌素A、它的類似物和衍生物以及類似試劑。這些試劑包括短鏈脂肪酸例如丁酸鹽、苯基丁酸鹽和丙戊酸鹽、羥氨酸例如曲古抑菌素、SAHA和它的衍生物、奧沙美辛、ABHA,scriptaid、pyroxamide、丙烯酰胺、環(huán)氧酮含有環(huán)氧酮的環(huán)四肽例如trapoxins、HC-毒素、厚膜菌素、二雜肽、WF-3161和Cyl-I和Cyl_2、不含有環(huán)氧酮的環(huán)四肽例如FR901228和apicidin、苯甲酰胺例如MS-275 (MS-27-275)，CI-994和其它苯甲酰胺類似物，還有各種結構例如depudecin和有機硫化合物。曲古抑菌素A是一種組蛋白去乙酰酶抑制劑，在細胞周期的Gl和G2期顯著地抑制腫瘤細胞的增生?；蜣D錄是細胞周期中Gl和G2期的特征。曲古抑菌素A的抗增生活性和阻礙的細胞周期相點的主要特點是腫瘤細胞系，它的抗增生IC50在低nM范圍內(Woo等，J.Med Chem, 45 =2877-2885,2002) 此外，曲古抑菌素A顯示出抗血紅蛋白活性(Deroanne 等，0ncogene21 (3) :427_436，2002)在體外細胞組織培養(yǎng)的研究中，曲古抑菌素A顯示出能完全抑制人冠狀動脈平滑肌細胞的增生，其抗增生的IC50大約是6nM。圖51是在細胞組織培養(yǎng)研究中曲古抑菌素A對冠狀動脈平滑肌細胞產生抑制的圖解。因此局部釋放的曲古抑菌素A很可能在血管受傷之后就基本上抑制新內膜的形成。如上面所述，雷帕霉素是美國專利No. 3929992公開的由吸濕鏈霉菌所產生的大環(huán)三烯抗生素。雷帕霉素被發(fā)現(xiàn)在體內能抑制血管平滑肌細胞的增生。因此，雷帕霉素可以用于治療哺乳動物內皮平滑肌細胞的增生、再狹窄和血管阻塞，特別是在血管受到生物學或機械性傷害或在會使哺乳動物受到這種血管傷害的條件下。雷帕霉素抑制平滑肌細胞增生的同時并不干擾血管壁的內皮再生。雷帕霉素通過多種機理抑制平滑肌細胞的增生。此外，雷帕霉素減少了由血管傷口造成的其它效應，例如炎癥。下面詳細描述了雷帕霉素的作用和多種功能的機理。正如下面詳細描述的，本申請所使用的雷帕霉素將包括雷帕霉素、雷帕霉素類似物、衍生物和與FKBP12結合的與雷帕霉素擁有相同藥理性質的同類物。雷帕霉素通過抑制平滑肌增生來減少血管增生，這種平滑肌的增生是對血管成形術中釋放的有絲分裂信號的響應。在細胞周期的Gl期的后期對由生長因子和細胞因子介導的平滑肌增生的抑制被視為雷帕霉素產生活性的主要機理。而且當全身給藥時，雷帕霉素還可以抑制T細胞的增生和分化。這就是它免疫抑制活性和抑制移植物排斥反應活性的基礎。雷帕霉素的活性，即已知的抗增生作用，能夠減少新生內膜增生的數(shù)量和持續(xù)時間，它的分子機理仍在闡述之中。然而眾所周知雷帕霉素進入細胞后與被稱作FKBP12的高親和性胞質蛋白結合。雷帕霉素和FKPB12的配合物轉而又結合和抑制被稱作“雷帕霉素的哺乳動物靶點”或TOR的磷酸肌醇(PI)-3激酶。TOR是一種蛋白激酶，它在介導與平滑肌細胞和T淋巴細胞中有絲分離生長因子和細胞因子有關的下游信號機理中起著關鍵作用。這些機理包括p27的磷酸化、p70s6激酶的磷酸化和4BP-1的磷酸化，其中4BP-1是蛋白質翻譯的重要調節(jié)劑。雷帕霉素被認為通過抑制新生的內膜增生來減少再狹窄。然而有證據(jù)表明雷帕霉素還可以抑制再狹窄的其它主要組分，即負性重建。重建是一個機理還不清楚的反應過程，但是它可以導致外部彈性層的萎縮和血管內腔面積隨時間的減少，對于人類這個時間大約是三至六個月的時間。負性或收縮性血管重建可以通過血管造影術以其中沒有支架阻礙該過程的受傷部位的直徑狹窄百分比來進行定量。如果受傷的血管內腔損失得到控制，則可以推測負性重建得到了抑制。另一種測定重建程度的方法包括應用血管內超聲(IVUS)測量受傷的血管外部彈性層的面積(IVUS)。血管內超聲是一種可以將外部彈性層和血管內腔成像的技術。在重建后的時間點到4個月和12個月的跟蹤支架的近端和遠端外部彈性層的變化可以反映重建的變化。雷帕霉素顯示重建活性的證據(jù)來源于人類對雷帕霉素包衣的支架的深入研究，顯示在受傷處或支架內再狹窄的程度很低。受傷部位參數(shù)通常是在支架的兩端大約5mm處，例如在近端和遠端處進行測量的。由于在這些受到氣囊膨脹影響的區(qū)域中不存在支架來控制重建，可以推測雷帕霉素正在防止血管重建。下面表I中的數(shù)據(jù)揭示在雷帕霉素治療組中受傷部位的直徑狹窄百分比較低，即使在12個月后也是如此。因此，這些結果證實了雷帕霉素降低重建的假設。表格I在接受雷帕霉素包衣支架的患者體內血管造影受傷部 位直徑狹窄的百分比(％，平均值土標準偏差和η =)
包衣組植入后植入后4-6個月植入后12月
~EH10. 6 + 5. 7(30)13. 68 + 8. 6(30) 22. 3 主 7. 2(15)~
荷蘭14. 7 + 8. 822. 4 + 6. 4支持雷帕霉素降低負性重建的其它證據(jù)來自血管內的超聲數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)來自人的臨床試驗，結果列于下面的表2中。表格2接受雷帕霉素包衣支架的患者體內的匹配的IVUS數(shù)信
rvus參數(shù)HA后IIA后4個月 HA后12個月
__OH__OH__(η=)
平均近端血管面積 16.53±3.5316.31±4.3613.96±2.26
(mm2)__gn)__g8)__(13)
平均遠端血管面積 13.12±3.6813,53士4.1712.49±3.25
(mm2)(26)(26)(14)這些數(shù)據(jù)證實近端和遠端的血管面積的損失很小，表明由雷帕霉素包衣的支架治療的血管的負性重建受到抑制。除了支架本身，還沒有有效的方法解決血管重建的問題。因此，雷帕霉素代表了一種控制血管重建現(xiàn)象的生物學方法?？梢约僭O雷帕霉素在幾天之內就能夠降低負性重建。通過特異性地阻斷受傷后血管壁成纖維細胞的增生，雷帕霉素可以降低血管愈合組織的形成。雷帕霉素還可以影響膠原蛋白的生成或代謝中關鍵蛋白的翻譯。本文中使用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的類似物、衍生物和與FKBP12結合的，擁有與雷帕霉素相同藥理性質的同類物。在優(yōu)選的例子中，在球囊血管成形術后通過局部傳送裝置傳送雷帕霉素以便控制動脈片段的負性重建，將此作為減少或抑制再狹窄的一種方法。盡管可以使用任何傳送裝置，但是優(yōu)選傳送裝置包括帶有洗脫或釋放雷帕霉素的包衣或鞘的支架。用于這種器械的傳送系統(tǒng)可以包含一個局部注入導管 ，該導管按照由給藥人控制的速率傳送雷帕霉素。在其它的例子中，可以采用注射的方法。雷帕霉素還可以采用口服制劑形式或緩慢注射的長效制劑或片劑的形式在大約7至45天的時間內全身傳送，達到足以抑制負性重建的血管組織水平。無論有或沒有支撐架，在進行選擇性的血管成形術前幾天給藥時采用該種治療方法可以減少或防止再狹窄。正如下列表3中所列，由豬和兔子模型中得到的數(shù)據(jù)顯示雷帕霉素以一定的劑量范圍(35-430ug/15-18mm冠狀支架)從非侵蝕性聚合物支撐架包衣中被釋放到血管壁中產生了最大50-55%的新生內膜增生的減少。如下面的表4所列，在豬模型中，這種減少作用在第28-30天達到峰值，在90-180天期間不再存在。表3用雷帕霉素包衣的支架進行的動物學研究數(shù)值是平均值土平均值的標準偏差
權利要求
1.一種治療劑的液體制劑，包括 藥物有效量的雷帕霉素；和 一種或多種藥學上可接受的增溶劑。
2.如權利要求I所述的液體制劑，進一步包括一種或多種藥學上可接受的穩(wěn)定劑。
3.如權利要求2所述的液體制劑，其中溶液中雷帕霉素的濃度為約lmg/ml至約15mg/ml o
4.如權利要求3所述的液體制劑，其中雷帕霉素包括西羅莫司。
5.如權利要求3所述的液體制劑，其中雷帕霉素包括CCI-779。
6.如權利要求2所述的液體制劑，其中所述一種或多種藥學上可接受的穩(wěn)定劑和增溶劑包括聚乙二醇。
7.如權利要求2所述的液體制劑，其中所述一種或多種藥學上可接受的穩(wěn)定劑和增溶劑包括維生素E TPGS。
8.如權利要求I所述的液體制劑，進一步包括水。
9.一種治療血管疾病的方法，包括在患病位置附近施用雷帕霉素液體制劑。
10.如權利要求9所述的治療血管疾病的方法，其中雷帕霉素液體制劑包括藥學有效量的雷帕霉素和一種或多種藥學可接受的增溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療CAD的西羅莫司及其衍生物的溶液制劑。所述治療劑的液體制劑，包括藥物有效量的雷帕霉素；和一種或多種藥學上可接受的增溶劑。
文檔編號A61K47/22GK102641239SQ20121003407
公開日2012年8月22日 申請日期2005年3月31日 優(yōu)先權日2004年3月31日
發(fā)明者J·Z·趙, R·法羅蒂科 申請人:科迪斯公司