專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療cad的西羅莫司及其衍生物的溶液制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療血管疾病的藥物/藥物組合物的局部給藥，特別是用來(lái)局部釋放藥物/藥物組合物的管腔內(nèi)醫(yī)療裝置，所述藥物/藥物組合物用于預(yù)防和治療由損傷引起的血管疾病，將藥物保留在管腔內(nèi)醫(yī)療器械上以及防止醫(yī)療器械受到損壞的方法和裝置。本發(fā)明還涉及醫(yī)療器械，包括有藥物、試劑和/或化合物固定于其上的支架、移植片、吻合裝置、血管周?chē)姆馄?、縫合線和鉤環(huán)，用來(lái)預(yù)防和治療疾病并盡量降低或基本消除有機(jī)體對(duì)于醫(yī)療器械的介入而引起的反應(yīng)。而且藥物、試劑和/或化合物可以用來(lái)促進(jìn)愈合和內(nèi)皮化。本發(fā)明還涉及用于控制藥物、試劑和/或化合物從可植入醫(yī)療器械上釋放速率的包衣。本發(fā)明還涉及用于治療血管疾病的藥物和用于藥物局部釋放的藥物釋放系統(tǒng)以及藥物的液體制劑。
相關(guān)技術(shù)的討論許多個(gè)體患有循環(huán)系統(tǒng)疾病，其起因是灌流心臟和其它主要器官的血管被不斷地阻斷。對(duì)于這些個(gè)體來(lái)說(shuō)更為嚴(yán)重的血管阻斷常常導(dǎo)致高血壓、缺血性損傷、中風(fēng)或心肌梗塞。限制或阻塞冠脈血流的動(dòng)脈粥樣硬化損傷是缺血性心臟病的主要原因。經(jīng)皮的穿過(guò)血管壁的冦狀血管成形術(shù)是一種醫(yī)療方法，其目的在于增加通過(guò)動(dòng)脈的血流量。經(jīng)皮的穿過(guò)血管壁的冠狀血管成形術(shù)是冠狀血管狹窄的主要治療方法。這種方法被越來(lái)越多地使用要?dú)w功于與冠脈分流手術(shù)相比它具有相當(dāng)高的成功率和極小的損傷。經(jīng)皮的穿過(guò)血管壁的冠脈成形術(shù)的局限性在于在該過(guò)程后可能立即發(fā)生血管的突然閉合，以及在這一過(guò)程后漸漸地發(fā)生再狹窄。另外，再狹窄是進(jìn)行隱靜脈分流移植患者的長(zhǎng)期問(wèn)題。急性閉合的機(jī)制包括幾種因素，可能是由于伴隨動(dòng)脈閉合的血管退縮和/或血小板和纖維蛋白沿著新開(kāi)放的血管的受損方向沉積。
在經(jīng)皮的透過(guò)血管壁的冠脈成形術(shù)之后的再狹窄是一種始于血管損傷的漸進(jìn)的過(guò)程。多種過(guò)程，包括血栓形成、炎癥、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子釋放、細(xì)胞增殖、細(xì)胞移動(dòng)和細(xì)胞外基質(zhì)合成都會(huì)促成再狹窄過(guò)程。
雖然再狹窄的確切機(jī)制還沒(méi)有徹底地弄清楚，再狹窄過(guò)程的總體情況卻已經(jīng)被鑒定了。在正常的動(dòng)脈壁中，平滑肌細(xì)胞以低速增殖，大約每天增殖小于0.1％。在血管壁中的平滑肌細(xì)胞以可收縮的表形存在，其特征在于80-90％的細(xì)胞質(zhì)的體積被可收縮的器官占據(jù)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和自由的核糖體很少，位于核周區(qū)域。細(xì)胞外基質(zhì)環(huán)繞著平滑肌細(xì)胞，富含肝素樣糖基氨基糖基，這使平滑肌細(xì)胞保持在可收縮表形狀態(tài)(Campbell and Campbell，1985)。
在血管成形術(shù)過(guò)程中一旦冠狀動(dòng)脈內(nèi)的球囊導(dǎo)管壓力膨脹，血管壁中的平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞就會(huì)受到損傷，激活血栓形成和炎癥反應(yīng)。衍生于細(xì)胞或者直接來(lái)自于平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，如從血小板中釋放出來(lái)的侵入巨噬細(xì)胞和/或白細(xì)胞的血小板衍生的生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、凝血酶等，在中層平滑肌細(xì)胞中激起增殖或者移動(dòng)反應(yīng)。這些細(xì)胞經(jīng)歷從可收縮的表形向綜合性表形的轉(zhuǎn)變，綜合性表形的特征是只有少數(shù)可收縮的單纖維束和大量的粗糙的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和自由核蛋白體。增殖或轉(zhuǎn)移通常開(kāi)始于損傷的一至兩天，在其后幾天達(dá)到最大程度(Campbell和Campbell，1987；Clows和Schwartz，1985)。
子細(xì)胞移動(dòng)到動(dòng)脈平滑肌的內(nèi)膜層，繼續(xù)增殖和分泌顯著量的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。增殖、移動(dòng)和細(xì)胞外基質(zhì)合成繼續(xù)進(jìn)行直到損傷的內(nèi)皮層得到修復(fù)，此時(shí)內(nèi)膜中的增殖減慢，這時(shí)通常是損傷后的第7-14天。新形成的組織叫做新內(nèi)膜。在接下來(lái)的三個(gè)月至六個(gè)月中發(fā)生的進(jìn)一步的血管狹窄主要?dú)w因于負(fù)的重塑或收縮的重塑。
在局部增殖和移動(dòng)的同時(shí)，炎癥細(xì)胞附著到血管損傷部位。在損傷后的三至七天，炎癥細(xì)胞移動(dòng)至血管壁的更深層。在使用球囊損傷或支架植入的動(dòng)物模型中，炎癥細(xì)胞可以保留在血管損傷部位至少三十天(Tanaka等，1993；Edelman等，1998)。然后炎癥細(xì)胞顯現(xiàn)，可能促成再狹窄的急性和慢性階段。
已經(jīng)考察了假設(shè)的在再狹窄中具有抗增殖作用的許多種藥物，這些藥劑在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中顯示了一些活性。一些在動(dòng)物模型中顯示出能夠成功地減少內(nèi)膜超常增生的藥物包括肝素和肝素片段(Clowes，A.W.和Karnovsky M.，Nature26525-26，1977；Guyton，J.R.等，Circ.Res.，46625-634，1980；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，Lab.Invest.52611-616，1985；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，Circ.Res.58839-845，1986；Majesky等，Circ.Res.61296-300，1987；Snow等，Am.J.Pathol.137313-330，1990；Okada，T.等，Neurosurgery2592-98，1989)，秋水仙堿(Currier，J.W.等，Cric.8011-66，1989)，紫杉醇(Sollot，S.J.等，J.Clin.Invest.951869-1876，1995)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑(Powell，J.S.等，Science，245186-188，1989)，血管肽素(Lundergan，C.F.等，Am.J.Cardiol.17(增刊B)132B-136B，1991)，環(huán)孢菌素A(Jonasson，L.等，Proc.Natl.，Acad.Sci.，852303，1988)，山羊抗兔PDGF抗體(Ferns，G.A.A.，等，Science2531129-1132，1991)，特比萘芬(Nemecek，G.M.等，J.Pharmacol.Exp.Thera.2481167-1174，1989)，曲匹地爾(Liu，M.W.等，Circ.811089-1093，1990)，曲尼司特(Fukuyama，J.等，Eur.J.Pharmacol.318327-332，1996)，γ-干擾素(Hansson，G.K.和Holm，J.，Cric.841266-1272，1991)，雷帕霉素(Marx，S.O.等，Circ.Res.76412417，1995)，類(lèi)固醇(Colburn，M.D.等，J.Vasc.Surg.15510-518，1992)，還參見(jiàn)Berk，B.C.等，J.Am.Coll.Cardiol.17111B-117B，1991)，電離輻射(Weinberger，J.等，Int.J.Rad.Onc.Biol.Phys.36767-775，1996)，融合毒素(Farb，A.等，Circ.Res.80542-550，1997)，反義寡核苷酸(Simons，M.等，Nature，35967-70，1992)和基因載體(Chang，M.W.等，J.Clin.Invest.962260-2268，1995)。許多藥物在體外平滑肌上的抗增殖作用得以證實(shí)，這些藥物包括肝素和肝素結(jié)合物、紫杉醇、曲尼司特、秋水仙堿、ACE抑制劑、融合毒素、反義寡核苷酸、雷帕霉素和電離輻射。因此，具有不同機(jī)制的平滑肌細(xì)胞抑制的藥劑可能用于減輕內(nèi)膜超常增生。
然而，與動(dòng)物模型上的結(jié)果相比，在人類(lèi)血管成形患者身上嘗試用全身給藥途徑防止再狹窄卻非常的不成功。雖然血小板抑制劑在防止血管成形術(shù)后的急性再閉塞方面有效，但是阿司匹林-雙密達(dá)莫、氯芐匹啶、抗凝血治療(急性肝素、慢性華法林、水蛭素、或二價(jià)水蛭素)、血栓素受體拮抗作用和甾體對(duì)于預(yù)防再狹窄均無(wú)效(Mak和Topol，1997；Lang等，1991；Popma等，1991)。血小板GPIIb/IIIa受體，拮抗劑Reopro仍在研究之中，但是Reopro還沒(méi)有顯示出在血管形成術(shù)和支架術(shù)后減少再狹窄的確切的結(jié)果。其它藥劑包括鈣通道拮抗劑、前列環(huán)素模擬物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、5-羥色胺受體拮抗劑和抗增殖藥劑在預(yù)防再狹窄中也沒(méi)有成功。然而這些藥劑必須全身給藥，并且達(dá)到治療有效量是不可能的；抗增殖(或抗再狹窄)濃度可能超過(guò)這些藥劑的已知的中毒濃度，以至于不可能達(dá)到抑制平滑肌的有效水平(Mak和Topol，1997；Lang等，1991；Popma等，1991)。
考察應(yīng)用可食魚(yú)油添加劑或降低膽固醇的藥劑預(yù)防再狹窄的有效性的附加臨床試驗(yàn)顯示出相反的或陰性的結(jié)果，以至于至今還沒(méi)有有效的預(yù)防血管成形術(shù)后的再狹窄(Mak和Topol，1997；Franklin和Faxon，1993Senuys，P.W.等，1993)。最近的觀察表明降脂/抗氧化劑普羅布考可能用于預(yù)防再狹窄，但這項(xiàng)工作需要證實(shí)(Tardif等，1997；Yokoi等，1997)。由于需要三十天的預(yù)處理期妨礙了其在緊急血管形成術(shù)中的應(yīng)用，因此最近在美國(guó)不允許使用普羅布考。此外，電離輻射的應(yīng)用已經(jīng)顯示出在減輕或預(yù)防在使用支架的患者血管形成術(shù)后再狹窄的極大的可能性(Teirstein等，1997)。然而現(xiàn)在對(duì)再狹窄的最有效的治療是重復(fù)的血管形成術(shù)、粥樣硬化切除術(shù)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，因?yàn)槟壳皼](méi)有食品藥品管理局批準(zhǔn)的用于預(yù)防血管形成術(shù)后的再狹窄的治療藥劑。
與全身藥物治療不同，已經(jīng)證實(shí)支架能夠顯著減輕再狹窄。通常，支架是球囊可膨脹插入的金屬管(通常是，但不局限于，不銹鋼)，當(dāng)在血管成形術(shù)后的冠狀動(dòng)脈的內(nèi)腔中膨脹時(shí)通過(guò)剛性的支架為動(dòng)脈壁提供結(jié)構(gòu)支持。這種支撐對(duì)于維持管腔強(qiáng)度是有用的。在兩個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，支架增加了經(jīng)皮的穿過(guò)血管壁的冠狀血管成形術(shù)的血管造影成功率，增大了微小血管的直徑和在六個(gè)月時(shí)減小但不是消除再狹窄的發(fā)生率(Serruys等，1994；Fisehman等，1994)。
另外，支架的肝素包衣對(duì)于降低支架移植后亞急性血栓形成有增加的益處(Serruys等，1996)。因此，用支架維持狹窄的冠狀動(dòng)脈的機(jī)械膨脹能夠?qū)︻A(yù)防再狹窄提供一些幫助，已經(jīng)證實(shí)用肝素包衣支架具有在損傷部位局部釋放藥物的可行性和臨床價(jià)值。
如上所述，肝素包衣的支架證實(shí)了局部藥物釋放的可行性和臨床價(jià)值；然而，特殊藥物或藥物組合物固定于局部釋放裝置上的方式對(duì)于這種治療的效率起著重要作用。例如，將藥物/藥物組合物固定于局部釋放裝置的方法和物質(zhì)不會(huì)干擾藥物/藥物組合物的起效。另外，所使用的方法和物質(zhì)應(yīng)是生物可容性的并能夠使藥物/藥物組合物通過(guò)釋放和維持特定的時(shí)間段而保留在局部裝置上。例如，在局部釋放裝置的釋放過(guò)程中藥物/藥物組合物的移動(dòng)將造成該方法的失敗。
因此需要開(kāi)發(fā)用于預(yù)防和治療血管損傷引起的內(nèi)膜增厚的藥物/藥物組合物以及與其相應(yīng)的局部釋放裝置，所述的內(nèi)膜增厚可以是生物誘導(dǎo)的，如動(dòng)脈粥樣硬化，也可以是由機(jī)械誘導(dǎo)的，如經(jīng)皮的穿透血管壁的冠狀血管成形術(shù)。另外還需要在釋放和定位過(guò)程中使藥物/藥物組合物停留在局部釋放裝置上，同時(shí)保證藥物/藥物組合物在整個(gè)預(yù)定期間內(nèi)以治療劑量釋放。
提出了多種支架包衣和組合物來(lái)預(yù)防和治療損傷引起的內(nèi)膜增厚的作用。包衣本身能夠降低支架對(duì)受損腔壁的刺激，因此減小了血栓形成或再狹窄的趨勢(shì)。另外，包衣可以釋放有藥效/治療效果的試劑或藥物至管腔當(dāng)中以降低平滑肌組織的增殖或再狹窄。釋放藥劑的機(jī)制是通過(guò)藥劑擴(kuò)散通過(guò)聚合物本體或通過(guò)對(duì)可生物降解包衣的侵蝕，藥物擴(kuò)散通過(guò)在聚合物結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生的孔而進(jìn)行的。
已經(jīng)報(bào)道生物可吸收的和生物穩(wěn)定的組合物可用作支架的包衣。它們通常具有將具有藥效/治療效果的試劑或藥物如雷帕霉素、紫杉醇等包裹于其中，或者將這樣的試劑粘合在表面上的聚合物包衣，如肝素包衣的支架。這些包衣以多種方式用于支架，包括但不局限于浸漬、噴霧或自旋包衣方法。
已經(jīng)報(bào)道的一類(lèi)作為支架包衣的生物穩(wěn)定的材料是聚氟均聚物。聚四氟乙烯(PTFE)均聚物已經(jīng)用作植入物有許多年。這些均聚物在適當(dāng)?shù)臏囟认虏蝗苡谌魏稳軇?，因此很難包衣于小的醫(yī)療器械上同時(shí)還能維持該器械的重要性質(zhì)(如支架的孔)。
有人想到包衣支架，該所述包衣由聚偏二氟乙烯均聚物制成并包含可釋放的有藥效/治療效果的試劑或藥物。然而，象多數(shù)晶狀的聚氟均聚物一樣，如果不將它們加熱到對(duì)應(yīng)于聚合物熔點(diǎn)的相當(dāng)高的溫度，它們很難以高質(zhì)量的膜涂布于表面上。
開(kāi)發(fā)出能夠用于可植入醫(yī)療器械的包衣是有益的，這種醫(yī)療器械能夠減輕血栓形成、再狹窄或其它不良反應(yīng)，可以包括但不是必須使用有藥效的或治療效果的試劑或藥物來(lái)達(dá)到上述效果，該包衣具有適用于這種裝置中的有利的物理的和機(jī)械的性質(zhì)，甚至當(dāng)被包衣的裝置置于相當(dāng)?shù)偷臏囟葧r(shí)也具有這種性質(zhì)。開(kāi)發(fā)可植入的醫(yī)療器械和多種藥物、試劑和/或化合物的組合也是有益的，所述藥物、試劑和/或化合物能夠治療疾病并且盡量減小或基本消除活體對(duì)醫(yī)療器械的植入而引起的反應(yīng)。在特定情況下，開(kāi)發(fā)可植入的醫(yī)療器械與多種能夠促進(jìn)傷口愈合和醫(yī)療器械內(nèi)皮化的藥物、試劑和/或化合物的組合也是有益的。
開(kāi)發(fā)能夠釋放可植入的包衣的醫(yī)療器械而對(duì)包衣和醫(yī)療器械自身無(wú)不良反應(yīng)的釋放裝置也是有益的。另外，這種釋放裝置使內(nèi)科醫(yī)生能夠容易地并且準(zhǔn)確地將醫(yī)療器械定位于目標(biāo)區(qū)域。
開(kāi)發(fā)可植入醫(yī)療裝置的包衣也是有益的，這種包衣能夠準(zhǔn)確地控制藥物、試劑和/或化合物從可植入醫(yī)療器械中釋放的速率。
開(kāi)發(fā)提供一種或多種以不同分子機(jī)制影響細(xì)胞增殖的藥劑釋放的釋放裝置也是有利的。
開(kāi)發(fā)提供治療動(dòng)脈粥樣硬化斑的一種或多種藥劑的局部給藥的釋放裝置也是有利的。
開(kāi)發(fā)能夠增強(qiáng)藥物效果和釋放能力的液體制劑也是有效的。特別地，不借助于大量的表面活性劑、共溶劑等就難于制備的水不溶性和親質(zhì)性藥物的液體制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明中所提到的具有治療作用的液體制劑克服了上述的水溶液和親脂性藥物部分或局部釋放的的不良因素，上面已經(jīng)簡(jiǎn)要地描述了。
一方面，本發(fā)明涉及一種治療試劑的液體制劑。該液體制劑包含藥物有效劑量的雷帕霉素和一種或更多的藥學(xué)上可接受的增溶劑。
另一方面，本發(fā)明涉及一種用于治療血管疾病的方法。該方法包括雷帕霉素的液體制劑在接近病灶部位的給藥。
藥物、試劑和/或者化合物的各種各樣的組合可以用來(lái)治療各種疾病。例如雷帕霉素和曲古抑菌素A可以用于治療或預(yù)防由于血管損傷造成的再狹窄。因?yàn)槔着撩顾睾颓乓志谹通過(guò)不同的分子機(jī)理來(lái)治療細(xì)胞增生，當(dāng)這些試劑與一種釋放支撐架相結(jié)合時(shí)，可以依靠下調(diào)平滑肌和免疫細(xì)胞增殖(炎性的細(xì)胞增殖)通過(guò)特殊的復(fù)合機(jī)制來(lái)發(fā)揮各自的抗再狹窄活性。這種曲古抑菌素A對(duì)西羅莫司抗增生作用的增強(qiáng)可以理解為血管形成術(shù)和其它血管外科手術(shù)后抗再狹窄作用的增強(qiáng)以及各種試劑獲得抗再狹窄效果所需量的減少。
局部的血管使用(如經(jīng)由支架或?qū)Ч転榛A(chǔ)的釋放)曲古抑菌素A可以阻斷新內(nèi)膜的形成，它是通過(guò)完全有效地阻斷人的冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖來(lái)完成的。雷帕霉素和曲古抑菌素A(和其它相同藥理作用的藥物)的組合代表一種新的治療作用的藥物組合，這種組合可以比單獨(dú)使用雷帕霉素更加有效地治療再狹窄和新內(nèi)膜增厚。不同劑量的組合所起到抑制新內(nèi)膜增長(zhǎng)的作用大于雷帕霉素和曲古抑菌素A作用的簡(jiǎn)單疊加。雷帕霉素和曲古抑菌素A的組合對(duì)其它心血管疾病如易碎性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊也有效。
在另外的具體實(shí)施例中，雷帕霉素與霉酚酸聯(lián)合應(yīng)用。由于雷帕霉素和霉酚酸通過(guò)不同的分子機(jī)制在細(xì)胞循環(huán)的不同階段影響細(xì)胞增殖，因此當(dāng)與一種藥物釋放支架或任何其它醫(yī)療器械結(jié)合時(shí)，這些藥物可能通過(guò)不同機(jī)制下調(diào)平滑肌和免疫系統(tǒng)的細(xì)胞增殖來(lái)相互增強(qiáng)抗再狹窄活性。
在其它具體實(shí)施例中，雷帕霉素可以與克拉曲濱聯(lián)合使用。由于雷帕霉素和克拉曲濱通過(guò)不同的分子機(jī)制在細(xì)胞循環(huán)的不同階段影響細(xì)胞增殖，因此當(dāng)與這里描述的一種藥物洗脫支架或任何其它醫(yī)療器械結(jié)合時(shí)這些藥物可以通過(guò)不同機(jī)制下調(diào)平滑肌和免疫系統(tǒng)細(xì)胞增殖來(lái)相互增強(qiáng)抗再狹窄活性?；旧?，雷帕霉素和克拉曲濱的組合代表比任意一種藥物單獨(dú)或者這兩種藥物效果的簡(jiǎn)單加和更加有效的治療組合。另外，組合物的不同的給藥劑量可以產(chǎn)生比單獨(dú)使用雷帕霉素或者克拉曲濱更好的抑制新內(nèi)膜生長(zhǎng)的效果。
還有其它具體實(shí)施例，雷帕霉素可以與托泊替康或其它拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，包括伊立替康、喜樹(shù)堿、鹽酸伊立替康和山梨醇注射液和DX-8951f聯(lián)合應(yīng)用。由于雷帕霉素和托泊替康通過(guò)不同的分子機(jī)制在細(xì)胞循環(huán)的不同階段影響細(xì)胞增殖，因此當(dāng)與這些所述的一種藥物洗脫支架或任何其它醫(yī)療器械結(jié)合時(shí)這些藥物可以通過(guò)不同的多種機(jī)制下調(diào)平滑肌和免疫系統(tǒng)細(xì)胞增殖(炎癥細(xì)胞增殖)來(lái)相互增強(qiáng)抗再狹窄活性?；旧?，雷帕霉素和托泊替康或其它拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的組合代表比單獨(dú)的任意一種藥物或者這兩種藥物效果的簡(jiǎn)單加和更加有效的治療組合。另外，組合物的不同的給藥劑量可以產(chǎn)生比單獨(dú)使用雷帕霉素或者托泊替康更好的抑制新內(nèi)膜生長(zhǎng)的效果。
還有其它具體實(shí)施例，雷帕霉素可以與依托泊苷或其它抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的糖苷聯(lián)合應(yīng)用，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷。由于雷帕霉素和依托泊苷通過(guò)不同的分子機(jī)制在細(xì)胞循環(huán)的不同階段影響細(xì)胞增殖，因此當(dāng)與這些所述的一種藥物洗脫支架或任何其它醫(yī)療器械結(jié)合時(shí)，這些藥物可以通過(guò)不同的多種機(jī)制下調(diào)平滑肌和免疫系統(tǒng)的細(xì)胞增殖(炎癥細(xì)胞增殖)來(lái)相互增強(qiáng)抗再狹窄活性?；旧希着撩顾睾鸵劳胁窜栈蚱渌种萍?xì)胞生長(zhǎng)的糖苷包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷的組合代表比單獨(dú)的任意一種藥物或者這兩種藥物效果的簡(jiǎn)單加和更加有效的治療組合。另外，組合物的不同的給藥劑量可以產(chǎn)生比單獨(dú)使用雷帕霉素或者依托泊苷更好的抑制新內(nèi)膜生長(zhǎng)的效果。
還有其它的具體實(shí)施例，2-甲氧雌二醇或Panzem可以單獨(dú)使用或者與雷帕霉素組合用來(lái)預(yù)防血管損傷后的再狹窄。由于雷帕霉素或西羅莫司和Panzem通過(guò)不同的分子機(jī)制抑制細(xì)胞增殖，因此當(dāng)與這些所述的一種藥物洗脫支架或任何其它醫(yī)療器械結(jié)合時(shí)，這些藥物可以通過(guò)不同的多種機(jī)制下調(diào)平滑肌和免疫系統(tǒng)的細(xì)胞增殖來(lái)相互增強(qiáng)抗再狹窄活性?；旧?，雷帕霉素和Panzem或其它雌激素受體調(diào)節(jié)劑的組合代表比單獨(dú)的任意一種藥物或者這兩種藥物效果的簡(jiǎn)單加和更加有效的治療組合。另外，組合物的不同的給藥劑量可以產(chǎn)生比單獨(dú)使用雷帕霉素或者Panzem更好的抑制新內(nèi)膜生長(zhǎng)的效果。
本發(fā)明的醫(yī)療器械、藥物包衣、傳送裝置和維持藥物包衣或載體的方法利用治療疾病的物質(zhì)的組合和由于植入醫(yī)療器械引起的有機(jī)體的反應(yīng)來(lái)治療疾病或其它病癥。與全身給藥脂夠相比，藥物、試劑或化合物的局部給藥通常大大地降低藥物、試劑或化合物的潛在毒性同時(shí)增強(qiáng)其藥效。
可以將藥物、試劑或化合物附加于多種醫(yī)療器械中的任意一種上來(lái)治療多種疾病。藥物、試劑或化合物也可以被附加以使生物有機(jī)體對(duì)引入用于治療單獨(dú)病癥的醫(yī)療器械的反應(yīng)最小化或?qū)嵸|(zhì)上被消除。例如，可以將支架引入開(kāi)放的冠狀動(dòng)脈或其它機(jī)體腔例如膽管中。這些支架的介入引起平滑肌細(xì)胞的增殖反應(yīng)和炎癥。因此，支架可以包被以藥物、試劑或化合物來(lái)對(duì)抗這些反應(yīng)。吻合裝置，常規(guī)的用于一些特定種類(lèi)的外科手術(shù)中，也可以引起平滑肌細(xì)胞的增殖以及炎癥。支架-移植物和應(yīng)用支架移植物的系統(tǒng)，例如，動(dòng)脈瘤分流術(shù)系統(tǒng)可以包被以藥物、試劑和/或化合物來(lái)預(yù)防由于引入這些裝置引起的副作用以及促進(jìn)愈合和合體作用。所以，這些裝置還可以由藥物、試劑和/或化合物包被來(lái)克服這些反應(yīng)。另外，裝置如動(dòng)脈瘤分流術(shù)系統(tǒng)可以包被以促進(jìn)傷口愈合和內(nèi)皮化的藥物、試劑和/或化合物，從而降低出現(xiàn)內(nèi)膜滲漏或其它類(lèi)似現(xiàn)象的危險(xiǎn)。
藥物、試劑或化合物可以由于醫(yī)療器械的種類(lèi)、引入醫(yī)療器械的反應(yīng)和/或欲治療的疾病的不同而不同。用來(lái)將藥物、試劑或化合物固定至醫(yī)療器械上的包衣或載體可以因多種因素，包括醫(yī)療器械的種類(lèi)、藥物、試劑或或化合物的種類(lèi)和其釋放速率的不同而不同。
為了能夠有效，在給藥或植入的過(guò)程中藥物、試劑或化合物應(yīng)當(dāng)較好地保留在醫(yī)療器械上。因此，可以使用能夠產(chǎn)生藥物、試劑或化合物之間強(qiáng)有力鍵合的多種包衣技術(shù)。另外，可以使用多種物質(zhì)用作表面修飾劑以防止藥物、試劑或化合物過(guò)早地脫落。
另外，可對(duì)被包被的可植入醫(yī)療器械的釋放裝置進(jìn)行修飾以使對(duì)包衣或裝置自身?yè)p害的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。例如，為了減小與自身膨脹支架展開(kāi)相關(guān)的摩擦力，可以對(duì)支架釋放裝置進(jìn)行修飾。特別地，運(yùn)載裝置可以包被以多種物質(zhì)或混合材料來(lái)減小作用于包衣支架的特定區(qū)域的力。
本發(fā)明的自膨脹支架釋放系統(tǒng)包括一個(gè)包被了一層熱解碳或類(lèi)似物質(zhì)的外皮。熱解碳層可以固定到支架區(qū)域的外皮或者沿著整個(gè)外皮長(zhǎng)度的內(nèi)腔上。熱解碳足夠地堅(jiān)硬，可以防止自膨脹支架包埋入更軟的聚合體的外皮中。另外，熱解碳是一種光滑的物質(zhì)。這兩種性質(zhì)減少了在展開(kāi)過(guò)程中損害支架的變化，減小了支架展開(kāi)所需的力，所以使內(nèi)科醫(yī)生更容易完成處置，為支架的展開(kāi)提供更多保證。
熱解碳可以直接固定到外皮的內(nèi)腔上或者可以固定到接下來(lái)被固定到外皮內(nèi)腔上的基底上。多種已知的技術(shù)可以應(yīng)用到制造過(guò)程中。熱解碳是生物相容的，目前應(yīng)用于許多可植入的醫(yī)療器械中。熱解碳層足夠厚以提供上述的性質(zhì)并且足夠的薄以維持整個(gè)外形和運(yùn)載系統(tǒng)的彈性。
熱解碳的潤(rùn)滑性質(zhì)對(duì)藥物包衣的支架特別有利。藥物包衣和包含聚合物的藥物、試劑或化合物將更好地保留于支架上以產(chǎn)生最好的效果。外皮上的光滑的包衣實(shí)質(zhì)上減小了藥物或聚合物在運(yùn)載過(guò)程中被擦掉的風(fēng)險(xiǎn)。
本發(fā)明的自膨脹支架運(yùn)載系統(tǒng)還可以包括一個(gè)經(jīng)過(guò)修飾的軸。經(jīng)過(guò)修飾的軸包括多個(gè)從支架和單元之間的裂縫中的柄中伸出的單元。這些單元可以通過(guò)預(yù)防或大大減少支架壓縮從而有效地減小在展開(kāi)過(guò)程中作用于支架上的力。沒(méi)有這些單元，支架可能移動(dòng)或者壓縮而不能停留在運(yùn)載系統(tǒng)的內(nèi)部軸上。支架的壓縮導(dǎo)致更大的展開(kāi)。因此，包括很多單元的軸消除或者大大地減少支架的縱向移動(dòng)，從而消除或者大大地減輕了壓縮。另外，伸出的單元將作用于支架上的力分散于大量的單元上，以至于只有很小局部的力作用于支架和其上的任何包衣。
將包被本發(fā)明的可植入醫(yī)療器械表面的組合物使用兩種不同的化學(xué)聚合物的組合來(lái)包衣，提供對(duì)藥物釋放的物理和化學(xué)的屏蔽。這種組合物是耐用的、光滑的，能夠控制任何包含在包衣中的藥物、試劑和/或化合物的釋放速率。
可使用顯微操作針或其它以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的運(yùn)載系統(tǒng)如灌流球囊來(lái)運(yùn)載一種或多種藥物、試劑和/或化合物包括雷帕霉素至動(dòng)脈粥樣硬化斑的部位。這種局部運(yùn)輸可以單獨(dú)使用或者與一種固定有相同或者不同藥物的可植入醫(yī)療器械聯(lián)合。一種或者多種藥物、試劑和/或化合物被優(yōu)選運(yùn)載到接近損傷部位的外膜區(qū)域。
一種局部釋放的有效治療劑如雷帕霉素的溶液比全身給藥藥劑或通過(guò)可植入的醫(yī)療器械釋放的藥劑具有更多的優(yōu)點(diǎn)。例如，通過(guò)直接沉積藥劑于動(dòng)脈壁上可以獲得相當(dāng)高的組織濃度。依賴這種沉積的定位，可以獲得與通過(guò)藥物洗脫支架獲得的不同的藥物濃度圖。另外，對(duì)于局部傳送的溶液，不需要永久植入裝置例如支架，從而清除了與其相關(guān)的潛在的副作用，如炎癥反應(yīng)和長(zhǎng)期的組織損傷。然而重要的是注意到，局部傳送的溶液可以與藥物洗脫支架或其它包衣的可植入醫(yī)療器械結(jié)合使用是非常。溶液或者液體制劑的另一優(yōu)點(diǎn)在于調(diào)整液體制劑中的賦型劑將很容易改變藥物分布和保留圖形。而且，液體制劑在注射前用一個(gè)預(yù)先包裝的多室注射裝置即刻混合，從而延長(zhǎng)藥劑的貯存期限和貨架期。


本發(fā)明的上述以及其它特征和優(yōu)點(diǎn)將從接下來(lái)的更加詳細(xì)描述的發(fā)明實(shí)施例中直觀地體現(xiàn)出來(lái)，正如附圖中描述的一樣。
圖1是在膨脹之前沿著縱向的支架的視圖，顯示支架外表面和特征性的帶狀結(jié)構(gòu)。
圖2是圖1的沿著縱向的本發(fā)明的具有儲(chǔ)庫(kù)的支架的透視圖。
圖3表示作為時(shí)間函數(shù)的藥物從本發(fā)明的沒(méi)有外層包衣的包衣中釋放的分?jǐn)?shù)。
圖4表示作為時(shí)間函數(shù)的藥物從本發(fā)明的具有外層包衣的包衣中釋放的分?jǐn)?shù)。
圖5表示作為時(shí)間函數(shù)的藥物從本發(fā)明的沒(méi)有外層包衣的包衣中釋放的分?jǐn)?shù)。
圖6表示在體內(nèi)支架中雷帕霉素從聚合物(VDF/HFP)中釋放動(dòng)力學(xué)。
圖7是與第一個(gè)具體實(shí)施例相關(guān)的具有包衣的圖1顯示的支架的帶狀結(jié)構(gòu)的橫切面圖。
圖8是與第二個(gè)具體實(shí)施例相關(guān)的具有包衣的圖1顯示的支架的帶狀結(jié)構(gòu)的橫切面圖。
圖9是與第三個(gè)具體實(shí)施例相關(guān)的具有包衣的圖1顯示的支架帶狀結(jié)構(gòu)的橫切面圖。
圖10-13表明本發(fā)明的具有固定的凸緣和鉤環(huán)吻合裝置的具體的單片實(shí)施例。
圖14是根據(jù)本發(fā)明具體實(shí)施例的將各個(gè)組成結(jié)構(gòu)連接在一起的裝置的側(cè)面圖。
圖15是根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例表示圖14裝置的針狀部分穿過(guò)結(jié)構(gòu)邊緣的橫切面圖。
圖16是根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例表示圖14的裝置穿過(guò)吻合裝置的橫切面圖。
圖17是根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例表示圖14裝置的鉤環(huán)置于構(gòu)造結(jié)構(gòu)附近的橫切面圖。
圖18是根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例表示圖14裝置的鉤環(huán)銜接于吻合部位的兩側(cè)的橫切面圖。
圖19是根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例表示當(dāng)鉤環(huán)卷曲連接構(gòu)造結(jié)構(gòu)后的橫切面圖。
圖20是根據(jù)本發(fā)明的其上固定有光滑包衣的球囊的橫切面圖。
圖21是根據(jù)本發(fā)明的圖1的其上固定有光滑包衣的支架的帶狀物的橫切面圖。
圖22是根據(jù)本發(fā)明的在具有光滑包衣的釋放裝置中的自膨脹支架的部分橫切面圖。
圖23是根據(jù)本發(fā)明的具有改性的聚合物包衣的圖1的支架帶狀物的橫切面圖。
圖24是根據(jù)本發(fā)明的具體的支架移植物的側(cè)視圖。
圖25是根據(jù)本發(fā)明另一種具體實(shí)施例的支架移植物的片段橫切面圖。
圖26是根據(jù)本發(fā)明另一種具體實(shí)施例的支架移植物的片段橫切面圖。
圖27是根據(jù)本發(fā)明的充分展開(kāi)的主動(dòng)脈修復(fù)系統(tǒng)的正視圖。
圖28是根據(jù)本發(fā)明用于第一假體的支架的透視圖，清楚地顯示膨脹狀態(tài)。
圖29是根據(jù)本發(fā)明的具有覆蓋填隙料物質(zhì)的支架的第一假體的透視圖。
圖30是根據(jù)本發(fā)明的無(wú)包衣的外科鉤環(huán)的圖解說(shuō)明。
圖31是根據(jù)本發(fā)明的具有多個(gè)通孔的外科鉤環(huán)的圖解說(shuō)明。
圖32是根據(jù)本發(fā)明的外表面具有包衣的外科鉤環(huán)的圖解說(shuō)明。
圖33是根據(jù)本發(fā)明的其上具有包衣的縫合物質(zhì)剖面的圖解說(shuō)明。
圖34是根據(jù)本發(fā)明的包衣浸透入表面的縫合物質(zhì)的剖面的圖解說(shuō)明。
圖35是根據(jù)本發(fā)明制造的支架釋放裝置的簡(jiǎn)化正視圖。
圖36與圖35相似，但顯示的是裝置遠(yuǎn)端放大的視圖，用切面顯示支架裝載于其中。
圖37是根據(jù)本發(fā)明制造的內(nèi)體的遠(yuǎn)端的簡(jiǎn)化正視圖。
圖38是圖37沿著38-38線的橫切面圖。
圖39至43是本發(fā)明裝置的部分橫切面圖，連續(xù)地顯示在脈管系統(tǒng)中自膨脹支架的展開(kāi)。
圖44是根據(jù)本發(fā)明制造的支架傳送裝置的的內(nèi)體的簡(jiǎn)化正視圖。
圖45是根據(jù)本發(fā)明的支架傳送裝置的內(nèi)體和外皮的部分橫切面圖。
圖46是根據(jù)本發(fā)明的支架傳送系統(tǒng)的內(nèi)體和經(jīng)修飾的外皮的部分橫切面圖。
圖47是根據(jù)本發(fā)明的支架傳送系統(tǒng)的內(nèi)體和經(jīng)修飾的外皮的部分橫切面圖。
圖48是根據(jù)本發(fā)明的支架傳送系統(tǒng)的經(jīng)修飾的內(nèi)體的部分橫切面圖。
圖49表示根據(jù)本發(fā)明在體內(nèi)試驗(yàn)中雷帕霉素從各種聚合物包衣中隨時(shí)間釋放的分?jǐn)?shù)或百分?jǐn)?shù)圖50表示根據(jù)本發(fā)明在體外試驗(yàn)中雷帕霉素從各種聚合物包衣中隨時(shí)間釋放的分?jǐn)?shù)或百分?jǐn)?shù)。
圖51是在體外細(xì)胞培養(yǎng)研究中應(yīng)用曲古抑菌素A抑制冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的圖解說(shuō)明。
圖52是根據(jù)本發(fā)明雷帕霉素和不同濃度的霉酚酸在非同步培養(yǎng)的經(jīng)2％胎牛血清刺激的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的抗增殖活性的圖解說(shuō)明。
圖53是根據(jù)本發(fā)明在豬的藥代動(dòng)力學(xué)研究中在體內(nèi)雷帕霉素從雷帕霉素、霉酚酸和一種聚合物的組合物中釋放的動(dòng)力學(xué)的圖解說(shuō)明。
圖54是根據(jù)本發(fā)明在豬的藥代動(dòng)力學(xué)研究中體內(nèi)霉酚酸從雷帕霉素、霉酚酸和一種聚合物的組合物中釋放的動(dòng)力學(xué)的圖解說(shuō)明。
圖55是根據(jù)本發(fā)明體內(nèi)雷帕霉素從雷帕霉素和霉酚酸組合物中釋放的動(dòng)力學(xué)的圖解說(shuō)明。
圖56是根據(jù)本發(fā)明在豬的藥代動(dòng)力學(xué)研究中在體內(nèi)雷帕霉素和霉酚酸釋放的動(dòng)力學(xué)的圖解說(shuō)明。
圖57是根據(jù)本發(fā)明雷帕霉素和不同濃度的克拉屈濱在非同步培養(yǎng)的經(jīng)2％胎牛血清刺激的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞抗增殖活性的圖解說(shuō)明。
圖58是根據(jù)本發(fā)明的克拉屈濱在非同步培養(yǎng)的經(jīng)2％胎牛血清刺激的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的抗增殖活性的圖解說(shuō)明。
圖59是根據(jù)本發(fā)明的克拉屈從有菌的克拉屈濱包衣中釋放的體外釋放動(dòng)力學(xué)的圖解說(shuō)明，其中在室溫下PVDF/HFP底層包衣被摻入25％的乙醇/水釋放介質(zhì)中。
圖60是根據(jù)本發(fā)明的克拉屈從無(wú)菌的克拉屈濱包衣中釋放的體外釋放動(dòng)力學(xué)的圖解說(shuō)明，其中在室溫下PVDF/HFP底層包衣被摻入25％的乙醇/水釋放介質(zhì)中。
圖61是根據(jù)本發(fā)明的在豬的藥代動(dòng)力學(xué)研究中體內(nèi)雷帕霉素從聚合物包衣中釋放的動(dòng)力學(xué)的圖解說(shuō)明。
圖62是根據(jù)本發(fā)明的在豬的藥代動(dòng)力學(xué)研究中在體內(nèi)雷帕霉素從雷帕霉素、克拉屈濱和一種聚合物的組合物中釋放的動(dòng)力學(xué)的圖解說(shuō)明。
圖63是根據(jù)本發(fā)明的在豬的藥代動(dòng)力學(xué)研究中在體內(nèi)克拉屈濱從雷帕霉素、克拉屈濱和一種聚合物的組合物中釋放的動(dòng)力學(xué)的圖解說(shuō)明。
圖64是根據(jù)本發(fā)明雷帕霉素和不同濃度的托普替康在同步培養(yǎng)的經(jīng)2％胎牛血清刺激的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的抗增殖活性的圖解說(shuō)明。
圖65是根據(jù)本發(fā)明雷帕霉素和不同濃度的依托泊苷在同步培養(yǎng)的經(jīng)2％胎牛血清刺激的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的抗增殖活性的圖解說(shuō)明。
圖66是根據(jù)本發(fā)明的Panzem在同步培養(yǎng)的經(jīng)2％胎牛血清刺激的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的抗增殖活性的圖解說(shuō)明。
圖67是根據(jù)本發(fā)明的雷帕霉素在同步培養(yǎng)的經(jīng)2％胎牛血清刺激的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的抗增殖活性的圖解說(shuō)明。
圖68是根據(jù)本發(fā)明的雷帕霉素和不同濃度的Panzem在同步培養(yǎng)的經(jīng)2％胎牛血清刺激的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的抗增殖活性的圖解說(shuō)明。
圖69是根據(jù)本發(fā)明Panzem的MTS分析的圖解說(shuō)明。
圖70是根據(jù)本發(fā)明的雷帕霉素從雷帕霉素、Panzem和聚合物包衣層中釋放的體外釋放動(dòng)力學(xué)的圖解說(shuō)明。
圖71是根據(jù)本發(fā)明的Panzem從雷帕霉素、Panzem和聚合物包衣層中釋放的體外動(dòng)力學(xué)的圖解說(shuō)明。
圖72A是根據(jù)本發(fā)明在不受刺激的情況下用于介入步驟的微型外科裝置的透視圖。
圖72B是沿著圖72A的72B-72B線方向的圖示。
圖72C是沿著圖72A的72C-72C線方向的圖示。
圖73A是根據(jù)本發(fā)明在受刺激的情況下用于介入步驟的微型外科裝置的透視圖。
圖73B是沿著圖73A的73B-73B線方向的圖示。
圖74是植入患者血管中的本發(fā)明的微型外科裝置的透視圖。
優(yōu)選實(shí)施例的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的藥物/藥物組合物以及傳送裝置可用于有效地預(yù)防和治療血管疾病，特別是由于損傷引起的血管疾病。許多種在治療血管疾病中使用的內(nèi)科治療裝置最終導(dǎo)致并發(fā)癥。例如，球囊血管成形術(shù)是用于增加通過(guò)動(dòng)脈的血流量的方法，是治療冠狀動(dòng)脈狹窄的主要方法。然而，如上所述，這種方法通常引起一定程度的血管壁損傷，因此存在隨后加劇該病灶部位問(wèn)題的可能性。雖然其它方法和疾病會(huì)引起類(lèi)似的損傷，但是本發(fā)明的具體實(shí)施例將描述關(guān)于在經(jīng)皮穿透血管壁的冠狀血管成形術(shù)和其它類(lèi)似的動(dòng)脈帶脈方法，包括動(dòng)脈、靜脈和其它承載液體的管道的連接后再狹窄和相關(guān)的并發(fā)癥的治療。另外，將描述多種有效運(yùn)載包衣的醫(yī)療器械的方法和裝置。
雖然本發(fā)明的具體實(shí)施例將描述在經(jīng)皮穿透血管壁的冠狀血管成形術(shù)后再狹窄和有關(guān)并發(fā)癥的治療，重要的是注意到可以應(yīng)用許多醫(yī)療器械利用藥物/藥物組合的局部傳送來(lái)治療多種疾病或增強(qiáng)裝置的功能和/或壽命。例如，安裝的用于白內(nèi)障手術(shù)后恢復(fù)視力的眼內(nèi)晶狀體通常由于形成第二白內(nèi)障而受損。后者通常是晶狀體表面的細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)的結(jié)果，可能通過(guò)將一種藥物或多種藥物與裝置結(jié)合而使其最小化。其它通常由于組織向內(nèi)生長(zhǎng)物或蛋白質(zhì)物質(zhì)在裝置的內(nèi)部、上面或四周累積而導(dǎo)致故障的醫(yī)療器械，如腦積水分流器、透析移植物、結(jié)腸造瘺袋連接裝置、耳導(dǎo)液管、起搏器引導(dǎo)物和可植入除顫器，也可以從這種裝置—藥物結(jié)合的方法中獲益。用來(lái)改善組織或器官結(jié)構(gòu)或功能的裝置也可以在與適當(dāng)?shù)囊环N或多種試劑結(jié)合時(shí)顯示其優(yōu)點(diǎn)。例如，為了增加植入的矯形裝置的穩(wěn)定性，可能通過(guò)將該裝置與骨形態(tài)基因蛋白等藥劑結(jié)合來(lái)改良骨整合。類(lèi)似地，其它外科裝置、縫合線、鉤環(huán)、吻合裝置、脊椎盤(pán)、骨釘、縫線導(dǎo)子、止血鉗、磁夾、螺絲、平皿、回形針、血管移植物、組織粘著劑和封閉劑、組織支架、各種敷料、骨替代物、管腔內(nèi)裝置、血管支撐物應(yīng)用這種藥物—裝置的結(jié)合也能給患者帶來(lái)益處。血管周的包裹物在單獨(dú)使用或與其它醫(yī)療器械組合使用時(shí)均特別有利。血管周的包裹物可以向治療部位提供額外的藥物。基本上，任何種醫(yī)療器械均可以用一種藥物或藥物組合以一定的方式包衣，其結(jié)果是與單獨(dú)應(yīng)用單一的裝置或藥劑相比能夠增強(qiáng)治療效果。
除了多種醫(yī)療器械外，裝置上的包衣可以用來(lái)釋放有治療效果和藥效的試劑，包括抗增殖/抗有絲分裂藥包括天然產(chǎn)物如長(zhǎng)春屬生物堿(即長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春瑞賓)、紫杉醇、鬼臼乙叉苷(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更新霉素(放線菌素D)、柔紅霉素、阿霉素和去甲氧基柔紅霉素)、蒽環(huán)類(lèi)抗生素、鹽酸米托蒽醌、普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素、酶(能夠完全代謝L-門(mén)冬氨酸并且自身不具有合成門(mén)冬氨酸能力的缺失細(xì)胞的L-門(mén)冬酰胺酶)、抗血小板藥如G(GP)IIb/IIIa抑制劑和玻璃粘連蛋白受體拮抗劑、抗增殖/抗有絲分裂烷基化藥劑如氮芥(氮芥、環(huán)磷酰胺及其類(lèi)似物、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥)、氮丙啶和甲基三聚氮氨(六甲蜜胺和塞替哌)、烷基磺化白消安、亞硝基脲(卡莫斯汀(BCNU)及其類(lèi)似物、鏈左星)，trazenes-dacarbazinine(DTIC)；抗增殖藥/抗有絲分裂抗代謝藥如葉酸模擬物(甲氨喋呤)，嘧啶模擬物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)，嘌呤模擬物和有關(guān)抑制劑(巰基嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、噴他司丁和2-氯去氧腺苷{(diào)克拉屈濱})；鉑配位配合物(順鉑、卡鉑)，丙卡巴肼，羥基脲，米托坦，氨魯米特；激素(如雌激素)；抗促凝劑(肝素、合成的肝素鹽和其它凝血酶抑制劑)；溶解纖維蛋白試劑(如組織纖溶酶原激活劑、溶栓酶和尿激酶)，阿司匹林，雙嘧達(dá)莫，氯芐匹啶，阿希單抗；抗轉(zhuǎn)移藥；抗分泌的(breveldin)；抗炎藥如腎上腺皮質(zhì)激素(氫化可的松、可的松、氟氫可的動(dòng)松、潑尼松、潑尼松龍、6α-甲基潑尼松龍、去炎松、倍他米松和地塞米松)，非甾體藥(水楊酸衍生物，如阿司匹林；對(duì)氨基酚衍生物，如乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸(吲哚美辛、舒林酸、和依托度酸)，雜芳基乙酸(托米汀，雙氯芬酸和酮咯酸)，芳香丙酸(布洛芬及衍生物)，鄰氨基苯甲酸(甲滅酸和甲氯滅酸)，烯醇酸(吡羅昔康，替諾西康，保泰松和oxyphenthatrazone)，萘普酮，金化合物(金諾芬，金硫葡糖，硫代蘋(píng)果酸金鈉)；免疫抑制劑(環(huán)孢霉素A，他克莫司(FK-506)，西羅莫司(雷帕霉素)，硫唑嘌呤，霉酚酸嗎乙酯)；血管生成劑血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)；血管緊張素受體阻斷劑；NO供體；反義寡核苷酸和其組合物；細(xì)胞循環(huán)抑制劑，mTOR抑制劑，生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶抑制劑；retenoids；細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白/CDK抑制劑；HMG輔酶還原酶抑制劑(抑制素)；蛋白酶抑制劑。
如前所述，植入冠脈支架與球囊血管成形術(shù)相結(jié)合治療急性血管閉合非常有效并且可以降低再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。血管內(nèi)超聲波研究(Mintz等，1996)表明冠狀血管支架術(shù)能夠有效地預(yù)防血管收縮，支架植入后的后繼腔損傷多數(shù)源于斑點(diǎn)生長(zhǎng)，也許與新內(nèi)膜的超常增生有關(guān)。在冠狀血管支架術(shù)后的后繼內(nèi)膜損失幾乎比常規(guī)的球囊血管成形術(shù)后所觀察到的內(nèi)膜損失高兩倍。因此，幾乎所有的支架都至少能防止一部分的再狹窄過(guò)程，能夠預(yù)防平滑肌細(xì)胞增殖的藥物、試劑或化合物的組合物，通過(guò)多重機(jī)制減輕炎癥并減輕凝結(jié)或防止平滑肌細(xì)胞增殖，與支架結(jié)合能夠減輕炎癥并減輕凝結(jié)，為血管成形術(shù)后的再狹窄提供最有效的治療。全身施用藥物、試劑或化合物與局部傳送相同或不同的藥物/藥物組合物結(jié)合還可以提供一種有益的治療選擇。
從支架中局部傳送藥物/藥物組合具有以下優(yōu)點(diǎn)；即通過(guò)支架的支撐作用防止血管收縮和重建，防止新內(nèi)膜超常增生或再狹窄生成的多個(gè)成分以及減輕炎癥和血栓形成。藥物、試劑或化合物局部給藥于支架的冠狀動(dòng)脈還可以獲得額外的治療效果。例如局部釋放與全身給藥相比能夠使藥物、試劑或化合物達(dá)到更高的組織濃度。另外，在維持更高的組織濃度的同時(shí)利用局部傳送而不是全身給藥能夠降低全身毒性。另外，應(yīng)用從支架中局部傳送而不是全身給藥單個(gè)的步驟就足夠了、并且具有較好的患者順應(yīng)性。藥物、試劑和/或化合物的組合的另一優(yōu)點(diǎn)是能夠降低單個(gè)治療藥物的劑量，因此在仍舊減輕再狹窄、炎癥和血栓形成的同時(shí)還可以限制其毒性。所以以局部支架為基礎(chǔ)的療法是一種增強(qiáng)藥物、試劑或化合物抗再狹窄、抗炎、抗血栓形成的治療率的一種方法。
許多種不同的支架可以在經(jīng)皮的穿過(guò)血管壁的冠狀血管成形術(shù)之后使用。雖然多種支架可根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用，為了簡(jiǎn)化，在本發(fā)明的具體實(shí)施例中只描述有限量的一些支架。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到大量的支架可用于本發(fā)明中。而且如前所述，其它醫(yī)療器械也可使用。
支架通常用作一種留在管腔中的管狀結(jié)構(gòu)，用于減輕阻塞。通常支架以非膨脹方式插入管腔中然后自動(dòng)或者在原位的第二種裝置的輔助下膨脹。典型的膨脹方式是通過(guò)使用支撐管腔的血管成形術(shù)球囊來(lái)實(shí)現(xiàn)，其可以在狹窄的血管或肌體管道中膨脹，能夠剪切和瓦解與血管相連的壁物質(zhì)并且擴(kuò)大管腔。
圖1說(shuō)明了一種可以用于本發(fā)明具體實(shí)施例中的示范的支架100?？膳蛎浀膱A筒形支架100包括一個(gè)帶有窗口的結(jié)構(gòu)，以便于定位于血管、導(dǎo)管或管腔中，以保持血管、導(dǎo)管或管腔開(kāi)放，更特別的是防止血管成形術(shù)后的那節(jié)動(dòng)脈再狹窄。支架100可以向周?chē)蛎洸⑶揖S持膨脹的構(gòu)型，即向四周方向或輻射狀的剛性結(jié)構(gòu)。支架100是軸向可彎曲的，如果彎曲成帶狀，則支架100能夠避免任何向外突出的部分。
支架100通常包括第一和第二端和位于其間的過(guò)渡部分。支架100有一個(gè)縱向的軸，包括多個(gè)縱向排列的帶102，其中每個(gè)帶102定義一個(gè)平行于縱向軸的沿著線段方向的大致上連續(xù)的波。大量沿四周排列的鏈條104使帶102保持基本上管狀的結(jié)構(gòu)?；旧希恳粋€(gè)軸向排列的帶102在多個(gè)周期性的位置處通過(guò)短的沿四周排列的鏈條104連接在鄰近的帶102上。與每一個(gè)帶102有關(guān)的波在過(guò)渡部分的基本空間頻率大致相同，帶102如此排列以至于與它們的有關(guān)波大致上成一條線，使得相互之間大致上同相。如圖所示，每一個(gè)縱向排列的帶102在與相鄰的帶102相連之前波動(dòng)大約兩周。
可利用多種方法來(lái)制造支架100。例如，支架100可由中空的或成型的不銹鋼管用激光、放電打磨、化學(xué)蝕刻或其它方法機(jī)械制造而成。支架100插入身體中并以非膨脹狀態(tài)定位于目標(biāo)部位。在一個(gè)具體實(shí)施例中，通過(guò)氣囊式導(dǎo)管在血管中膨脹是有利的，支架100最終的直徑就是所使用的氣囊式導(dǎo)管的最終直徑。
可以理解本發(fā)明的支架100具體是一種形狀記憶物質(zhì)，包括，例如一種適當(dāng)?shù)逆嚭外伒暮辖鸹虿讳P鋼。以預(yù)定方式裝配的不銹鋼結(jié)構(gòu)可以被制成自身膨脹的，例如，將其扭轉(zhuǎn)成編辮的形式。在這個(gè)實(shí)施例中在支架100形成后，它是以壓縮形式存在的，占用足夠小的空間以利于插入血管或其它組織中，其中插入方式包括適當(dāng)?shù)膶?dǎo)管或能彎曲的小桿。如果形成于導(dǎo)管，則支架100可以膨脹至所需結(jié)構(gòu)，這種膨脹是自發(fā)的或通過(guò)壓力、溫度或電刺激變化所激發(fā)。
圖2說(shuō)明使用圖1所示的支架100的本發(fā)明的具體實(shí)施例。如前所述，支架100可以被修飾成包含一個(gè)或多個(gè)儲(chǔ)庫(kù)106。每個(gè)儲(chǔ)庫(kù)106可以根據(jù)需要開(kāi)放或閉合。這些儲(chǔ)庫(kù)106可以特別設(shè)計(jì)成能夠儲(chǔ)存需釋放的藥物/藥物組合。不考慮支架100的設(shè)計(jì)如何，優(yōu)選其能夠使藥物/藥物組合具有足夠的特異性以及足以在損害部位提供有效劑量的濃度。在這一點(diǎn)上，帶102中的儲(chǔ)庫(kù)尺寸優(yōu)選被設(shè)計(jì)成能夠足以將藥物/藥物組合的藥劑以所需的數(shù)量應(yīng)用到所需部位。
在另一個(gè)實(shí)施例中，支架100的全部?jī)?nèi)表面和外表面都包被以治療劑量的藥物/藥物組合。下面將詳細(xì)說(shuō)明治療再狹窄的藥物以及包衣技術(shù)。然而，包衣技術(shù)將根據(jù)藥物/藥物組合的不同而不同。另外，包衣技術(shù)將根據(jù)構(gòu)成支架或其它腔內(nèi)的醫(yī)療器械的不同而不同。
雷帕霉素是美國(guó)專(zhuān)利No.3929992中公開(kāi)的由吸濕鏈霉菌屬生產(chǎn)的大環(huán)三烯類(lèi)抗生素。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，其它動(dòng)物中的雷帕霉素在體內(nèi)抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖。因此，雷帕霉素可以用來(lái)治療哺乳動(dòng)物內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞的超常增生、再狹窄和血管閉塞，特別是在生物性或機(jī)械性引起的血管損傷或能夠使哺乳動(dòng)物遭受血管損傷的其它情況。雷帕霉素能夠抑制平滑肌細(xì)胞增殖但是不干預(yù)血管壁的重新內(nèi)皮化。
雷帕霉素通過(guò)拮抗平滑肌的增殖來(lái)減少血管超長(zhǎng)增生，平滑肌增殖是對(duì)血管成形術(shù)誘導(dǎo)損傷期間釋放的有絲分裂信號(hào)的響應(yīng)。雷帕霉素的主要作用機(jī)制被認(rèn)為是抑制細(xì)胞循環(huán)G1后期的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞的增殖。然而，還已知雷帕霉素在全身給藥時(shí)能夠預(yù)防T-細(xì)胞的增殖和分化。這是其免疫抑制活性和防止移植物排斥反應(yīng)的基礎(chǔ)。
這里所使用的雷帕霉素包括雷帕霉素及其所有的類(lèi)以物、衍生物和結(jié)合到FKBP12上的綴合物，以及具有與雷帕霉素相同藥學(xué)性質(zhì)如抑制TOR的其它親免素。
雖然雷帕霉素的抗增殖作用可通過(guò)全身施用來(lái)實(shí)現(xiàn)，但是更好的結(jié)果是通過(guò)局部施用化合物來(lái)完成的?；旧?，雷帕霉素作用于鄰接化合物的組織中，由于與釋放裝置的距離增加導(dǎo)致其作用消失。為了利用這一效果，需要使雷帕霉素與管腔壁直接接觸。因此，在優(yōu)選的實(shí)施例中，雷帕霉素被摻入到支架表面或其一部分上?；旧?，優(yōu)選將雷帕霉素?fù)胶系街Ъ?00中，如圖1所示，其中支架100與管腔壁直接接觸。
雷帕霉素以多種方式摻合或者粘著于支架上。在具體實(shí)施例中，雷帕霉素被直接摻合到聚合物基質(zhì)上并噴涂到支架的外表面上。隨著時(shí)間的推移，雷帕霉素從聚合物的基質(zhì)中洗脫出來(lái)進(jìn)入周?chē)慕M織中。優(yōu)選雷帕霉素在支架上至少保留三天至大約六個(gè)月，更優(yōu)選的是保留七至三十天。
許多不腐蝕的聚合物可以與雷帕霉素聯(lián)合應(yīng)用。在一個(gè)具體實(shí)施例中，雷帕霉素或其它治療藥可以被摻入成膜的多聚氟共聚物中，該共聚物包括一定量的選自由聚合的偏二氟乙烯和聚合的四氟乙烯組成的組的第一部分和一定量的除第一部分之外的與第一部分共聚的第二部分，由此形成多聚氟共聚物，第二部分能夠?yàn)槎嗑鄯簿畚锾峁?qiáng)度和彈性，其中第一部分和第二部分的相對(duì)量能有效地給由其生產(chǎn)的包衣和膜提供使其能夠有效地用于可植入的醫(yī)療器械的性質(zhì)。
本發(fā)明提供包括多聚氟共聚物的聚合物包衣和可植入的醫(yī)療器械，例如，用一層聚合物膜包衣的支架，當(dāng)支架用于如血管成形術(shù)時(shí)，其包衣的量足以有效地減輕血栓形成和/或再狹窄。這里所使用的多聚氟共聚物是指共聚物包括一定量的由聚合的偏二氟乙烯和聚合的四氟乙烯組成的組的第一部分和一定量除第一部分之外的并且與第一部分共聚的第二部分，由此形成多聚氟共聚物，第二部分能夠?yàn)槎嗑鄯簿畚锾峁?qiáng)度和彈性，其中第一部分和第二部分的相對(duì)量能有效地為由這種多聚氟共聚物制成的包衣和膜提供使其能夠用于包衣的可植入的醫(yī)療器械中的性質(zhì)。
包衣可以包含用于減輕再狹窄、炎癥和/或血栓形成的有藥效的或有治療效果的試劑，包被這種包衣的支架能夠保持藥物的持續(xù)釋放。由本發(fā)明的特定的多聚氟共聚物包衣制成的膜能夠給常規(guī)的包衣醫(yī)療器械提供所需的物理學(xué)和機(jī)械學(xué)性質(zhì)，甚至是在裝置的包衣和膜暴露的最高溫度被限定到相當(dāng)?shù)偷臏囟鹊那闆r下。這一點(diǎn)對(duì)于使用包衣/膜來(lái)釋放熱敏感的有藥效/治療效果的試劑或藥物或者將包衣應(yīng)用于溫度敏感性的裝置如導(dǎo)管上時(shí)是非常重要的。當(dāng)最高暴露溫度不成問(wèn)題時(shí)，在熱穩(wěn)定的試劑如伊曲康唑被摻合到包衣上的情況下，可使用更高熔點(diǎn)的熱塑性多聚氟共聚物，如果需要高的延伸性和粘附力，則可以使用彈性體。如果需要或必須，可以以常規(guī)描述的方法將多聚氟彈性體交聯(lián)，如Modern Fluoropolymers，(J.Shires ed.)，John Wiley和Sons，紐約，1997，第77-87頁(yè)所述的方法。
本發(fā)明包括能夠?yàn)獒t(yī)療器械提供改良的生物相容的包衣或載體的多聚氟共聚物。這些包衣提供將要與哺乳動(dòng)物如人體組織接觸的惰性的生物相容的表面，足以減輕再狹窄或血栓形成或其它不良反應(yīng)。本發(fā)明的由多聚氟共聚物制成的膜具有足夠的粘著性、硬度或彈性，或者不是特別堅(jiān)硬或有彈性，在成形于醫(yī)療器械時(shí)不易碎裂，雖然一些報(bào)道的由多聚氟均聚物制成的包衣不溶和/或需要更高的熱度，如高于大約125攝氏度，來(lái)得到用于可植入裝置如支架的具有足夠物理學(xué)和機(jī)械學(xué)性質(zhì)的膜。在特定的具體實(shí)施例中，當(dāng)裝置被置于相對(duì)低的最大溫度時(shí)情況也是如此。
根據(jù)本發(fā)明的用于包衣的多聚氟共聚物優(yōu)選是具有足夠高分子量的成膜聚合物使得它成為蠟狀的或粘性的。所形成的聚合物和膜優(yōu)選被粘合到支架上，并且沉積在支架上之后不易變形而能夠隨血流動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)移。優(yōu)選聚合物的分子量足夠高，能夠提供足夠的硬度，以便于包含聚合物的膜在裝卸和展開(kāi)支架的過(guò)程中不會(huì)脫落。在某些的實(shí)施例中，當(dāng)支架或其它醫(yī)療器械膨脹時(shí)，包衣不會(huì)碎裂。
如上所述，本發(fā)明的包衣包含多聚氟共聚物。與第一部分聚合來(lái)制備多聚氟共聚物的第二部分可以選自聚合的生物相容的單體，這種單體將提供一種生物相容的聚合物，對(duì)于在哺乳動(dòng)物中的移植是可接受的，并且能夠維持足夠的的彈性膜性質(zhì)，可用于本申請(qǐng)所要求保護(hù)的醫(yī)療器械。這種單體包括但不局限于，六氟丙烯(HFP)、四氟乙烯(TFE)、偏二氟乙烯、1-氫化五氟丙烯、全氟(甲基乙烯基醚)、氯化三氟乙烯(CTFE)、五氟丙烯、三氟乙烯、六氟丙酮和六氟異丁烯。
用于本發(fā)明的多聚氟共聚物通常包含與六氟丙烯共聚的偏二氟乙烯，其重量比范圍為大約50％至大約92％重量的偏二氟乙烯比上大約50％至大約8％重量的HFP。優(yōu)選地，用于本發(fā)明的多聚氟共聚物包含約5％至大約85％重量的與大約50％至15％重量的HFP共聚的偏二氟乙烯。更優(yōu)選地，多聚氟共聚物將包含大約55％至大約70％重量的與大約45％至大約30％重量的HFP共聚的偏二氟乙烯。甚至更優(yōu)選地，多聚氟共聚物包含大約55％至大約65％重量的與大約45％至大約35％重量的HFP形成共聚的偏二氟乙烯。這些多聚氟共聚物可以以不同的程度溶于各種溶劑，如二甲基乙酰胺(DMAc)、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和N-甲基吡咯烷酮中。一些可溶于甲基乙基酮、丙酮、甲醇和其它常用于將包衣涂于可植入的醫(yī)療器械上的溶劑中。
常規(guī)的多聚氟均聚物是結(jié)晶狀的并且很難在不將包衣置于對(duì)應(yīng)于聚合物熔點(diǎn)(Tm)的相當(dāng)高的溫度的情況下以高品質(zhì)膜的形式涂布于金屬表面上。升高的溫度用于由PVDF均聚物包衣制成膜，并且使膜與裝置之間有足夠的粘著性，同時(shí)優(yōu)選使膜保持充分的靈活性以防止膜在包衣的醫(yī)療器械膨脹/收縮時(shí)碎裂。在包衣和膜露置的極限溫度正好低于預(yù)定的極限溫度時(shí)，本發(fā)明的特定的膜和包衣提供這些相同的物理學(xué)和機(jī)械學(xué)性質(zhì)，或者基本上相同的性質(zhì)。當(dāng)包含有藥效或治療效果的試劑或藥物的包衣/膜是熱敏感的時(shí)，這一點(diǎn)是非常重要的，例如，當(dāng)受到化學(xué)或物理降解或其它熱誘導(dǎo)的不良影響時(shí)，或者當(dāng)醫(yī)療器械的帶涂層的熱敏感基底例如受到熱誘導(dǎo)的組合物或結(jié)構(gòu)的降解時(shí)。
用于制備這種裝置的多聚氟共聚物可以是結(jié)晶的、半結(jié)晶的或無(wú)定形的，這取決于本發(fā)明的包衣和膜所涂布的特定裝置和該裝置的特定應(yīng)用/所要求的結(jié)果。
在沒(méi)有限定或限制裝置露置于高溫時(shí)，可使用結(jié)晶的多聚氟共聚物。在露置于高于其玻璃化轉(zhuǎn)移溫度(Tg)的溫度時(shí)，結(jié)晶狀的多聚氟共聚物能夠抵抗在施加壓力或重力下流動(dòng)的趨勢(shì)。結(jié)晶性多聚氟共聚物與其相應(yīng)的完全無(wú)定形物相比能夠形成更加堅(jiān)硬的包衣和膜。另外，結(jié)晶性聚合物更加光滑，在安裝自膨脹支架如鎳鈦記憶合金支架的卷曲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中更加便于操作。
半結(jié)晶和無(wú)定形多聚氟共聚物在必須露置于高溫時(shí)具有優(yōu)勢(shì)，例如，在熱敏的藥物或治療劑被摻合到包衣或膜上時(shí)，或者是裝置的樣式、結(jié)構(gòu)和/或用途妨礙暴露于如此高溫之下時(shí)。半結(jié)晶多聚氟共聚物彈性體與無(wú)定形的多聚氟共聚物彈性體相比在降低摩擦系數(shù)和自粘連方面具有優(yōu)勢(shì)，所述的半結(jié)晶多聚氟共聚物彈性體包含相當(dāng)高水平的如大約30％至大約45％重量的第二部分如與第一部分如VDF的共聚的HFP。這種性質(zhì)在制備、包裝和運(yùn)載由多聚氟共聚物包衣的醫(yī)療器械時(shí)十分有益。另外，這種包含如此高含量第二部分的多聚氟共聚物彈性體用來(lái)控制特定的試劑如雷帕霉素在聚合物中的溶解性，由此控制試劑透過(guò)基質(zhì)的可透性。
本發(fā)明的多聚氟共聚物可以用多種已知的聚合方法制備。例如，高壓、自由基、半連續(xù)洗脫聚合技術(shù)，如Ajroldi等“Fluoroelastomers-dependence ofrelaxation phenomena on compositions”，POLYMER30，2180，1989所公開(kāi)的方法，可以用來(lái)制備其中一些可以是彈性體的無(wú)定形的多聚氟共聚物。另外，當(dāng)包含的相當(dāng)高水平的第二部分時(shí)，可以使用這里公開(kāi)的自由基間歇式乳液聚合技術(shù)來(lái)制備半結(jié)晶的聚合物。
如上所述，支架可以包含許多種類(lèi)的物質(zhì)和許多種幾何圖形。支架可以由生物相容性物質(zhì)制成，包括生物穩(wěn)定的和生物可吸收的物質(zhì)。適當(dāng)?shù)纳锵嗳莸奈镔|(zhì)包括但不局限于不銹鋼、鉭、鈦合金(包括鎳鈦金屬互化物)以及鈷合金(包括鈷鉻鎳合金)。適當(dāng)?shù)姆墙饘偕锵嗳莸牟牧习ǖ痪窒抻诰埘０?、聚烯烴(即聚丙烯、聚乙烯等)，非吸收性聚酯(即聚乙烯對(duì)苯二酸酯)，生物可吸收的脂肪族聚酯(即乳酸、乙醇酸、丙交酯、乙交酯、對(duì)二氧雜環(huán)己酮、三亞甲基碳酸酯、ε-己內(nèi)酯均聚物和共聚物及其混合物)。
為了降低通過(guò)支架的血流紊流以及不良的組織反應(yīng)，通常將形成膜的生物相容性聚合物涂層施用到支架上。如此形成的包衣和膜還可以用于將藥物活性的物質(zhì)施用到支架安放的位置。通常，在其它可能的參數(shù)中，涂布于支架的聚合物涂層的量根據(jù)用于制備涂層的特定的多聚氟共聚物、支架形狀和預(yù)期包衣的效果而變化。通常，包衣的支架包含大約0.1％至大約14％重量，優(yōu)選大約0.4％至大約10％的包衣。多聚氟共聚物包衣可以在一個(gè)或多個(gè)包衣步驟中涂布，取決于所使用的多聚氟共聚物的量。不同的多聚氟共聚物可用于支架包衣的不同的層。事實(shí)上，在一些特定的具體實(shí)施例中，應(yīng)用稀釋的包含多聚氟共聚物的第一包衣溶液作為底漆是非常有利的，它可以促進(jìn)相鄰的包含藥物活性物質(zhì)的多聚氟共聚物包衣層的粘著性。各層包衣可由不同的多聚氟共聚物制成。
另外，外層包衣可以用來(lái)延遲藥劑的釋放，或者可以用作用于傳送不同的藥物活性物質(zhì)的基質(zhì)。包衣的分層可以用于藥物的分階段釋放或者控制位于不同層中不同試劑的釋放。
多聚氟共聚物的混合物還可以用來(lái)控制不同試劑的釋放速率，或者用來(lái)使具有包衣性質(zhì)如彈性和韌性等以及藥物傳送特性如釋放特征達(dá)到預(yù)期的平衡。在溶劑中具有不同溶解度的多聚氟共聚物可用來(lái)構(gòu)建不同的聚合物層，這些不同的聚合物層可以釋放不同的藥物或者控制藥物的釋放特征。例如，包含85.5/14.5(重量/重量)的聚(偏二氟乙烯/HEP)和包含60.6/39.4(重量/重量)的聚(偏二氟乙烯/HEP)的多聚氟共聚物均溶于DMAc。然而，只有60.6/39.4(重量/重量)PVDF多聚氟共聚物可溶于甲醇。因此，含有藥物的第一層85.5/14.5PVDF多聚氟共聚物可以被以甲醇為溶劑制備的60.6/39.4PVDF多聚氟共聚物的外層包衣所覆蓋。外層包衣可以延遲包含在第一層中的藥物的釋放?；蛘?，第二層中可以包含一種不同的藥物以保證藥物的持續(xù)釋放。第一多聚氟共聚物層與另外一層交替使用可以提供不同藥物的多層結(jié)構(gòu)。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易想到的，許多分層方法均可實(shí)現(xiàn)預(yù)期的藥物釋放。
將一種或多種治療藥劑與包衣多聚氟共聚物混合于包衣混合物中可制成包衣劑。治療藥劑可以是液體、細(xì)小的均勻固體或任何其它適當(dāng)?shù)奈锢硇问?。任選地，包衣混合物包括一種或更多添加劑，例如無(wú)毒性的輔助物質(zhì)，如稀釋劑、載體、賦形劑、穩(wěn)定劑等?？梢詫⑺暮线m的添加劑與聚合物以及藥物活性成分或化合物一起配制。例如可以將親水聚合物加入生物可容的疏水包衣中以改變釋放特征，或者可以將一種疏水聚合物加入到一種親水性包衣中以改變釋放形式。一個(gè)例子是將選自聚氧乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素和羥甲基纖維素的親水聚合物加入疏水聚合物包衣中以改變釋放特征。監(jiān)測(cè)治療藥劑的體外和/或體內(nèi)釋放形式來(lái)測(cè)定適當(dāng)?shù)南鄬?duì)量。
使用包衣的最佳情況是當(dāng)多聚氟共聚物和藥物制劑具有相同的溶劑時(shí)。這提供了真溶液形式的濕包衣。比理想情況稍差，但仍然可用的是含有藥物制劑的包衣是在一種溶劑中的聚合物溶液中的固體分散物。在分散的條件下，必須小心以確保分散的藥物粉末的顆粒大小，其最初的粉末大小和其凝聚物及復(fù)聚體的大小都足夠小，不會(huì)引起包衣表面不規(guī)則或阻塞支架上的不需要包衣的孔。當(dāng)分散物被涂于支架上時(shí)，包衣層表面的光滑度需要改善，或者當(dāng)需要減慢藥物的釋放速率時(shí)，則需要使用一種澄清的(僅含有多聚氟共聚物)外層包衣，使用同一種多聚氟共聚物的外層包衣可以延遲藥物的釋放，使用另一種多聚氟共聚物的外層包衣還進(jìn)一步限制藥物從包衣中擴(kuò)散出來(lái)?？梢酝ㄟ^(guò)利用心軸浸涂來(lái)施涂外涂層以澄清孔。這種方法公開(kāi)子美國(guó)專(zhuān)利No.6153252中。其它涂布外層包衣的方法包括旋涂和噴霧包衣。如果藥物十分易溶于使多聚氟共聚物膨脹的包衣溶劑中，澄清的包衣溶液以一種零濃度沉降形式作用，將先前沉淀的藥物再溶解，則外涂層的浸涂會(huì)有問(wèn)題。用于浸漬的時(shí)間需要加以限制，以便使藥物不被萃取到不含藥物的浸漬浴中。需要快速干燥使得先前沉淀的藥物不會(huì)完全地?cái)U(kuò)散到外層包衣中。
治療藥劑的量取決于所使用的特定的藥物和被治療的醫(yī)療情況。通常，藥物的量為包衣總重量的大約0.001％至大約70％，更優(yōu)選的是占包衣總重量的大約0.001％至大約60％。藥物的量可能少到占總包衣重量的0.0001％。
用于含有治療藥劑的包衣膜的多聚氟共聚物的數(shù)量和種類(lèi)隨預(yù)期的釋放形式和使用的藥量而變化。產(chǎn)品中可以包含相同或具有不同的分子量的多聚氟共聚物的混合物，以得到預(yù)期的釋放特征或與特定的制劑達(dá)成一致。
多聚氟共聚物通過(guò)擴(kuò)散來(lái)釋放被分散的藥物。這將導(dǎo)致有效量的藥物(0.001-1000μg/cm2-min)的延續(xù)傳送(大約1-2000小時(shí)之內(nèi)，優(yōu)選的2-800小時(shí))。劑量依據(jù)治療的患者、病痛的嚴(yán)重程度、內(nèi)科醫(yī)生的診斷等而特別制訂。
藥物和多聚氟共聚物的每個(gè)處方都經(jīng)適當(dāng)?shù)捏w外和體內(nèi)模型檢驗(yàn)，以獲得預(yù)期的藥物釋放形式。例如，藥物可以與一種多聚氟共聚物或者與多聚氟共聚物的混合物一起配制，涂布于支架上，置于振動(dòng)的或循環(huán)的流體系統(tǒng)中，如置于25％的乙醇水中。循環(huán)流體的例子可以用來(lái)測(cè)定釋放形式(如通過(guò)HPLC、UV分析或使用放射標(biāo)記分子)。用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物系統(tǒng)作為藥物化合物從支架包衣釋放入管腔內(nèi)壁的模型。然后通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ūO(jiān)測(cè)藥物的釋放形式，如通過(guò)在特殊的時(shí)間點(diǎn)取樣，分析樣品濃度(用HPLC測(cè)定藥物濃度)。使用Hanson和Harker，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 853184-3188(1988)描述血小板成像方法在動(dòng)物模型中可以將血栓形成模型化。在這個(gè)或相似的步驟之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠配制成多種支架包衣配方。
雖然本發(fā)明不需要，但是一旦涂布于醫(yī)療器械，可以將包衣和膜交聯(lián)。交聯(lián)受任何一種已知的交聯(lián)機(jī)制如化學(xué)、熱或光的影響。另外，交聯(lián)引發(fā)劑和促進(jìn)劑可用于任何適用的和適當(dāng)?shù)牡胤?。在那些?yīng)用包含藥物制劑的交聯(lián)的膜的具體實(shí)施例中，固化可以影響藥物從包衣中擴(kuò)散出來(lái)的速率。還可以在不用藥物來(lái)改性植入的醫(yī)療器械的表面的情況下使用本發(fā)明的交聯(lián)的多聚氟共聚物膜和包衣。
實(shí)施例實(shí)施例1PVDF均聚物(Solvay Advanced Polymers的Solef1008，Houston，TX，Tm 175℃)和聚(偏二氟乙烯/HFP)的多聚氟共聚物，以F19NMR檢測(cè)的92/8和91/9重量百分比的偏二氟乙烯/HFP，作為可能的支架包衣分別地進(jìn)行檢驗(yàn)(如分別檢驗(yàn)Solvay Advanced Polymers的Solef11010和11008，Houston，TX，Tm大約159℃和60℃)這些聚合物可溶于以下溶劑中，但不限于這些溶劑，如DMAc、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃(THF)和丙酮。將聚合物以5％重量溶解于丙酮中制得聚合物包衣的底層，將聚合物以30％重量溶解于50/50的DMAc/丙酮制得外層包衣。通過(guò)浸漬和在60℃空氣中干燥幾小時(shí)，然后在＜100mmHg真空度下60℃干燥三小時(shí)涂布于支架上的包衣是白色的泡沫狀膜。在涂布時(shí)，這些膜與支架粘著不緊，易于剝落，指示它們太易碎。當(dāng)以這種方式包衣的支架加熱到175℃以上即聚合物熔點(diǎn)以上時(shí)，形成澄清的粘著膜。由于包衣需要高溫，例如在聚合物熔點(diǎn)之上，才能形成高質(zhì)量的膜。如上所述，由于其熱敏感性，高溫?zé)崽幚韺?duì)于大多數(shù)藥物來(lái)講是不能接受的。
實(shí)施例2評(píng)價(jià)包含85.5％重量的偏二氟乙烯與14.5％重量的HFP共聚的多聚氟共聚物(Solef21508)，該共聚物由F19NMR測(cè)定。這種共聚物的結(jié)晶少于實(shí)施例1中描述的多聚氟均聚物和共聚物。據(jù)報(bào)道其具有更低的熔點(diǎn)，大約為133℃。另外，包含大約20％重量的多聚氟共聚物的包衣由50/50DMAc/MEK的聚合物溶液得到。在60℃(空氣中)干燥幾小時(shí)后，再在60℃在＜100mtorrHg真空度下干燥三個(gè)小時(shí)，得到澄清的粘著膜。不需要高溫?zé)崽幚砭瞳@得高質(zhì)量膜。包衣比實(shí)施例1中的更加光滑，粘著性更強(qiáng)。由于膜從金屬表面脫離，一些經(jīng)歷過(guò)膨脹的包衣支架顯示出一定程度的粘著損失和“隆起”。如需要，可以改變包含這種共聚物的包衣，如增加包衣組合物的塑性等。由這種包衣制備的膜可用于包衣支架或其它醫(yī)療器械，特別是那些對(duì)膨脹至支架膨脹程度不敏感的器械。
重復(fù)上述的包衣過(guò)程，這一次的包衣包括85.5/14.6(重量/重量)(偏二氟乙烯/HFP)和占包衣固體總重量大約30％重量的雷帕霉素(Wyeth-Aerst實(shí)驗(yàn)室，Philadelphia，PA)。澄清膜偶爾裂縫或在包衣支架膨脹時(shí)剝離。據(jù)信包衣組合物中的增塑劑等的內(nèi)含物將導(dǎo)致包衣和膜可用于對(duì)這種裂縫和剝離不敏感的支架和其它醫(yī)療器械。
實(shí)施例3接下來(lái)檢驗(yàn)具有更高HFP含量的多聚氟共聚物。這一系列的共聚物不是半結(jié)晶的，而是以彈性體形式市售。這種共聚物中的一種是FluorelTMFC2261Q(Dyneon，3M-Hoechst Enterprise，Oakdale，MN)，60.6/39.4(重量/重量)偏二氟乙烯/HFP的共聚物。雖然這種共聚物的Tg低于室溫很多(Tg大約為-20℃)，但是在室溫甚至60℃下也不發(fā)粘。用差示掃描量熱法(DSC)或?qū)捊荴-射線衍射沒(méi)有檢測(cè)出這種聚合物的晶體。在上述支架上形成的膜是非粘性的、澄清的，當(dāng)支架膨脹時(shí)不易發(fā)生膨脹。
重復(fù)上述的包衣過(guò)程，這一次用包含60.6/39.4(重量/重量)的(偏二氟乙烯/HFP)和分別大約占包衣固體總重量9％、30％和50％重量的雷帕霉素(Wyeth-Ayerst實(shí)驗(yàn)室，Philadelphia，PA)。包含大約9％和30％重量雷帕霉素的包衣形成白色的、粘性的、堅(jiān)韌的膜，不易隨支架一起膨脹。以相同的方式，含有50％藥物的內(nèi)含物在膨脹時(shí)損失粘性。
一旦干燥，聚氟共聚體的共聚單體組成的變化也會(huì)影響固體包衣的屬性。例如，半晶體共聚物，Solef2508，含有重量含量為85％的聚乙烯氟和14.5％的HFP，在DMAc和50/50DMAc/MEK中與30％的雷帕霉素(藥物占固體總量的比例，固體總重量是藥物和共聚物的總和)形成均相溶液。當(dāng)薄膜干燥時(shí)(60℃/16小時(shí)，之后在100mmHg真空條件下60℃/3小時(shí))，形成了透明的包衣，證明它是藥物在聚合物中的固態(tài)溶液。相反，無(wú)定性共聚物FluorelTMFC2261Q中PDVF與HFP的比例是60.6/39.5(W/W)，當(dāng)它與雷帕霉素在DMAc/MEK中形成類(lèi)似的30％的溶液，干燥后，得到白色薄膜，證明藥物和共聚物相分離。含有第二種藥物的薄膜在體外25％乙醇水的試驗(yàn)溶液中釋放藥物的速度比前面的晶體Solef21508的透明薄膜的釋藥速度慢。對(duì)兩種薄膜的X射線分析顯示藥物是非晶體形式。藥物在HFP含量高的共聚物中的低溶解度導(dǎo)致了藥物緩慢滲透薄層包衣的薄膜。滲透性是擴(kuò)散物質(zhì)(本例中藥物)通過(guò)薄膜(共聚物)擴(kuò)散的速率和藥物在薄膜中的溶解度的綜合結(jié)果。
實(shí)施例4在體外雷帕霉素從包衣中釋放的結(jié)果圖3不含表面涂層的是聚氟乙烯/HFP為85.5/14.5的一組數(shù)據(jù)，顯示藥物的釋放是時(shí)間的函數(shù)。圖4是相同聚氟共聚物的一組數(shù)據(jù)，該共聚物經(jīng)過(guò)表層涂層處理過(guò)，顯示透明的外層涂層對(duì)于釋放速率具有最大的作用。正如此處所示，TC150指包含有150毫克外涂層的器械，TC235指包含235毫克包衣的外涂層，等。在外層涂飾之前，支架平均含有750毫克包衣，其中含有30％的雷帕霉素。圖5是聚氟乙烯/HFP為60.6/39.4的聚氟共聚物的數(shù)據(jù)，顯示藥物的釋放是時(shí)間的函數(shù)，顯示出不使用表面涂層能夠顯著地控制藥物由包衣釋放的速率。釋放由薄膜中的藥物量控制。
實(shí)施例5在體內(nèi)雷帕霉素從聚合物(VDF/HFP)中釋放的動(dòng)力學(xué)。
正常飼養(yǎng)9只新西蘭白兔(2.5-3.0kg)在手術(shù)前24小時(shí)給予阿司匹林，手術(shù)前再次給藥，在手術(shù)時(shí)將事先給予乙酰丙嗪(0.1-0.2mg/kg)的動(dòng)物，用氯胺酮/賽拉嗪混合物(分別為40mg/kg和5mg/kg)進(jìn)行麻醉。給予動(dòng)物單一手術(shù)內(nèi)劑量的肝素(150IU/kg，靜脈內(nèi)給藥)。
在右側(cè)常規(guī)頸總動(dòng)脈進(jìn)行動(dòng)脈切除手術(shù)，將5F導(dǎo)管導(dǎo)引器(Cordis公司)插入血管內(nèi)，結(jié)扎固定。注射碘對(duì)照試劑以便看到右側(cè)的常規(guī)頸總動(dòng)脈、頭向分支主干和主動(dòng)脈弓。通過(guò)前面的血管造影映象將可操控引導(dǎo)導(dǎo)線(0.014英寸/180cm，Cordis公司)插入引導(dǎo)器，再延伸到每一個(gè)髂骨動(dòng)脈，到達(dá)主動(dòng)脈的一個(gè)直徑接近2mm的位置。對(duì)于每個(gè)動(dòng)物使用由含有30％雷帕霉素的聚(VDF/HFD)(60.6/39.4)制成的薄膜包衣的兩個(gè)支架，每個(gè)骼骨動(dòng)脈使用一個(gè)支架，使用300mm的球囊充氣至8-10ATM持30秒鐘，間隔一分鐘后，第二次充氣到8-10ATM保持30秒鐘。跟蹤血管造影照片可以看到兩個(gè)骼骨動(dòng)脈，確定支架的準(zhǔn)確展開(kāi)位置。
在該過(guò)程結(jié)束時(shí)，結(jié)扎頸動(dòng)脈，使用單層間斷封閉術(shù)用vicryl縫線縫合皮膚。給予動(dòng)物布托啡諾(0.4mg/kg，s.c.)和慶大霉素(4mg/kg，i.m.)?？祻?fù)之后，將動(dòng)物放回籠子，允許它們自由進(jìn)食飲水。
由于過(guò)早死亡和手術(shù)難度，有兩只動(dòng)物在該分析中沒(méi)有被用到。在下面的時(shí)間點(diǎn)從剩余的七個(gè)動(dòng)物中移除被支撐的血管一個(gè)導(dǎo)管(一只動(dòng)物)在移植后十分鐘移除；移植后四十分鐘到兩小時(shí)之間(平均1.2小時(shí))移除的六個(gè)血管(三只動(dòng)物)；移植后七天移除的兩個(gè)血管(一個(gè)動(dòng)物)。在一只動(dòng)物中在移植兩小時(shí)后從動(dòng)物的主動(dòng)脈而非髂骨動(dòng)脈中取出支架。在移除后，在支撐架的近端和遠(yuǎn)端處仔細(xì)修剪主動(dòng)脈。將血管與支架仔細(xì)地剝離，沖洗除去殘留的血液，立刻冷凍支架和血管，用錫箔分別包裹，做標(biāo)記并在零下8攝氏度冷凍保存。當(dāng)收集到所有的樣品后，冷凍血管和支架，轉(zhuǎn)移然后分析組織中的雷帕霉素，結(jié)果列于圖4中。
實(shí)施例6純化聚合物。
將FluorelTMFC226lQ共聚物以大約10％重量溶解于MEK，在50/50的乙醇/水混合物中以14∶1的乙醇/水與MEK溶液的比例洗滌。共聚物沉淀析出，通過(guò)離心將其與液相分離。將共聚物再次溶解在MEK中，重復(fù)上面的洗滌過(guò)程。在每個(gè)洗滌步驟后，將共聚物在真空干燥箱中(＜200毫托)于60℃干燥過(guò)夜。
實(shí)施例7體內(nèi)檢測(cè)在豬冠狀動(dòng)脈中的包衣支架。
將CrossFlex支架(來(lái)自Cordis，Johnson&Johnson公司)用FluorelTMFC2261Q PVDF共聚物和實(shí)施例6中經(jīng)過(guò)純化的聚氟共聚物通過(guò)浸泡和擦拭的方法進(jìn)行包衣。使用環(huán)氧乙烷和標(biāo)準(zhǔn)周期對(duì)包衣支架進(jìn)行消毒。將包衣支撐架和裸露金屬支架(對(duì)照)植入豬冠狀動(dòng)脈，保持28天。
在植入時(shí)和在植入28后，對(duì)豬進(jìn)行血管造影術(shù)。顯示未包衣的對(duì)照支架表現(xiàn)出21％的再狹窄?！敖邮盏摹本鄯簿畚锉憩F(xiàn)出大約26％的再狹窄(與對(duì)照相同)，沖洗的共聚物表現(xiàn)出12.5％的再狹窄。
在第28天的組織學(xué)結(jié)果報(bào)道的針對(duì)裸露金屬支架、非純化的共聚物和純化的共聚物的新生粘膜區(qū)域分別是2.89±0.2，3.57±0.4和2.75±0.3。
既然雷帕霉素是靠進(jìn)入周?chē)M織起作用的，最好將其黏附于能和組織接觸的支撐架表面。通常，只有支架的外表面才與組織接觸。因此，典型的例子中只有支撐架的外表面才用雷帕霉素包衣。
在正常條件下，循環(huán)系統(tǒng)必須是自動(dòng)密封的，否則由于外傷造成的不斷的失血會(huì)危及生命。通常，除了大多數(shù)大出血外都可以快速地停止，這個(gè)過(guò)程叫做止血。止血經(jīng)過(guò)幾個(gè)步驟。血流速度快時(shí)，止血包括血小板的聚集和纖維蛋白的形成。由于細(xì)胞栓塞的形成，血小板的聚集導(dǎo)致血流速度的降低，而級(jí)聯(lián)的生化步驟導(dǎo)致了纖維蛋白凝塊的形成。
正如上面所述，外傷導(dǎo)致了纖維蛋白凝塊的形成。在某種環(huán)境下血液凝結(jié)或在特殊的區(qū)域凝結(jié)會(huì)對(duì)健康產(chǎn)生危險(xiǎn)。例如，在經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈血管造形術(shù)過(guò)程中，動(dòng)脈壁的內(nèi)皮細(xì)胞通常受到損壞，從而暴露了內(nèi)皮下的細(xì)胞。血小板黏附于這些暴露的細(xì)胞上。聚集的血小板和損傷的組織激發(fā)了進(jìn)一步的生化反應(yīng)，導(dǎo)致血液的凝固。血小板和纖維蛋白血塊阻止血液正常地流經(jīng)關(guān)鍵區(qū)域。因此，在不同的醫(yī)療過(guò)程中有必要控制血液的凝結(jié)。阻止血液凝結(jié)的化合物被稱(chēng)作抗凝血?jiǎng)??；旧?，抗凝血?jiǎng)┦悄感纬苫蜃饔玫囊种苿?。這些化合物包括藥物例如肝素和水蛭素。此處使用的肝素包括所有的凝血酶的直接或間接抑制劑或因子X(jué)a。
肝素除了是有效的抗凝血?jiǎng)┮酝?，還被證明在體內(nèi)能夠抑制平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，肝素可以和雷帕霉素聯(lián)合應(yīng)用來(lái)有效地治療血管疾病?；旧?，除了肝素用作抗凝血?jiǎng)┮酝猓着撩顾睾透嗡氐穆?lián)合用藥可能通過(guò)兩種不同的機(jī)理來(lái)抑制平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
由于肝素的多功能化學(xué)性質(zhì)，它可以用多種方法固定或黏附于支架上。例如，肝素可以通過(guò)不同的方法固定在不同的表面，包括在美國(guó)專(zhuān)利Nos.3959078和4722906中Guire等提出的和美國(guó)專(zhuān)利Nos.5229172；5308641；5350800和5415938中Cahalan等提出的光連接方法。通過(guò)控制藥物從聚合物基質(zhì)中的釋放也可以獲得肝素化的表面，例如，在美國(guó)專(zhuān)利Nos.5837313；6099562和6120536中針對(duì)Ding等提出的硅酮橡膠。
與雷帕霉素不同，肝素作用于血液中的循環(huán)蛋白，因此肝素只需要和血液接觸就可以發(fā)揮作用。因此，當(dāng)和醫(yī)療器械例如支架聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，最好將它黏附在與血液接觸的一面。例如，如果肝素通過(guò)支架給藥，只得將肝素黏附于支架的內(nèi)表面上才是有效的。
在本發(fā)明的具體例子中，支架可以和雷帕霉素和肝素聯(lián)合應(yīng)用來(lái)治療血管疾病。在這個(gè)例子中，肝素被固定在支架的內(nèi)表面上以便于和血液接觸，雷帕霉素被固定在支架的外表面上以便于和周?chē)M織接觸。圖7列舉了圖1所列舉的支架100的帶102的橫切面圖。如圖所示，該帶102的內(nèi)表面110涂布著肝素108，外表面114涂布著雷帕霉素112。
還有一個(gè)例子，支架可以將肝素層固定在它的內(nèi)表面上，將雷帕霉素和肝素固定在它外表面上。利用當(dāng)今的包衣技術(shù)，肝素和它所固定的表面的鍵合強(qiáng)于雷帕霉素與其固定表面的鍵合。因此，有可能先將雷帕霉素固定在支架的外表面上，再在雷帕霉素層上固定一層肝素。在這個(gè)例子中，在雷帕霉素可以更牢固地黏附于支架的同時(shí)還可以有效地從它的聚合物基質(zhì)中，通過(guò)肝素層洗脫到周?chē)慕M織中。圖8列舉了圖1所列舉的支架100的帶102的橫切面圖。如圖所示，帶102的內(nèi)表面110涂布著肝素108，外表面114涂布著雷帕霉素112和肝素108。
有許多可能的方法可以將肝素層固定到雷帕霉素層，例如，通過(guò)易裂鍵形成包載或共價(jià)鍵。例如，可以將肝素引入到聚合物基質(zhì)的表層上。在其它的例子中，可以將不同形式的肝素直接固定到聚合物基質(zhì)的外層包衣上，如圖9所示。如圖所示，疏水性肝素層116可以固定在雷帕霉素層112的外層包衣層118上。因?yàn)槔着撩顾睾透嗡匕麓碇幌嗳莸陌聭?yīng)用技術(shù)，所以應(yīng)用了肝素的疏水性形式。雷帕霉素是一種基于有機(jī)溶劑的包衣，天然形式的肝素是基于水的包衣。
如上面所述，雷帕霉素包衣可以通過(guò)浸漬、噴霧或旋涂的方法和/或這些方法的組合施用到支架上?？梢允褂貌煌木酆衔?。例如，按照上面描述的，可以應(yīng)用聚(乙烯-共乙酸乙烯基酯)和聚甲基丙烯酸丁基酯。還可以應(yīng)用其它聚合物，但不限于例如，聚偏二氟乙烯-共-六氟丙烯和聚甲基丙烯酸乙基丁基酯-共-甲基丙烯酸己基酯。也如上面所述，屏障或外層包衣還可以用來(lái)調(diào)節(jié)雷帕霉素從聚合物基質(zhì)中的溶解。在上面描述的具體例子中，肝素薄層被涂到聚合物基質(zhì)的表面上。由于這些聚合物系統(tǒng)是疏水性的，與水溶性肝素不相容，因此需要合適的表面修飾。
使用不同的方法和不同的生物相容性材料可以將肝素涂到聚合物的表面上。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，在水或乙醇溶液中，將聚乙烯亞胺涂于支架上，在水或乙醇溶液中加入肝素鈉以防止雷帕霉素降解(例如，pH＜7，低溫)。進(jìn)一步擴(kuò)展這種表面修飾，使用酰胺型化學(xué)反應(yīng)(使用碳二酰亞胺活化劑，例如EDC)或還原性氨基化反應(yīng)(使用CBAS-肝素和氰基硼氫化鈉進(jìn)行偶聯(lián))將肝素共價(jià)連接到聚乙烯亞胺上。在另一個(gè)具體實(shí)施例中，肝素如果可以用光引發(fā)劑接枝，就可以將肝素光連接到表面上。一旦將這種修飾了的肝素形式應(yīng)用到共價(jià)的支架表面上，曝光就能造成肝素在包衣表面上的交聯(lián)和固定。還有另外一個(gè)實(shí)施例，肝素可以和疏水型季氨鹽絡(luò)合，使得該分子能溶于有機(jī)溶劑中(例如，肝素苯扎銨鹽、肝素三碘代癸基甲基銨鹽)。這種肝素形式可以和疏術(shù)性雷帕霉素包衣相容，可以直接應(yīng)用到包衣表面或以雷帕霉素/疏水性聚合物制劑的形式應(yīng)用。
上面提到的支架可以由多種材料制成，包括多種金屬、聚合物材料和陶瓷材料，這很重要。因此，可以應(yīng)用不同的技術(shù)將不同的藥物、試劑、化合物組合物固定在其上。特別是，除了上面提到的聚合物材料以外，還可以應(yīng)用生物聚合物。生物聚合物通常可以歸類(lèi)為天然聚合物，而上面提到的聚合物可以描述為合成合物?？梢詰?yīng)用的具體的生物聚合物包括瓊脂糖、藻酸鹽、明膠、膠原和彈性蛋白。此外，藥物、制劑、化合物可以和其它經(jīng)皮傳送的醫(yī)療器械例如移植物和充氣氣囊聯(lián)合應(yīng)用。
除了應(yīng)用抗增生劑和抗凝血?jiǎng)?，還可以聯(lián)合應(yīng)用抗炎藥物。這樣的聯(lián)合應(yīng)用的一個(gè)例子是將抗炎皮質(zhì)類(lèi)固醇例如地塞米松和抗增生劑例如雷帕霉素、克拉屈濱、長(zhǎng)春新堿、泰素、或氧化氮供體與抗凝血?jiǎng)├绺嗡芈?lián)合應(yīng)用。這種聯(lián)合治療可以導(dǎo)致較好的療效，例如，比單獨(dú)用藥擁有更少的增生，及更少的發(fā)炎，即更少的對(duì)增生的激發(fā)。將包含抗增生劑、抗凝血?jiǎng)⒖寡姿幬锏闹Ъ芊诺绞軅难苤刑峁┝祟~外的治療好處，例如，限制局部平滑肌細(xì)胞的增生，減少對(duì)增生的刺激即發(fā)炎和減少凝血?jiǎng)┑幕钚裕纱嗽鰪?qiáng)支架限制再狹窄的作用。
在本發(fā)明的其它具體例子中，可以將生長(zhǎng)因子抑制劑或細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，例如腎素-血管緊張素抑制劑，R115777，或P38激酶抑制劑，RWJ67657，或酪氨酸激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶抑制劑，和抗增生劑例如泰素、長(zhǎng)春新堿或雷帕霉素聯(lián)合應(yīng)用以便通過(guò)不同的機(jī)理抑制平滑肌細(xì)胞的增生?；蛘撸瑢⒖乖錾鷦├缣┧?、長(zhǎng)春新堿或雷帕霉素與細(xì)胞外基質(zhì)合成抑制劑例如鹵夫酮聯(lián)合應(yīng)用。在上面的例子中，通過(guò)不同機(jī)理起作用的藥物通過(guò)協(xié)同作用可以減少平滑肌細(xì)胞的增生和血管增生。本發(fā)明期望能夠包含兩種或兩種以上的該類(lèi)藥物的其它聯(lián)合應(yīng)用。正如上面提到的，該類(lèi)藥物、試劑或化合物可以全身給藥，通過(guò)藥物釋放導(dǎo)管局部傳送，或者由支架表面?zhèn)魉?，或者以全身或局部治療的?lián)合方式用藥。
除了抗增生劑、抗炎藥物和抗凝血?jiǎng)┮酝猓渌乃幬?、試劑或化合物可以與醫(yī)療器械聯(lián)合應(yīng)用。例如，免疫抑制劑可以單獨(dú)用藥或與其它藥物、試劑和化合物聯(lián)合用藥。基因治療傳送機(jī)制例如在病毒載體內(nèi)的和非病毒基因載體例如質(zhì)粒內(nèi)的修飾了的基因(包含重組DNA的核酸)也可以通過(guò)醫(yī)療器械局部引入。此外，本發(fā)明可以與基于細(xì)胞的治療一起使用。
除了上面描述的所有藥物、試劑、化合物和修飾的基因以外，那些不具有通常的治療和生物學(xué)活性的化學(xué)藥物還可以和本發(fā)明中的藥物聯(lián)合應(yīng)用。這些化學(xué)藥物，通常指前藥，在通過(guò)一種或多種機(jī)理引入活著的有機(jī)體之后具有了生物學(xué)活性。這些機(jī)理包括由有機(jī)體提供的化合物的加入或由有機(jī)體提供的由另一種化合物造成的源自藥物的化合物的裂解。通常，前藥更容易被有機(jī)體吸收。此外，前藥還提供了一些對(duì)時(shí)間釋放的額外的測(cè)量。
正如上面所示，雷帕霉素可以單獨(dú)用藥或與一種或多種藥物、試劑和/或化合物聯(lián)合應(yīng)用以阻止血管受傷后的再狹窄。
組蛋白是有助于DNA組裝和基因轉(zhuǎn)錄的細(xì)胞染色質(zhì)的一部分。存在著幾種組蛋白，每種表達(dá)著凈正電性，能夠和陰性DNA相互作用。這些組蛋白形成了核小體亞單位，在核小體亞單位周?chē)鶧NA受損。由乙酰轉(zhuǎn)移酶和去乙酰酶通過(guò)乙?；?去乙?；饔脤?duì)組蛋白的化學(xué)修飾以及其它翻譯后的修飾有助于調(diào)節(jié)組蛋白的形狀和隨后的DNA與轉(zhuǎn)錄酶的接近。在休眠的細(xì)胞中，基因轉(zhuǎn)錄至少部分地是由結(jié)合DNA的組蛋白的乙?；?轉(zhuǎn)錄開(kāi)放)和去乙?；?轉(zhuǎn)錄關(guān)閉)之間的平衡調(diào)節(jié)的。因此，影響乙酰化和去乙?；g的平衡最終能夠影響基因的轉(zhuǎn)錄，當(dāng)增生的途徑嚴(yán)重依靠基因轉(zhuǎn)錄時(shí)還會(huì)影響細(xì)胞的增生。組蛋白去乙酰酶主要分成兩類(lèi)，RPd3類(lèi)和Hdal類(lèi)蛋白。
其它可以應(yīng)用的藥物、試劑和/或化合物包括其它的組蛋白去乙酰酶抑制劑，包括曲古抑菌素A、它的類(lèi)似物和衍生物以及類(lèi)似試劑。這些試劑包括短鏈脂肪酸例如丁酸鹽、苯基丁酸鹽和丙戊酸鹽、羥氨酸例如曲古抑菌素、SAHA和它的衍生物、奧沙美辛、ABHA、scriptaid、pyroxamide、丙烯酰胺、環(huán)氧酮含有環(huán)氧酮的環(huán)四肽例如trapoxins、HC-毒素、厚膜菌素、二雜肽、WF-3161和Cyl-1和Cyl-2、不含有環(huán)氧酮的環(huán)四肽例如FR901228和apicidin、苯甲酰胺例如MS-275(MS-27-275)，CI-994和其它苯甲酰胺類(lèi)似物，還有各種結(jié)構(gòu)例如depudecin和有機(jī)硫化合物。
曲古抑菌素A是一種組蛋白去乙酰酶抑制劑，在細(xì)胞周期的G1和G2期顯著地抑制腫瘤細(xì)胞的增生?；蜣D(zhuǎn)錄是細(xì)胞周期中G1和32期的特征。曲古抑菌素A的抗增生活性和阻礙的細(xì)胞周期相點(diǎn)的主要特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞系，它的抗增生IC50在低nM范圍內(nèi)(Woo等，J.Med Chem，452877-2885，2002)。此外，曲古抑菌素A顯示出抗血紅蛋白活性(Deroanne等，Oncogene21(3)427-436，2002)。
在體外細(xì)胞組織培養(yǎng)的研究中，曲古抑菌素A顯示出能完全抑制人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增生，其抗增生的IC50大約是6nM。圖51是在細(xì)胞組織培養(yǎng)研究中曲古抑菌素A對(duì)冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生抑制的圖解。因此局部釋放的曲古抑菌素A很可能在血管受傷之后就基本上抑制新內(nèi)膜的形成。
如上面所述，雷帕霉素是美國(guó)專(zhuān)利No.3929992公開(kāi)的由吸濕鏈霉菌所產(chǎn)生的大環(huán)三烯抗生素。雷帕霉素被發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生。因此，雷帕霉素可以用于治療哺乳動(dòng)物內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞的增生、再狹窄和血管阻塞，特別是在血管受到生物學(xué)或機(jī)械性傷害或在會(huì)使哺乳動(dòng)物受到這種血管傷害的條件下。雷帕霉素抑制平滑肌細(xì)胞增生的同時(shí)并不干擾血管壁的內(nèi)皮再生。
雷帕霉素通過(guò)多種機(jī)理抑制平滑肌細(xì)胞的增生。此外，雷帕霉素減少了由血管傷口造成的其它效應(yīng)，例如炎癥。下面詳細(xì)描述了雷帕霉素的作用和多種功能的機(jī)理。正如下面詳細(xì)描述的，本申請(qǐng)所使用的雷帕霉素將包括雷帕霉素、雷帕霉素類(lèi)似物、衍生物和與FKBP12結(jié)合的與雷帕霉素?fù)碛邢嗤幚硇再|(zhì)的同類(lèi)物。
雷帕霉素通過(guò)抑制平滑肌增生來(lái)減少血管增生，這種平滑肌的增生是對(duì)血管成形術(shù)中釋放的有絲分裂信號(hào)的響應(yīng)。在細(xì)胞周期的G1期的后期對(duì)由生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)的平滑肌增生的抑制被視為雷帕霉素產(chǎn)生活性的主要機(jī)理。而且當(dāng)全身給藥時(shí)，雷帕霉素還可以抑制T細(xì)胞的增生和分化。這就是它免疫抑制活性和抑制移植物排斥反應(yīng)活性的基礎(chǔ)。
雷帕霉素的活性，即已知的抗增生作用，能夠減少新生內(nèi)膜增生的數(shù)量和持續(xù)時(shí)間，它的分子機(jī)理仍在闡述之中。然而眾所周知雷帕霉素進(jìn)入細(xì)胞后與被稱(chēng)作FKBP12的高親和性胞質(zhì)蛋白結(jié)合。雷帕霉素和FKPB12的配合物轉(zhuǎn)而又結(jié)合和抑制被稱(chēng)作“雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)”或TOR的磷酸肌醇(PI)-3激酶。TOR是一種蛋白激酶，它在介導(dǎo)與平滑肌細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞中有絲分離生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子有關(guān)的下游信號(hào)機(jī)理中起著關(guān)鍵作用。這些機(jī)理包括p27的磷酸化、p70s6激酶的磷酸化和4BP-1的磷酸化，其中4BP-1是蛋白質(zhì)翻譯的重要調(diào)節(jié)劑。
雷帕霉素被認(rèn)為通過(guò)抑制新生的內(nèi)膜增生來(lái)減少再狹窄。然而有證據(jù)表明雷帕霉素還可以抑制再狹窄的其它主要組分，即負(fù)性重建。重建是一個(gè)機(jī)理還不清楚的反應(yīng)過(guò)程，但是它可以導(dǎo)致外部彈性層的萎縮和血管內(nèi)腔面積隨時(shí)間的減少，對(duì)于人類(lèi)這個(gè)時(shí)間大約是三至六個(gè)月的時(shí)間。
負(fù)性或收縮性血管重建可以通過(guò)血管造影術(shù)以其中沒(méi)有支架阻礙該過(guò)程的受傷部位的直徑狹窄百分比來(lái)進(jìn)行定量。如果受傷的血管內(nèi)腔損失得到控制，則可以推測(cè)負(fù)性重建得到了抑制。另一種測(cè)定重建程度的方法包括應(yīng)用血管內(nèi)超聲(IVUS)測(cè)量受傷的血管外部彈性層的面積(IVUS)。血管內(nèi)超聲是一種可以將外部彈性層和血管內(nèi)腔成像的技術(shù)。在重建后的時(shí)間點(diǎn)到4個(gè)月和12個(gè)月的跟蹤支架的近端和遠(yuǎn)端外部彈性層的變化可以反映重建的變化。
雷帕霉素顯示重建活性的證據(jù)來(lái)源于人類(lèi)對(duì)雷帕霉素包衣的支架的深入研究，顯示在受傷處或支架內(nèi)再狹窄的程度很低。受傷部位參數(shù)通常是在支架的兩端大約5mm處，例如在近端和遠(yuǎn)端處進(jìn)行測(cè)量的。由于在這些受到氣囊膨脹影響的區(qū)域中不存在支架來(lái)控制重建，可以推測(cè)雷帕霉素正在防止血管重建。
下面表1中的數(shù)據(jù)揭示在雷帕霉素治療組中受傷部位的直徑狹窄百分比較低，即使在12個(gè)月后也是如此。因此，這些結(jié)果證實(shí)了雷帕霉素降低重建的假設(shè)。
表格1在接受雷帕霉素包衣支架的患者體內(nèi)血管造影受傷部位直徑狹窄的百分比(％，平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差和n＝)

支持雷帕霉素降低負(fù)性重建的其它證據(jù)來(lái)自血管內(nèi)的超聲數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)來(lái)自人的臨床試驗(yàn)，結(jié)果列于下面的表2中。
表格2接受雷帕霉素包衣支架的患者體內(nèi)的匹配的IVUS數(shù)值

這些數(shù)據(jù)證實(shí)近端和遠(yuǎn)端的血管面積的損失很小，表明由雷帕霉素包衣的支架治療的血管的負(fù)性重建受到抑制。
除了支架本身，還沒(méi)有有效的方法解決血管重建的問(wèn)題。因此，雷帕霉素代表了一種控制血管重建現(xiàn)象的生物學(xué)方法。
可以假設(shè)雷帕霉素在幾天之內(nèi)就能夠降低負(fù)性重建。通過(guò)特異性地阻斷受傷后血管壁成纖維細(xì)胞的增生，雷帕霉素可以降低血管愈合組織的形成。雷帕霉素還可以影響膠原蛋白的生成或代謝中關(guān)鍵蛋白的翻譯。
本文中使用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的類(lèi)似物、衍生物和與FKBP12結(jié)合的，擁有與雷帕霉素相同藥理性質(zhì)的同類(lèi)物。
在優(yōu)選的例子中，在球囊血管成形術(shù)后通過(guò)局部傳送裝置傳送雷帕霉素以便控制動(dòng)脈片段的負(fù)性重建，將此作為減少或抑制再狹窄的一種方法。盡管可以使用任何傳送裝置，但是優(yōu)選傳送裝置包括帶有洗脫或釋放雷帕霉素的包衣或鞘的支架。用于這種器械的傳送系統(tǒng)可以包含一個(gè)局部注入導(dǎo)管，該導(dǎo)管按照由給藥人控制的速率傳送雷帕霉素。在其它的例子中，可以采用注射的方法。
雷帕霉素還可以采用口服制劑形式或緩慢注射的長(zhǎng)效制劑或片劑的形式在大約7至45天的時(shí)間內(nèi)全身傳送，達(dá)到足以抑制負(fù)性重建的血管組織水平。無(wú)論有或沒(méi)有支撐架，在進(jìn)行選擇性的血管成形術(shù)前幾天給藥時(shí)采用該種治療方法可以減少或防止再狹窄。
正如下列表3中所列，由豬和兔子模型中得到的數(shù)據(jù)顯示雷帕霉素以一定的劑量范圍(35-430ug/15-18mm冠狀支架)從非侵蝕性聚合物支撐架包衣中被釋放到血管壁中產(chǎn)生了最大50-55％的新生內(nèi)膜增生的減少。如下面的表4所列，在豬模型中，這種減少作用在第28-30天達(dá)到峰值，在90-180天期間不再存在。
表3用雷帕霉素包衣的支架進(jìn)行的動(dòng)物學(xué)研究數(shù)值是平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差

1支架命名EVA/BMA1X、2X和3X分別表示大約500μg、1000μg和1500μg的總質(zhì)量(聚合物+藥物)。TC，30μg、100μg或300μg不含藥BMA的外層包衣；兩相性的；2被100μg不含藥的BMA層分隔開(kāi)的EVA/BMA中的雷帕霉素的×1X層。20.25mg/kg/d×14天，在支架植入前通過(guò)加載0.5mg/kg/d×3天的劑量進(jìn)行的。
*來(lái)自EVA/BMA對(duì)照組的P＜0.05。**來(lái)自金屬的p＜0.05；#炎癥分?jǐn)?shù)(0＝基本上不涉及內(nèi)膜；1＝含有＜25％的內(nèi)膜；2＝含有＞25％的內(nèi)膜；3＝含有＞50％的內(nèi)膜)。
表格4使用雷帕霉素包衣支架進(jìn)行的180天期間豬的研究數(shù)值是平均植±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差

雷帕霉素從非侵蝕性聚合物支架包衣向人血管壁的釋放提供了關(guān)于與上面所列的動(dòng)物的血管壁相比，支撐架內(nèi)新生內(nèi)膜增生減少的幅度和時(shí)間的優(yōu)良的結(jié)果。
按照上面所描述的，植入了含有與動(dòng)物模型研究中相同劑量的雷帕霉素和使用相同的聚合物基質(zhì)的雷帕霉素包衣的支撐架的人與在動(dòng)物模型中觀察的相比，它的基于新生內(nèi)膜減少的幅度和持續(xù)的時(shí)間的新生內(nèi)膜增生的減少要深刻得多。使用血管造影技術(shù)和血管內(nèi)超聲技術(shù)檢測(cè)人對(duì)雷帕霉素的臨床反應(yīng)，揭示新生內(nèi)膜增生基本上完全受到抑制。如下面表5所示，這些結(jié)果至少持續(xù)一年。
表5用雷帕霉素包衣支架處理的患者(N＝45人)

QCA＝定量冠狀動(dòng)脈血管造影SD＝標(biāo)準(zhǔn)偏差I(lǐng)VUS＝血管內(nèi)超聲當(dāng)雷帕霉素從支架釋放時(shí)，它會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生出乎預(yù)料的好處，它會(huì)使支架內(nèi)新生內(nèi)膜增生受到顯著抑制，這種作用持續(xù)至少一年。從動(dòng)物模型數(shù)據(jù)并沒(méi)有預(yù)料到在人中所產(chǎn)生的這種益處的幅度的數(shù)量和持續(xù)時(shí)間。本文所使用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有類(lèi)似物、衍生物和結(jié)合FKBP12的擁有與雷帕霉素相同藥理性質(zhì)的同類(lèi)物。
這些結(jié)果可以由許多因素引起。例如，在人體中雷帕霉素更強(qiáng)的活性是由于它對(duì)人血管損傷的病理生理學(xué)的作用機(jī)制比對(duì)動(dòng)物血管成形術(shù)模型病理生理學(xué)的作用機(jī)制更敏感。此外，施加在支架上的藥劑和控制藥物釋放的聚合物包衣的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于藥物的效果很重要。
正如上面所述，雷帕霉素可以通過(guò)抑制在血管成形術(shù)損傷過(guò)程中釋放的有絲分裂信號(hào)引發(fā)的平滑肌增生，從而減少了血管增生。還有，眾所周知雷帕霉素在全身給藥時(shí)能夠抑制T-細(xì)胞的增生和分化。已經(jīng)確定當(dāng)雷帕霉素通過(guò)支架低劑量給藥一段持續(xù)的時(shí)間后(大約2至6周)，在血管壁中就會(huì)表現(xiàn)出局部炎癥活性。這種局部抗炎的好處很深?yuàn)W，也出乎預(yù)料。加上平滑肌的抗增生活性，雷帕霉素的這種雙重作用模式造成了它的異常的活性。
因此，從局部器械平臺(tái)釋放的雷帕霉素通過(guò)抗炎和抗平滑肌增生活性的聯(lián)合作用減少了新生內(nèi)膜的增生。本文所使用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有類(lèi)似物、衍生物和結(jié)合FKBP12的擁有與雷帕霉素相同藥理性質(zhì)的同類(lèi)物。局部器械平臺(tái)包括支架包衣、支架鞘、移植物和局部藥物注射導(dǎo)管或多孔球囊或其它任何適于藥物、制劑或化合物在原處或局部釋放的方式。
實(shí)驗(yàn)中雷帕霉素的抗炎活性的數(shù)據(jù)列于表6中，其中將從支架釋放的雷帕霉素和從支架釋放的地塞米松進(jìn)行比較。地塞米松作為有效的甾體抗炎藥物被用作參考標(biāo)準(zhǔn)。雖然地塞米松能夠減少炎癥分?jǐn)?shù)，但是雷帕霉素在減少炎癥分?jǐn)?shù)方面具有比地塞米松更強(qiáng)的活性。此外，與地塞米松不同，雷帕霉素能夠顯著地減少新生內(nèi)膜增生。
表6

*＝顯著性水平P＜0.05還發(fā)現(xiàn)雷帕霉素在由支架釋放時(shí)能夠減少血管組織中細(xì)胞因子的水平。圖1中的數(shù)據(jù)揭示能夠高效地減少血管壁中單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)的水平。MCP-1是典型的致炎/趨化細(xì)胞因子，它是在血管受傷時(shí)生產(chǎn)的。MCP-1的減少揭示了雷帕霉素在減少致炎遞質(zhì)表達(dá)和促進(jìn)從支架局部傳送的雷帕霉素抗炎活性方面的有益作用。由傷口引發(fā)的血管炎癥被認(rèn)為是新生內(nèi)膜增生發(fā)展的主要原因。
既然雷帕霉素顯示出能夠抑制血管局部炎癥的發(fā)生，相信這可以解釋雷帕霉素抑制新生內(nèi)膜的出乎意料的優(yōu)越之處。
如上面所述，雷帕霉素可以以不同的水平產(chǎn)生期望的活性，例如阻止T-細(xì)胞增生、抑制負(fù)性重構(gòu)、減少炎癥和阻止平滑肌細(xì)胞的增生。盡管這些作用的確切機(jī)理還不完全清楚，但是已經(jīng)確證的機(jī)理可以得到擴(kuò)展。
對(duì)雷帕霉素的研究表明，通過(guò)阻斷細(xì)胞周期而阻止平滑肌細(xì)胞增生是減少新生內(nèi)膜增生的有效策略。在接受了從支架局部傳送的雷帕霉素的患者身上觀察到后期內(nèi)腔損失和新生內(nèi)膜噬斑大小的急劇的持續(xù)的減少。本發(fā)明在雷帕霉素的機(jī)理基礎(chǔ)上擴(kuò)展到包括在不產(chǎn)生毒性的同時(shí)抑制細(xì)胞周期和減少新生內(nèi)膜增生的其它方法。
細(xì)胞周期是受到嚴(yán)格控制的生化級(jí)連事件，這些事件調(diào)節(jié)著細(xì)胞復(fù)制的過(guò)程。當(dāng)細(xì)胞受到合適的生長(zhǎng)因子的刺激時(shí)，它們就會(huì)從細(xì)胞周期的G0(休眠)期移動(dòng)到G1期。在DNA復(fù)制前(S期)在G1期對(duì)細(xì)胞周期的選擇性抑制與后來(lái)在細(xì)胞周期，即在S、G2或M期作用的治療相比，可以在保留抗增生活性的同時(shí)提供保證細(xì)胞存活的治療優(yōu)點(diǎn)。
因此，使用選擇性地在細(xì)胞周期的G1期作用的細(xì)胞周期抑制劑可以抑制血管和其它導(dǎo)管的內(nèi)膜增生。細(xì)胞周期的G1期的抑制劑可以是小分子、多肽、蛋白質(zhì)、寡核苷酸或DNA序列。更為具體的是，這些藥物或制劑包括與貫穿G1期的細(xì)胞周期進(jìn)展有關(guān)的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cdk’s)抑制劑，尤其是cdk2和cdk4。
選擇性地在細(xì)胞周期的G1期作用的藥物、制劑或化合物的例子包括小分子例如flavopiridol和它的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，發(fā)現(xiàn)它們利用細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的拮抗作用在G1階段晚期抑制細(xì)胞周期。使用的治療藥物提高內(nèi)源性激酶抑制蛋白P27，有時(shí)叫做P27，它們選擇性地抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶。這包括小分子、多肽和蛋白，它們阻止P27的降解或促進(jìn)細(xì)胞中P27的生成，包括能將基因轉(zhuǎn)染以生產(chǎn)P27kipl的基因載體。可以使用通過(guò)抑制蛋白激酶來(lái)阻斷細(xì)胞周期的星形孢菌素(癌基因抑活藥)和相關(guān)小分子。還可以使用蛋白激酶抑制劑，包括能夠選擇性地抑制蛋白激酶從而抑制由廣泛的生長(zhǎng)因子例如PDGF和FGF引發(fā)的在平滑肌中的傳導(dǎo)信號(hào)的酪氨酸激酶抑制劑。
上面討論的任何藥物、制劑或化合物可以全身給藥，例如，口服、靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、皮下給藥、鼻腔給藥或皮內(nèi)給藥、或局部給藥，例如，支架包衣、支架涂層或局部釋放導(dǎo)管。此外，上面討論的藥物或試劑可以被配制成用于快速釋放或慢速釋放，目標(biāo)是使藥物或試劑與靶向組織的接觸時(shí)間介于3天到8周之間。
按照上面提到的，雷帕霉素和FKPB12的配合物結(jié)合到稱(chēng)作雷帕霉素哺乳動(dòng)物靶標(biāo)或TOR的磷酸肌醇(PI)-3激酶并抑制其活性。以活性部位抑制劑或異構(gòu)調(diào)節(jié)劑，例如在活性中心外調(diào)節(jié)的間接抑制劑的方式抑制TOR的催化活性，不需要FKBP12就可以產(chǎn)生類(lèi)似于雷帕霉素的作用。應(yīng)用TOR的直接抑制劑的可能的優(yōu)點(diǎn)是更好的組織滲透性和更好的物理/化學(xué)穩(wěn)定性。此外，其它可能的優(yōu)點(diǎn)包括由于對(duì)存在于不同組織中的TOR異構(gòu)體的拮抗劑的特異性而產(chǎn)生的更大的選擇性和特異性，以及導(dǎo)致藥物活性和/或安全性的下游效應(yīng)的可能的不同活性譜。
抑制劑可以是合成的或來(lái)自天然的產(chǎn)物的有機(jī)小分子(大約mw＜1000)。渥曼青霉素可能就是抑制這類(lèi)蛋白功能的藥物。抑制劑也可以是多肽或寡核苷序列。抑制劑可以全身給藥(口服、靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、皮下給藥、鼻腔給藥或皮內(nèi)給藥)或口服給藥(支架包衣、支架涂層、局部藥物釋放導(dǎo)管)。例如，抑制劑可以從非侵蝕性聚合物支架包衣釋放到人的血管壁里。此外，抑制劑可以被制成快速釋放或慢速釋放的形式，目標(biāo)是使得雷帕霉素或其它藥物、制劑或化合物能夠與靶組織保持接觸的時(shí)間介于3天至8周之間。
如前面提到的，球囊血管成形術(shù)和冠狀支架的植入聯(lián)用可以高效地治療急性血管閉合和減少再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。血管內(nèi)超聲研究(Mintz等，1996)表明使用冠狀支架可以有效地阻止血管的收縮，還表明支架植入后的多數(shù)晚期管腔縮小是由于可能與新生內(nèi)膜增生有關(guān)的斑痕生長(zhǎng)的緣故。使用冠狀支架后晚期管腔縮小的發(fā)生比傳統(tǒng)的球囊血管成形術(shù)高兩倍。因而，在很多支架至少部分地阻止再狹窄的過(guò)程中，聯(lián)合使用能夠抑制炎癥和增生或通過(guò)多重機(jī)理抑制增生的藥物、制劑或化合物和支架能夠最有效的治療血管成形術(shù)后的再狹窄。
而且，補(bǔ)充胰島素的糖尿病患者在使用例如支架的涂有雷帕霉素的血管器械時(shí)，比正常人或不補(bǔ)充胰島素的糖尿病患者表現(xiàn)出更高的再狹窄發(fā)生率。因此，聯(lián)合用藥是有好處的。
藥物、制劑或化合物從支架局部傳送有下列好處即通過(guò)支架和藥物、制劑或化合物的支架作用阻止血管的回縮和重構(gòu)，阻止新生內(nèi)膜增生的多重組分的生成。將藥物、制劑或化合物向植入了支架的冠狀動(dòng)脈局部給藥還有其它的治療好處。例如，相對(duì)于全身給藥可以獲得更高的組織濃度、降低的全身毒性、治療單一和給藥容易。藥物治療的其它好處可能是在減少再狹窄的同時(shí)減少治療化合物的劑量，因而限制了它們的毒性。
由于雷帕霉素和曲古柳菌素A可以通過(guò)不同的分子機(jī)理影響細(xì)胞的增生，當(dāng)這些藥物與例如涂有藥物的支架的醫(yī)療器械聯(lián)用時(shí)，按照不同的多重機(jī)理通過(guò)下調(diào)平滑肌和免疫細(xì)胞增生(炎癥細(xì)胞增生)發(fā)揮各自的抗再狹窄活性。曲古柳菌素A對(duì)雷帕霉素抗增生活性的增強(qiáng)可以增強(qiáng)血管受傷后血管的再形成或其它血管手術(shù)中的抗再狹窄效果，降低每種制劑達(dá)到抗再狹窄的效果的需要量。
可以使用此處描述的任何技術(shù)和材料將曲古柳菌素A黏附于此處描述的任何醫(yī)療器械上。例如，曲古柳菌素A可以被黏附于有或沒(méi)有聚合物的支架上，或通過(guò)基于導(dǎo)管的釋放系統(tǒng)局部釋放。由于曲古柳菌素A能夠完全阻止人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增生，因而通過(guò)局部血管給藥基本上可以阻礙新生內(nèi)膜的形成。雷帕霉素和曲古柳菌素A，或與它有相同藥理作用的其它藥物聯(lián)合用藥代表了一種新的治療的聯(lián)合用藥方式，比雷帕霉素單獨(dú)用藥能更有效地抑制再狹窄/新生內(nèi)膜的增厚。此外，不同劑量的聯(lián)合用藥比雷帕霉素和曲古柳菌素A單獨(dú)用藥的作用相加更能抑制新生內(nèi)膜的生長(zhǎng)。雷帕霉素和曲古柳菌素A的聯(lián)合用藥可能對(duì)其它心血管疾病，例如易損動(dòng)脈粥樣硬化性斑痕也有效。
在另一個(gè)具體例子中，雷帕霉素可以和霉酚酸聯(lián)合用藥。象雷帕霉素一樣，霉酚酸是一種抗生素、抗炎藥和免疫抑制劑。前面提到過(guò)，雷帕霉素通過(guò)抑制雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)使細(xì)胞周期停留在G1期，從而減少了淋巴細(xì)胞的增生。雷帕霉素對(duì)雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)的抑制活性阻斷了細(xì)胞周期中蛋白激酶的活性。相反，霉酚酸通過(guò)抑制嘌呤生物合成必需的次黃苷單磷酸脫氫酶的活性在細(xì)胞周期的S期抑制免疫細(xì)胞的增生。雷帕霉素和霉酚酸除了它們的免疫抑制和抗炎活性以外，還都是人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生的有效抑制劑。
由于雷帕霉素和霉酚酸在不同的細(xì)胞周期的階段通過(guò)不同的分子機(jī)理影響細(xì)胞的增生，所以這些藥物與此處定義的涂有藥物的支架或其它任何醫(yī)療器械聯(lián)用時(shí)可以通過(guò)不同的機(jī)理抑制平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的增生，從而增強(qiáng)每種藥物的抗再狹窄活性。
參考圖52，它以表格的形式說(shuō)明了雷帕霉素和不同濃度的霉酚酸對(duì)以2％牛胎血清刺激的非同步培養(yǎng)的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的抗增生活性。多重曲線代表了從0到1000納摩爾的不同濃度的霉酚酸。由圖52所示，向給予雷帕霉素的細(xì)胞注入霉酚酸導(dǎo)致雷帕霉素抗增生的劑量反應(yīng)曲線向上和向左移動(dòng)，揭示在冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中霉酚酸增強(qiáng)了雷帕霉素的抗增生活性。這種在培養(yǎng)的冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的作用的增強(qiáng)被轉(zhuǎn)變?yōu)檠苁軅罂乖侏M窄活性的增強(qiáng)和每種藥物獲得期望的抗再狹窄活性所必需的劑量的減少。
圖53是雷帕霉素、霉酚酸和聚合物在豬藥代動(dòng)力學(xué)研究中雷帕霉素的體內(nèi)釋放動(dòng)力學(xué)的圖形表示。在研究中，將雷帕霉素和霉酚酸摻入到EVA/BMA聚合物底層涂層中。底層涂層的總重量是600毫克，其中雷帕霉素和霉酚酸占底層涂層30％的重量(180毫克雷帕霉素、180毫克霉酚酸和240毫克EVA/BMA)。曲線5302代表不使用表面涂層時(shí)雷帕霉素從底層涂層的釋放。曲線5304代表使用了100毫克BMA表面涂層時(shí)雷帕霉素從底層涂層的釋放。曲線5306代表使用了200毫克BMA表面涂層時(shí)雷帕霉素從底層涂層的釋放。BMA表面涂層減緩了雷帕霉素從底層涂層的釋放，這轉(zhuǎn)而為更有力的控制藥物的釋放提供了機(jī)理。
圖54是雷帕霉素、霉酚酸和聚合物在豬藥代動(dòng)力學(xué)研究中雷帕霉素的體內(nèi)釋放動(dòng)力學(xué)的圖形表示。在研究中，將雷帕霉素和霉酚酸摻入到EVA/BMA聚合物底層涂層中。底層涂層的總重量是600毫克，其中雷帕霉素和霉酚酸占底層涂層30％的重量(180毫克雷帕霉素、180毫克霉酚酸和240毫克EVA/BMA)。曲線5402代表不使用表面涂層時(shí)霉酚酸從底層涂層的釋放。曲線5404代表使用了100毫克BMA表面涂層時(shí)霉酚酸從底層涂層的釋放。曲線5406代表使用了200毫克BMA表面涂層時(shí)霉酚酸從底層涂層的釋放。與雷帕霉素的藥代動(dòng)力學(xué)相似，BMA表面涂層減緩了霉酚酸從底層涂層的釋放，這轉(zhuǎn)而為更有力的控制藥物的釋放提供了機(jī)理。但是，霉酚酸相對(duì)于雷帕霉素能在更短的時(shí)間內(nèi)釋放得更完全。
圖55是雷帕霉素在雷帕霉素和霉酚酸的組合物中釋放的體外釋放動(dòng)力學(xué)的圖形表示。在研究中，將雷帕霉素和霉酚酸摻入到EVA/BMA聚合物底層涂層中。底層涂層的總重量是600毫克，其中雷帕霉素和霉酚酸占底層涂層30％的重量(180毫克雷帕霉素、180毫克霉酚酸和240毫克EVA/BMA)。對(duì)每一個(gè)包衣方案進(jìn)行兩次體外檢測(cè)。曲線5502代表不使用表面涂層時(shí)雷帕霉素從底層涂層的釋放。曲線5504代表使用了100毫克BMA表面涂層時(shí)雷帕霉素從底層涂層的釋放。曲線5506代表使用了200毫克BMA表面涂層時(shí)雷帕霉素從底層涂層的釋放。在體外檢測(cè)中BMA表面涂層減緩了雷帕霉素從底層涂層的釋放；但是，釋放速度比體內(nèi)檢測(cè)的要快。
圖56是雷帕霉素和霉酚酸在豬藥代動(dòng)力學(xué)研究中雷帕霉素的體內(nèi)釋放動(dòng)力學(xué)的圖形表示。在研究中，將雷帕霉素和霉酚酸摻入到擁有PVDF表面涂層的PVDF聚合物底層涂層中。底層涂層的總重量是600毫克，其中雷帕霉素和霉酚酸占底層涂層三分之二的重量。表面涂涂層是200毫克。曲線5602代表霉酚酸的釋放，曲線5604代表雷帕霉素的釋放。從數(shù)據(jù)可以看出，雷帕霉素比霉酚酸的釋放速率慢，這與EVA/BMA底層涂層和BMA表面涂層的結(jié)果相一致。然而，擁有BMA表面涂層的EVA/BMA底層涂層能減緩釋放速率，因而比PVDF底層涂層和PVDF表面涂層更能控制釋放速率。
在另一個(gè)具體的例子中，雷帕霉素可以和克拉屈濱聯(lián)合用藥。克拉屈濱(2-氯去氧腺苷或2-CdA)是嘌呤核苷的2-氯-2’-去氧衍生物，阿糖腺苷?？死鼮I能夠耐受存在于多數(shù)細(xì)胞中的兩種細(xì)胞內(nèi)腺苷調(diào)節(jié)酶之一的腺苷脫氨酶的降解。其它的酶，比如5’-核苷酶在不同的細(xì)胞中含量不同(Carson等，1983)。2-CdA首先由細(xì)胞內(nèi)的去氧胞苷激酶磷酸化成單磷酯衍生物之后，轉(zhuǎn)變成5’-三磷酸酯(2-CdATP)，它在胞內(nèi)蓄積超過(guò)正常dATP水平的50倍。因而，在象白細(xì)胞這樣的細(xì)胞中去氧胞苷酶相對(duì)于5’-核苷酶的比率很高(＞0.04)，2-CdA和它的代謝物往往蓄積達(dá)到能產(chǎn)生藥理學(xué)活性的濃度(Carson等，1983)。這樣高水平的核苷三磷酸酯被認(rèn)為在快速分裂的細(xì)胞中能夠抑制核糖核苷還原酶的活性，進(jìn)而抑制了DNA合成所需的去氧核苷的合成。
在靜止的細(xì)胞中，2-CdATP嵌入到DNA中導(dǎo)致單鏈的斷裂。DNA的斷裂導(dǎo)致聚(ADP-核糖)聚合酶的激活，進(jìn)一步導(dǎo)致NAD、ATP的消耗和細(xì)胞代謝的紊亂(Carson等，1986；Seto等，1985)。Ca2+/Mg2+依賴性核酸內(nèi)切酶的進(jìn)一步激活導(dǎo)致?lián)p傷的DNA裂解成碎片而導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡(凋亡)。因此，2-CdA對(duì)于靜止的和分裂的細(xì)胞都有細(xì)胞毒性作用(Beutler，1992)?？死鼮I在其它類(lèi)型的細(xì)胞中也顯示活性，認(rèn)為它在伴有再狹窄的炎癥中起作用。此外，此處的數(shù)據(jù)證實(shí)克拉屈濱具有以前不知道的抑制平滑肌細(xì)胞增生的能力(見(jiàn)克拉屈濱的實(shí)施例)。因此，克拉屈濱具有獨(dú)特的治療作用范圍，包括抑制白細(xì)胞在動(dòng)脈傷口和炎癥部位的蓄積和抑制由血管成形術(shù)和支架的植入導(dǎo)致的平滑肌增生。
克拉屈濱的實(shí)施例為了了解克拉屈濱抑制細(xì)胞增生的能力，將人平滑肌或內(nèi)皮細(xì)胞(Clonetics，Walkersville，MD)以2000個(gè)細(xì)胞/cm2的密度(大約3600個(gè)細(xì)胞/孔)種植到12孔板的每個(gè)孔中，用1.5ml的含有5％的牛胎血清(FCS)的生長(zhǎng)介質(zhì)進(jìn)行培養(yǎng)。24小時(shí)后將生長(zhǎng)介質(zhì)換成含有10ng/ml源自血小板的生長(zhǎng)因子AB(PDGF AB；LIFE科技)的新鮮介質(zhì)，同時(shí)用三口噴槍加入不同濃度的克拉屈濱(0.001-10000nM)。三天之后將介質(zhì)換成新鮮的含有克拉屈濱的介質(zhì)。在第六天，細(xì)胞經(jīng)胰蛋白酶消化而分離得到細(xì)胞混懸液，輕輕離心得到沉淀物，用Neubauer血細(xì)胞計(jì)數(shù)器系統(tǒng)手工計(jì)數(shù)。通過(guò)錐蟲(chóng)藍(lán)分離術(shù)了解細(xì)胞的存活力。
表7提供了不同檢測(cè)濃度的克拉屈濱對(duì)培養(yǎng)的人平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的抑制百分率。在這個(gè)模型系統(tǒng)中，克拉屈濱產(chǎn)生濃度相關(guān)性的平滑肌和內(nèi)膜細(xì)胞增生的減少。抑制平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的IC50值(要產(chǎn)生能夠?qū)⑤d體處理的細(xì)胞計(jì)數(shù)降低50％所需的濃度)分別是23納摩爾和40納摩爾?？死鼮I對(duì)平滑肌細(xì)胞的抑制作用大約是對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞抑制作用的2倍。二者的IC50值都在已經(jīng)報(bào)道的克拉屈濱對(duì)人單核細(xì)胞(Carrera等，J.Clin.Invest.861480-1488，1990)和正常骨髓、淋巴細(xì)胞和成淋巴細(xì)胞系(Carson，D.A.等，Blood62737-743，1983)的抑制濃度范圍內(nèi)。因而，能有效地抑制外周白血病細(xì)胞和骨髓細(xì)胞增生的克拉屈濱藥物濃度也可以有效地抑制血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的增生。因此，克拉屈濱可以用于抑制伴隨支架植入的內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增生的治療。
表7克拉屈濱對(duì)人血管細(xì)胞增生的抑制

數(shù)值代表PDGF激發(fā)的細(xì)胞數(shù)量增加的百分?jǐn)?shù)，每個(gè)百分?jǐn)?shù)是三次測(cè)量的平均值，SMC表示平滑肌細(xì)胞，EC表示內(nèi)皮細(xì)胞克拉屈濱或2-氯去氧腺苷是一種嘌呤抗代謝前藥，它經(jīng)細(xì)胞內(nèi)磷酸化后嵌入增生細(xì)胞的DNA。這導(dǎo)致DNA鏈的斷裂，抑制了DNA的合成?？死鼮I能夠使細(xì)胞停留在G1/S期。因而可以抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生和血管再生過(guò)程中的炎癥細(xì)胞的功能。
圖58以圖形的形式說(shuō)明了克拉屈濱對(duì)2％牛胎血清刺激的非同步培養(yǎng)的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的抗增生活性。說(shuō)明克拉屈濱能夠完全抑制人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增生，其抗增生的IC50值大約是241納摩爾。因此，克拉屈濱在局部給藥后，其自身就基本上抑制了血管受傷后的新生內(nèi)膜的生成。
由于雷帕霉素和克拉屈濱在細(xì)胞周期的不同階段通過(guò)不同的分子機(jī)理影響細(xì)胞的增生，當(dāng)這些藥物在此處定義的藥物釋放支架或與其它任何這里所述的醫(yī)療器械聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可以通過(guò)的不同機(jī)理下調(diào)平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的增生，從而增加每一個(gè)藥物的抗再狹窄活性。在非同步培養(yǎng)的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的研究中，向雷帕霉素處理過(guò)的細(xì)胞給予克拉屈濱導(dǎo)致雷帕霉素抗增生劑量反應(yīng)曲線向左向上移動(dòng)，表明克拉屈濱在冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中確實(shí)可以增強(qiáng)雷帕霉素的抗增生活性。雷帕霉素和克拉屈濱聯(lián)合應(yīng)用可以增強(qiáng)血管受傷后的抗再狹窄效果，減少獲得抗再狹窄活性所需的每種藥物的劑量。聯(lián)合用藥特別適合于對(duì)單獨(dú)藥物方案耐藥的患者亞群，例如雷帕霉素或紫杉醇包衣的支架。
參考圖57，它以圖形的形式說(shuō)明了雷帕霉素對(duì)于含有不同濃度克拉屈濱的以2％胎牛血清刺激的非同步培養(yǎng)人冦狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的抗增生活性。多重曲線代表了從0到900納摩爾不同濃度的克拉屈濱。由圖57可以看出，向雷帕霉素處理過(guò)的細(xì)胞給予克拉屈濱可以增加雷帕霉素自身的抑制百分率。曲線5702代表雷帕霉素的結(jié)果。曲線5704代表雷帕霉素和濃度為56.25納摩爾的克拉屈濱聯(lián)合用藥的結(jié)果。曲線5706代表雷帕霉素和濃度為112.5納摩爾的克拉屈濱聯(lián)合用藥的結(jié)果。曲線5708代表雷帕霉素和濃度為225納摩爾的克拉屈濱聯(lián)合用藥的結(jié)果。曲線5710代表雷帕霉素和濃度為450納摩爾的克拉屈濱聯(lián)合用藥的結(jié)果。曲線5712代表雷帕霉素和濃度為900納摩爾的克拉屈濱聯(lián)合用藥的結(jié)果。說(shuō)明當(dāng)克拉屈濱的劑量增加時(shí)抑制百分率也相應(yīng)地增加。
圖59以圖形方式表示在室溫條件下在25％乙醇/水釋放介質(zhì)中克拉屈濱從PVDF/HFP底層涂層中從未消毒的克拉屈濱的包衣中體外釋放的動(dòng)力學(xué)。底層涂層包含85/15的PVDF/HFP和克拉屈濱。克拉屈濱占底層涂層的30％。表面涂層也含有85/15的PVDF/HFP，但不含有克拉屈濱。曲線5902代表克拉屈濱的釋放動(dòng)力學(xué)，其中底層涂層重600毫克(180毫克克拉屈濱)。曲線5904代表克拉屈濱的釋放動(dòng)力學(xué)，其中底層涂層重1800毫克(540毫克克拉屈濱)。曲線5906代表克拉屈濱的釋放動(dòng)力學(xué)，其中底層涂層重600毫克(180毫克克拉屈濱)，表面涂層重100毫克。曲線5908代表克拉屈濱的釋放動(dòng)力學(xué)，其中底層涂層重1800毫克(540毫克克拉屈濱)，表面涂層重300毫克。曲線5910代表克拉屈濱的釋放動(dòng)力學(xué)，其中底層涂層重600毫克(180毫克克拉屈濱)，表面涂層重300毫克。從不同的曲線可以看出表面涂層的重量和厚度的增加導(dǎo)致克拉屈濱從包衣釋放的速率降低。
圖60以圖形方式表示在室溫條件下在25％乙醇/水釋放介質(zhì)中克拉屈濱從消毒的PVDF/HFP包衣中釋放的體外釋放的動(dòng)力學(xué)。曲線6002代表未使用表面涂層的釋放動(dòng)力學(xué)，曲線6004代表使用表面涂層的釋放動(dòng)力學(xué)。從這個(gè)數(shù)據(jù)可以看出，三倍的表面涂層導(dǎo)致克拉屈濱釋放速率的顯著降低。
圖61以圖形方式表示克拉屈濱從植入約克郡豬的中Cordis公司的BxVeloeity支架上的聚合物包衣的體內(nèi)釋放動(dòng)力學(xué)。底層涂層含有85/15比例的PVDF和HFPH和克拉屈濱，總重為1800毫克(克拉屈濱占總重的30％)。表面涂層含有85/15比例的PVDF/HFP，不含有克拉屈濱。表面涂層總重300毫克。從曲線6102可以看出，一天之后克拉屈濱的釋放顯著降低。
圖62以圖形方式表示雷帕霉素在豬藥代動(dòng)力學(xué)研究中從雷帕霉素、克拉屈濱和聚合物組合中體內(nèi)釋放的動(dòng)力學(xué)。研究中，雷帕霉素和克拉屈濱被摻入EVA/BMA(50/50)聚合物底層涂層。底層涂層黏附于BxVelocity支架上，植入Yorkshire豬體內(nèi)。曲線6202代表雷帕霉素從600毫克含有180毫克雷帕霉素、180毫克克拉屈濱和240毫克EVA/BMA并涂有200毫克BMA表面涂層的底層涂層釋放的動(dòng)力學(xué)。曲線6204代表雷帕霉素從600毫克含有120毫克雷帕霉素、120毫克克拉屈濱和360毫克EVA/BMA并涂有200毫克BMA表面涂層的底層涂層釋放的動(dòng)力學(xué)。曲線6206代表雷帕霉素從600毫克含有180毫克雷帕霉素、90毫克克拉屈濱和330毫克EVA/BMA并涂有200毫克BMA表面涂層的底層涂層釋放的動(dòng)力學(xué)。三者的雷帕霉素從聚合物包衣中釋放的速率很相似。
圖63以圖形方式表示雷帕霉素在豬藥代動(dòng)力學(xué)研究中從雷帕霉素、克拉屈濱和聚合物組合中體內(nèi)釋放的動(dòng)力學(xué)。在研究中，雷帕霉素和克拉屈濱被摻入EVA/BMA聚合物底層涂層。底層涂層黏附于BxVelocity支架上，植入約克郡豬的體內(nèi)。曲線6302代表克拉屈濱從600毫克含有180毫克雷帕霉素、180毫克克拉屈濱和240毫克EVA/BMA并涂有200毫克BMA表面涂層的底層涂層釋放的動(dòng)力學(xué)。曲線6304代表克拉屈濱從600毫克含有120毫克雷帕霉素、120毫克克拉屈濱和360毫克EVA/BMA并涂有200毫克BMA表面涂層的底層涂層釋放的動(dòng)力學(xué)。曲線6306代表雷帕霉素從600毫克含有180毫克雷帕霉素、90毫克克拉屈濱和330毫克EVA/BMA并涂有200毫克BMA表面涂層的底層涂層釋放的動(dòng)力學(xué)。曲線6308代表克拉屈濱從600毫克不含有雷帕霉素、含有180毫克克拉屈濱和400毫克EVA/BMA并涂有200毫克BMA表面涂層的底層涂層釋放的動(dòng)力學(xué)。圖63說(shuō)明可以在某種程度上的控制克拉屈濱從聚合物支架包衣中釋放；然而，與圖62的結(jié)果比較可以看出，通?？死鼮I比雷帕霉素釋放得更快?？傊?，無(wú)論什么藥物，好像表面涂層越厚越重，釋放速率就越慢。
在另一個(gè)具體的例子中，托普替康與雷帕霉素聯(lián)合用藥可以抑制血管受傷后的再狹窄。雷帕霉素通過(guò)抑制雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)使細(xì)胞停留在細(xì)胞周期的G1期，從而減少淋巴細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增生。雷帕霉素對(duì)雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)的下調(diào)活性阻斷了與細(xì)胞周期關(guān)聯(lián)的蛋白激酶的活性。托普替康是喜樹(shù)堿類(lèi)似物，喜樹(shù)堿通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I干擾DNA的合成。這種抑制作用導(dǎo)致DNA雙鏈的斷裂，使細(xì)胞分裂停止在細(xì)胞周期的S期。托普替康能夠抑制人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增生(Brehm等，2000)。
喜樹(shù)堿是在中國(guó)喜樹(shù)和亞洲nothapodytes樹(shù)的樹(shù)皮中發(fā)現(xiàn)的一種基于喹諾啉的生物堿。喜樹(shù)堿、氨基喜樹(shù)堿、amerogentin、CPT-11(依立替康)、DX-8951f和托普替康都是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑。托普替康、依立替康和喜樹(shù)堿都屬于抗腫瘤藥物，用來(lái)治療包括卵巢癌和多種類(lèi)型肺癌在內(nèi)的多種癌癥。喜樹(shù)堿具有高脂溶性和低水溶性，特別適合于局部釋放。低水溶性有助于藥物在釋放位點(diǎn)附近保持更長(zhǎng)的作用時(shí)間，當(dāng)它們循環(huán)時(shí)可能覆蓋更多的細(xì)胞。高脂溶性可以增加藥物對(duì)脂質(zhì)分子膜的滲透，導(dǎo)致更好的療效。
由于雷帕霉素和托普替康(和類(lèi)似物喜樹(shù)堿和依立替康)在細(xì)胞周期的不同期通過(guò)不同的分子機(jī)理影響細(xì)胞的增生，當(dāng)這些藥物與此處定義的藥物釋放支架或其它任何醫(yī)療器械聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可以通過(guò)不同的機(jī)理下調(diào)平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的增生(炎癥細(xì)胞的增生)，從而增加每一個(gè)藥物的抗再狹窄活性。在非同步培養(yǎng)人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的研究中，向雷帕霉素處理過(guò)的細(xì)胞給予托普替康導(dǎo)致雷帕霉素抗增生劑量反應(yīng)曲線向左向上移動(dòng)，表明托普替康，甚至其它拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑在冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中確實(shí)可以增強(qiáng)雷帕霉素的抗增生活性。雷帕霉素和托普替康聯(lián)合應(yīng)用可以增強(qiáng)血管受傷后的抗再狹窄效果，減少獲得抗再狹窄活性所需的每種藥物的劑量。聯(lián)合用藥特別適合于對(duì)單獨(dú)藥物方案耐藥的患者亞群，例如雷帕霉素或紫杉醇包衣的支架。
就圖64而言，它以圖形的形式說(shuō)明了雷帕霉素對(duì)于含有不同濃度托普替康的由2％胎牛血清刺激的非同步培養(yǎng)人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的抗增生活性。多重曲線代表了從0到300納摩爾不同濃度的托普替康。托普替康在單獨(dú)的細(xì)胞存活實(shí)驗(yàn)中濃度最高達(dá)到1毫摩爾分子時(shí)不具有細(xì)胞毒性作用。由圖64可以看出向雷帕霉素處理過(guò)的細(xì)胞給予托普替康可以增加雷帕霉素自身的抑制百分率。曲線6402代表雷帕霉素的結(jié)果。曲線6404代表雷帕霉素和濃度為18.8納摩爾的托普替康聯(lián)合用藥的結(jié)果。曲線6406代表雷帕霉素和濃度為37.5納摩爾的托普替康聯(lián)合用藥的結(jié)果。曲線6408代表雷帕霉素和濃度為75納摩爾的托普替康聯(lián)合用藥的結(jié)果。曲線6410代表雷帕霉素和濃度為150納摩爾的托普替康聯(lián)合用藥的結(jié)果。曲線6412代表雷帕霉素和濃度為300納摩爾的托普替康聯(lián)合用藥的結(jié)果。
雷帕霉素和托普替康，或與其它拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑聯(lián)合用藥提供了一種新的治療組合，比雷帕霉素單獨(dú)用藥能更有效地抑制再狹窄/新生內(nèi)膜的增厚。不同劑量的雷帕霉素和托普替康或其它拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑聯(lián)合用藥比雷帕霉素和托普替康單獨(dú)用藥的作用相加更能抑制新生內(nèi)膜的生長(zhǎng)。此外，雷帕霉素和托普替康或其它拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的聯(lián)合用藥可能對(duì)其它心血管疾病，例如易損動(dòng)脈粥樣硬化性斑痕也有效。
雷帕霉素和托普替康以及其它拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑聯(lián)合用藥可以通過(guò)包括支架和導(dǎo)管在內(nèi)的多種方法釋放到靶組織。以不同的劑量速度釋放聯(lián)合的藥物可以獲得期望的效果，下面更詳細(xì)地解釋了每種藥物可以加載到不同水平的聚合物基質(zhì)中。
在另一個(gè)具體的例子中，依托泊甙與雷帕霉素聯(lián)合用藥可以抑制血管受傷后的再狹窄。雷帕霉素通過(guò)抑制雷帕霉素哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)使細(xì)胞停留在細(xì)胞周期的G1期，從而減少淋巴細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增生。雷帕霉素對(duì)雷帕霉素哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)的下調(diào)活性阻斷了與細(xì)胞周期關(guān)聯(lián)的蛋白激酶的活性。依托泊甙是鬼臼毒素的細(xì)胞靜止糖苷衍生物，其通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II干擾DNA的合成。這種抑制作用導(dǎo)致DNA鏈的斷裂，使細(xì)胞分裂停止在細(xì)胞周期的G2/M期，G2/M核查不良調(diào)節(jié)和后來(lái)的細(xì)胞凋亡。
鬼臼毒素(podofilox)和它的衍生物依托泊甙和替尼泊甙，都是抑制細(xì)胞增殖的(抗有絲分裂的)糖苷。Podofilox是鬼臼根的提取物。增生的細(xì)胞特別受到podofilox的傷害。依托泊甙用于治療睪丸癌、肺癌和其它類(lèi)型的癌癥。依托泊甙和替尼泊甙都能在兩個(gè)特殊位點(diǎn)阻斷細(xì)胞周期。依托泊甙和替尼泊甙在DNA復(fù)制的起始和下次分裂開(kāi)始之間阻斷細(xì)胞周期，也阻斷DNA的復(fù)制。
由于雷帕霉素和依托泊甙在細(xì)胞周期的不同階段通過(guò)不同的分子機(jī)理影響細(xì)胞的增生，當(dāng)這些藥物與此處定義的藥物釋放支架或其它任何醫(yī)療器械聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可以通過(guò)不同機(jī)理下調(diào)平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的增生(炎癥細(xì)胞增生)，從而增加每一個(gè)藥物的抗再狹窄活性。在非同步培養(yǎng)人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的研究中，向雷帕霉素處理過(guò)的細(xì)胞給予依托泊甙導(dǎo)致雷帕霉素的抗增生劑量反應(yīng)曲線向左向上移動(dòng)，表明依托泊甙，甚至其它拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑確實(shí)可以在冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中增強(qiáng)雷帕霉素的抗增生活性。雷帕霉素和依托泊甙聯(lián)合應(yīng)用可以增強(qiáng)血管受傷后的抗再狹窄效果，減少獲得抗再狹窄活性所需的每種藥物的劑量。聯(lián)合用藥特別適合于對(duì)單獨(dú)的藥物方案耐藥的患者亞群，例如雷帕霉素或紫杉醇包衣的支架。
參考圖65，它以圖形的形式說(shuō)明了雷帕霉素對(duì)于含有不同濃度依托泊甙的2％胎牛血清刺激的非同步培養(yǎng)人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的抗增生活性。多重曲線代表了從0到800納摩爾不同濃度的依托泊甙。依托泊甙在細(xì)胞存活實(shí)驗(yàn)中濃度最高達(dá)到10毫摩爾分子時(shí)不具有細(xì)胞毒性作用。由圖65可以看出向雷帕霉素處理過(guò)的細(xì)胞給予依托泊甙可以增加雷帕霉素自身的抑制百分率。曲線6502代表雷帕霉素的結(jié)果。曲線6504代表雷帕霉素和濃度為255.7納摩爾的依托泊甙聯(lián)合用藥的結(jié)果。曲線6506代表雷帕霉素和濃度為340.04納摩爾的依托泊甙聯(lián)合用藥的結(jié)果。曲線6508代表雷帕霉素和濃度為452.3納摩爾的依托泊甙聯(lián)合用藥的結(jié)果。曲線6510代表雷帕霉素和濃度為601.5納摩爾的依托泊甙聯(lián)合用藥的結(jié)果。曲線6512代表雷帕霉素和濃度為800納摩爾的依托泊甙聯(lián)合用藥的結(jié)果。
雷帕霉素和依托泊甙，以及其它包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊甙在內(nèi)的細(xì)胞增殖抑制糖苷的組合代表了一種新的治療組合，比雷帕霉素單獨(dú)用藥能更有效地抑制再狹窄/新生內(nèi)膜的增厚。不同劑量的雷帕霉素和依托泊甙，以及其它包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊甙在內(nèi)的細(xì)胞增殖抑制糖苷聯(lián)合用藥比雷帕霉素和依托泊甙單獨(dú)用藥的作用相加更能抑制新生內(nèi)膜的生長(zhǎng)。此外，雷依托泊苷以及其它包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊甙在內(nèi)的細(xì)胞增殖抑制糖苷的聯(lián)合用藥可能對(duì)其它心血管疾病，例如易損動(dòng)脈粥樣硬化性斑痕也有效。
雷帕霉素和依托泊甙，以及其它包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊甙在內(nèi)的細(xì)胞增殖抑制糖苷聯(lián)合用藥可以通過(guò)包括支架和導(dǎo)管在內(nèi)的多種方法釋放到靶組織。以不同的劑量速度釋放聯(lián)合的藥物可以獲得期望的效果，下面更詳細(xì)地解釋了每種藥物可以加載到不同水平的聚合物基質(zhì)中。
在另一具體的例子中，Panzem可以單獨(dú)用藥或與雷帕霉素聯(lián)合用藥以抑制血管受傷后的再狹窄。雷帕霉素或西羅莫司通過(guò)抑制雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)使細(xì)胞周期停止在G1期，從而減少淋巴細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增生。雷帕霉素或西羅莫司在使用藥物釋放支架進(jìn)行血管再生術(shù)過(guò)程中給藥顯示出很好的抗再狹窄效果。在最近的臨床試驗(yàn)中，在聚合物包衣中含有雷帕霉素或西羅莫司的Cordis公司的Cypher支架，在植入支架后比裸的金屬支架顯示出更好的抗再狹窄活性。盡管雷帕霉素從藥物釋放支架或其它醫(yī)療器械局部釋放可以有效地減少再狹窄，但是如果能進(jìn)一步減少新生內(nèi)膜增生將有益于患者。因此，將雷帕霉素和另一種藥物聯(lián)合應(yīng)用，例如與從支架或其它醫(yī)療器械釋放的另一種抗增生藥物組合，將會(huì)減少血管受傷后纖維增生血管反應(yīng)的發(fā)生。
Panzem或2-甲氧雌二醇(2ME2)是內(nèi)源性雌激素的天然代謝物。它的許多屬性為治療許多疾病提供了許多可能的藥物釋放方法。Panzem在乳腺癌、前列腺癌和多重骨髓瘤患者身上具有抗癌活性。Panzem是雌激素代謝的副產(chǎn)物，通常體內(nèi)含量很少。但是，Panzem的作用和激素不同。Panzem是血管生成的有效抑制劑，這使其成為有效的抗腫瘤藥物。Panzem基本上抑制了為腫瘤細(xì)胞提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)的新血管的形成。上面已經(jīng)簡(jiǎn)要地描述了Panzem還具有多重直接和間接的抗骨髓瘤活性。
上面描述的Panzem、2-甲氧雌二醇(2ME2)或甲氧基-β-雌二醇是雌激素的代謝產(chǎn)物，目前正在對(duì)一系列的腫瘤適應(yīng)癥進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。Panzem具有抗血管生成活性，能阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，直接抑制多種腫瘤細(xì)胞的生成。Panzem還能促進(jìn)骨髓瘤的細(xì)胞凋亡(程序性細(xì)胞死亡)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Panzem能上調(diào)負(fù)責(zé)TRAIL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(AACR，2003)的DR-5受體(TNF受體家族)的數(shù)量，具有穩(wěn)定微管的性質(zhì)，減少組織缺氧誘導(dǎo)的因子-1(AACR，2003)。此外，下面詳細(xì)說(shuō)明了Panzem在不負(fù)面影響冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞存活的同時(shí)減少人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增生。
就圖66而言，它以圖形的方式說(shuō)明Panzem在受2％牛胎血清刺激的同步培養(yǎng)的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的抗增生活性。曲線6600說(shuō)明Panzem在體外是非常有效的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生的抑制劑。圖67說(shuō)明了雷帕霉素或西羅莫司在受2％牛胎血清刺激的同步培養(yǎng)的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的抗增生活性。曲線6700和6600相比較，可以看出兩種藥物都具有體外活性。
由于雷帕霉素或西羅莫司和Panzem或其它雌激素受體調(diào)節(jié)劑通過(guò)不同的分子機(jī)理抑制細(xì)胞的增生，當(dāng)這些藥物與此處定義的藥物釋放支架或其它任何醫(yī)療器械聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可以通過(guò)不同的多種機(jī)理下調(diào)平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的增生(炎癥細(xì)胞增生)，從而增加每一個(gè)藥物的抗再狹窄活性。圖68說(shuō)明Panzem增強(qiáng)了雷帕霉素在冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的抗增生活性。Panzem以及相關(guān)化合物對(duì)雷帕霉素抗增生活性的增強(qiáng)可以增強(qiáng)血管受傷后血管的再形成或其它血管手術(shù)中的抗再狹窄效果，降低達(dá)到抗再狹窄的效果需要的每種制劑的量。此外，Panzems和相關(guān)化合物單獨(dú)用藥或和雷帕霉素聯(lián)合局部給藥可以有效地治療易損性斑痕。
就圖68而言，它以圖形的形式說(shuō)明了雷帕霉素對(duì)于含有不同濃度Panzem的2％牛胎血清刺激的非同步培養(yǎng)人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的抗增生活性。多重曲線代表了從0到100毫克分子不同濃度的Panzem。由圖68可以看出向經(jīng)雷帕霉素處理過(guò)的細(xì)胞給予Panzem可以增加雷帕霉素自身的抑制百分率。曲線6802代表雷帕霉素的結(jié)果。曲線6804代表雷帕霉素和濃度為0.813毫克分子的Panzem聯(lián)合用藥的結(jié)果。曲線6806代表雷帕霉素和濃度為2.71毫克分子的Panzem聯(lián)合用藥的結(jié)果。曲線6808代表雷帕霉素和濃度為9.018毫克分子的Panzem聯(lián)合用藥的結(jié)果。曲線6810代表雷帕霉素和濃度為30.03毫克分子的Panzem聯(lián)合用藥的結(jié)果。曲線6812代表雷帕霉素和濃度為100毫克分子的Panzem聯(lián)合用藥的結(jié)果。
在體外進(jìn)行細(xì)胞毒性的檢測(cè)或?qū)嶒?yàn)可以確定藥物、制劑和/或化合物是否有毒性和毒性水平?；旧希隗w外的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)藥物造成的直接的細(xì)胞損傷可以確定急性壞死效應(yīng)。這些實(shí)驗(yàn)背后的思想是有毒化合物能影響所有細(xì)胞都具有的基本功能。通常是使用對(duì)照品來(lái)確定基線毒性。可以應(yīng)用許多實(shí)驗(yàn)。在本發(fā)明中，在對(duì)細(xì)胞代謝活性進(jìn)行測(cè)量的基礎(chǔ)上進(jìn)行細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)。代謝活性的降低暗示細(xì)胞的損傷?？梢詼y(cè)定代謝功能的試驗(yàn)可以測(cè)定通過(guò)MTS代謝的細(xì)胞的ATP水平或線粒體活性。圖69用圖形方式表示了Panzem的MTS實(shí)驗(yàn)結(jié)果。當(dāng)Panzem濃度從6.6納摩爾到3000000納摩爾變化時(shí)，經(jīng)檢測(cè)細(xì)胞毒性沒(méi)有明顯的波動(dòng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示當(dāng)Panzem的濃度達(dá)到3000000納摩爾時(shí)也不減少人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的存活力。
圖70以圖形方式表示了雷帕霉素或西羅莫司從雷帕霉素和Panzem的組合中體外釋放的動(dòng)力學(xué)。在研究中，雷帕霉素和Panzem并入到聚合物包衣的不同層中。在本研究中，BxVelocity支架由400毫克的內(nèi)層和300毫克的外層所包裹。內(nèi)層含有45％的Panzem和55％的EVA/BMA(50/50)。外層含有40％的雷帕霉素和60％的EVA/BMA(50/50)。本研究中不使用聚合物表層涂層。曲線7000表示雷帕霉素從組合中釋放的動(dòng)力學(xué)。
圖71以圖形方式表示了Panzem從雷帕霉素活西羅莫司和Panzem的組合中體外釋放的動(dòng)力學(xué)。在研究中，雷帕霉素和Panzem被摻入到聚合物包衣的不同層中。在本研究中，BxVelocity支架由400毫克的內(nèi)層和300毫克的外層所包裹。內(nèi)層含有45％的Panzem和55％的EVA/BMA(50/50)。外層含有40％的雷帕霉素和60％的EVA/BMA(50/50)。在本研究中不使用聚合物表層涂層。曲線7100表示Panzem從包衣中釋放的動(dòng)力學(xué)。圖70和71相比較可以看出，在檢測(cè)條件下雷帕霉素比Panzem的釋放要慢。
下面詳細(xì)地解釋了不相容的聚合物的組合可以與雷帕霉素與霉酚酸、雷帕霉素與曲古柳菌素A、雷帕霉素與克拉屈濱、雷帕霉素與托普替康、雷帕霉素與依托泊甙、雷帕霉素與Panzem和/或此處描述的其它藥物、制劑和/或化合物聯(lián)合應(yīng)用來(lái)控制這些藥物、制劑和或化合物或它們的聯(lián)合制劑從醫(yī)療器械的局部釋放。此外，這些不相容的聚合物可以在聯(lián)合制劑中控制單獨(dú)制劑從聯(lián)合制劑中釋放的速率。例如，從上面描述的檢測(cè)可以看出霉酚酸比雷帕霉素釋放的速率快。因此，可以利用不相容聚合物的正確組合來(lái)確保兩種藥物按照期望的相同速率釋放。
上面描述的包衣和藥物、制劑或化合物可以與任何醫(yī)療器械聯(lián)合應(yīng)用，特別是包括支架和支架移植物在內(nèi)的可植入的醫(yī)療器械。其它器械例如腔靜脈過(guò)濾器和吻合術(shù)器械可以和含有藥物、制劑或化合物的包衣聯(lián)合應(yīng)用。具體的支架列于圖1中，圖2是球囊膨脹的支架。球囊膨脹的支架可以應(yīng)用于任何血管或?qū)Ч?，特別適用于冠狀動(dòng)脈。另一方面，自膨脹支架特別適用于擠壓恢復(fù)起關(guān)鍵作用的血管，例如頸總動(dòng)脈。因此，任何藥物、制劑或化合物以及上面描述的包衣都可以和已知的自膨脹支架聯(lián)合應(yīng)用，這一點(diǎn)很重要。
外科吻合術(shù)是將各結(jié)構(gòu)連接起來(lái)，特別是將管狀器官連接起來(lái)使得它們之間可以互通的外科手術(shù)式連接。血管手術(shù)通常包括在血管間或者在血管和血管移植物之間形成吻合，來(lái)產(chǎn)生或恢復(fù)進(jìn)入重要組織的血流通路。冠狀動(dòng)脈分流術(shù)(CABG)是一種手術(shù)的方法，其使由于一根或多根冠狀動(dòng)脈阻塞或狹窄而引起的血流供應(yīng)受到阻礙而導(dǎo)致局部缺血的心肌恢復(fù)血流。一種實(shí)施CABG手術(shù)的方法包括收集身體其它部位的隱靜脈或者其它動(dòng)脈或靜脈血管，或者使用例如由DACRON或Gore Tex tubing制造的人工血管，將該血管作為有生命動(dòng)脈的旁路移植物例如主動(dòng)脈，連接到阻塞或狹窄的冠狀動(dòng)脈下游區(qū)。優(yōu)選使用自然移植物而不是人造的移植物。去掉了近端和遠(yuǎn)端的移植物稱(chēng)為“游離移植物”。第二種方法包括從原來(lái)的位置變更一根不太重要的動(dòng)脈例如胸廓內(nèi)動(dòng)脈，以連接到冠狀動(dòng)脈阻塞的下游區(qū)。移植血管的近端仍然連接在它原來(lái)的位置。這種移植物被稱(chēng)為“有蒂移植物”。在第一種情況下，旁路移植物的近端和遠(yuǎn)端都必須以末端-側(cè)面吻合的方式連接到原來(lái)的動(dòng)脈上。在第二種技術(shù)中，用于分流術(shù)的動(dòng)脈遠(yuǎn)端必須至少有一個(gè)末端-側(cè)面的吻合。在下面給出的實(shí)施例的說(shuō)明中，將游離移植物的吻合術(shù)作為近端吻合和遠(yuǎn)端吻合的參考。近端吻合是連接在血管源頭例如主動(dòng)脈的移植血管末端的吻合，遠(yuǎn)端吻合是連接血流流經(jīng)位置例如冠狀動(dòng)脈的移植血管末端的吻合。吻合術(shù)有時(shí)也被稱(chēng)為第一吻合或第二吻合，這是指吻合術(shù)實(shí)施的順序，而不管該吻合是處于移植物的近端還是遠(yuǎn)端。
目前，基本上所有的血管吻合術(shù)都是由手縫合完成的?？p合吻合術(shù)是一項(xiàng)耗費(fèi)時(shí)間的艱難任務(wù)，要求手術(shù)醫(yī)生具有相當(dāng)?shù)募记珊蛯?shí)踐經(jīng)驗(yàn)。很重要的是，每個(gè)吻合處都要求提供一個(gè)光滑、開(kāi)放的血流通路，并且連接處完全不滲漏。第一次嘗試時(shí)，密封處通常并不一定能做到完全不滲漏。因此，經(jīng)常需要重新縫合吻合處以關(guān)閉檢測(cè)到的滲漏處。
出于多種原因，手工縫合吻合術(shù)實(shí)際消耗的時(shí)間與CABG手術(shù)特別相關(guān)。首先，在多數(shù)手術(shù)過(guò)程中都需要對(duì)患者實(shí)行心肺分流術(shù)(CPB)，必須從體循環(huán)中分離出心臟(例如被十字鉗閉)，通常使其停止跳動(dòng)，典型地是通過(guò)浸泡在冷的心臟麻痹溶液中使其停止跳動(dòng)，這樣心臟上的吻合部位在縫合過(guò)程中是靜止的并且是無(wú)血的。心肺分流術(shù)、循環(huán)的分離以及心臟的停止本來(lái)就非常具有損傷性，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)手術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的頻率的變化直接與心臟處于停止?fàn)顟B(tài)的持續(xù)時(shí)間(經(jīng)常被稱(chēng)為“十字鉗閉時(shí)間”)相關(guān)。其次，因?yàn)樾呐K手術(shù)室使用時(shí)間的花費(fèi)很高，任何手術(shù)過(guò)程的延長(zhǎng)都會(huì)顯著地增加醫(yī)院和病人對(duì)分流術(shù)的花費(fèi)。所以，在不降低吻合質(zhì)量或效果的前提下，通過(guò)加快吻合過(guò)程以減少十字鉗閉的持續(xù)時(shí)間和整個(gè)手術(shù)時(shí)間是合乎需要的。
由于閉胸或孔通道胸腔鏡分流手術(shù)，一個(gè)新近發(fā)展的手術(shù)方法，其與標(biāo)準(zhǔn)的開(kāi)胸CABG方法相比可以降低CABG手術(shù)死亡率，原本已經(jīng)很高的常規(guī)手工縫合吻合術(shù)要求的手工技術(shù)水平甚至被提升得更高。在閉胸手術(shù)中，手術(shù)是通過(guò)病人胸部肋間入口處狹窄的空隙到達(dá)心臟的，并且手術(shù)過(guò)程在胸腔鏡觀察下完成。由于病人的胸腔未被打開(kāi)，吻合處的縫合必須在一定距離下操作，通過(guò)入口處的孔隙將伸長(zhǎng)的裝置接近組織，夾住針和進(jìn)行吻合術(shù)的縫線并實(shí)施縫合。這與本來(lái)就很困難的開(kāi)胸CABG手術(shù)中的縫合吻合過(guò)程相比，需要更高超的手工技巧。
為了降低開(kāi)胸或閉胸CABG手術(shù)中血管吻合術(shù)的難度，提供一種在分流移植物或動(dòng)脈與主動(dòng)脈或心臟原有血管間形成牢固的末端-側(cè)面吻合的快速方法是十分必要的。第一種加快并改善吻合過(guò)程的方法是使用U形釘固定技術(shù)。U形釘固定技術(shù)已經(jīng)被成功地運(yùn)用于許多不同領(lǐng)域的手術(shù)，使組織連接更快更牢固。U形釘固定技術(shù)最大的進(jìn)步在于腸胃道手術(shù)領(lǐng)域。已開(kāi)發(fā)出各種U形釘固定裝置用于空心或管狀器官例如腸的末端-末端，側(cè)面-側(cè)面和末端-側(cè)面的吻合?？上У氖?，這些裝置不適用于血管吻合。部分原因是由于這些裝置難以小型化以適用于較小的器官例如血管。更重要的是必須提供一個(gè)光滑、開(kāi)放的血流通道。已知的用于末端-側(cè)面或末端-末端吻合的管狀器官的腸胃道U形釘固定裝置被設(shè)計(jì)成建立一個(gè)倒置的吻合，即，組織向被連接器官的腔內(nèi)折疊。這在腸胃道手術(shù)中是可行的，因?yàn)槭鼓c道的外層(絨毛膜)相互靠近是十分重要的。這些組織一起生長(zhǎng)，組成堅(jiān)固的永久性的連接。但是，在血管手術(shù)中，由于下列幾個(gè)原因，這樣的幾何位置是不可被接受的。第一，倒置的血管壁會(huì)導(dǎo)致血流的中斷。這可能導(dǎo)致血流量的減少以及中斷處下游的局部缺血，或者更壞的是，血流中斷或產(chǎn)生的旋渦可能會(huì)產(chǎn)生血栓，而血栓可能脫落或阻塞吻合處的血管。第二，與腸道不同，當(dāng)血管的外表面(外膜)靠近時(shí)它們不會(huì)生長(zhǎng)在一起。因此永遠(yuǎn)需要縫線、U形釘或其它連接裝置以維持血管吻合處結(jié)構(gòu)的完整。第三，為了形成永久性的、沒(méi)有血栓的血管，血管的最內(nèi)層(內(nèi)皮)應(yīng)該生長(zhǎng)在一起，在整條血管中形成連續(xù)的不間斷的內(nèi)壁。所以，優(yōu)選使用可以使血管吻合外翻即向外折疊，或者直接的邊緣-邊緣結(jié)合而不倒置的U形釘固定裝置。
至少一種U形釘固定裝置已被應(yīng)用于在CABG手術(shù)中來(lái)實(shí)施血管吻合術(shù)。該裝置，首先被Dr.Vasilii I.Kolesov改裝用于CABG手術(shù)，之后被Dr.EvgeniiV.Kolesov進(jìn)一步改進(jìn)(美國(guó)專(zhuān)利No.4,350,160)，被用于在胸廓內(nèi)動(dòng)脈(IMA)或靜脈移植物與冠狀動(dòng)脈中的一根，主要是冠狀動(dòng)脈左前降支(LAD)之間建立末端-末端吻合。由于該裝置只能用于實(shí)施末端-末端吻合，所以冠狀動(dòng)脈首先必須從周?chē)男募∧ぶ星袛嗖⒎蛛x出來(lái)，并且暴露的末端向外翻轉(zhuǎn)以便于連接。在冠狀動(dòng)脈被完全阻塞的案例中，當(dāng)完全分離的冠狀動(dòng)脈阻塞下游處以形成吻合時(shí)沒(méi)有血流損失，此時(shí)上述技術(shù)限制例如該裝置的效果。因此，該裝置不適用于冠狀動(dòng)脈只有部分被阻塞的情況，并且完全不適用于在分流移植物與主動(dòng)脈間建立近端的側(cè)面-末端吻合的情況。
美國(guó)專(zhuān)利No.5234447記載了一種嘗試，其提供了一種用于末端-側(cè)面血管吻合的U形釘固定裝置，該專(zhuān)利由Kaster等人提交，題為“Side-to-end vascularanastomotic staple apparatus”。Kaster等人提供了一種環(huán)形U形釘，它的釘腿從環(huán)形的近端和遠(yuǎn)端伸長(zhǎng)，在末端-側(cè)面吻合中將兩個(gè)血管連接在一起。但是，Kaster等人沒(méi)有提供一種快速、能自動(dòng)完成吻合術(shù)的完整系統(tǒng)。由Kaster等人公開(kāi)的使用吻合U形釘?shù)姆椒ò舜罅康膶?duì)U形釘?shù)氖止ぬ幚?，即在移植物被連接后并且被植入主動(dòng)脈管壁上的開(kāi)口上之前，用手工工具逐一地彎曲U形釘末端的尖齒。使用Kaster等人的U形釘時(shí)更困難的操作之一是將移植的血管翻轉(zhuǎn)至銳利的U形釘腿末端上，然后用釘腿在血管等高的邊緣上刺孔。使用該技術(shù)的試驗(yàn)嘗試已經(jīng)證實(shí)存在一定的問(wèn)題，原因在于處理移植的血管時(shí)的難度以及對(duì)移植的血管壁具有潛在的損傷。出于速度、可靠性以及方便的考慮，實(shí)施吻合術(shù)時(shí)優(yōu)選避免使用復(fù)雜的手工操作。還有，必須彎曲U形釘腿。一旦末端的尖齒被彎曲，將U形釘插入主動(dòng)脈切口可能會(huì)很困難。Kaster等人的裝置的另一個(gè)缺點(diǎn)是U形釘末端的尖齒會(huì)在移植的血管壁上與U形釘?shù)雀叩奈恢么檀┭鼙?。在移植的血管壁上刺孔，作為一個(gè)可能發(fā)生斷裂莫至撕裂的地方，將潛在地導(dǎo)致吻合處滲漏，并且可能損害移植的血管壁結(jié)構(gòu)的完整性。因?yàn)镵aster等人的U形釘腿只在選定的點(diǎn)處承受吻合的壓力，所以在釘腿處也有可能滲漏。U形釘末端的尖齒也暴露于吻合處的血流中，而最為關(guān)鍵的是該處應(yīng)當(dāng)避免出現(xiàn)血栓。還有一種可能，移植的血管內(nèi)膜的暴露點(diǎn)，即U形釘刺穿血管壁的位置，可能是一個(gè)內(nèi)膜增生的起始點(diǎn)，其包括上文所述的移植物的長(zhǎng)期開(kāi)放。因?yàn)樯鲜鰸撛诘娜毕?，非?？释B接移植血管時(shí)能盡量對(duì)血管壁無(wú)創(chuàng)傷，并且盡量減少任何外來(lái)物質(zhì)或除光滑連續(xù)的內(nèi)膜層以外的任何血管層在吻合部位或移植血管腔內(nèi)暴露。
第二種用于加快和改善吻合步驟的方法是通過(guò)使用吻合接口使血管連接在一起。美國(guó)專(zhuān)利No.4366819記載了一種建立末端-側(cè)面血管吻合的血管吻合接口，由Kaster提出，題目為“一種吻合接口”。該裝置是由四個(gè)部分組成的吻合結(jié)構(gòu)，包含一個(gè)移植血管以及一個(gè)與之齊平的管狀部件，一個(gè)從主動(dòng)脈腔中銜接主動(dòng)脈壁的環(huán)形邊緣，連接主動(dòng)脈壁的外部的一個(gè)固定環(huán)和一個(gè)鎖定環(huán)。美國(guó)專(zhuān)利No.4368736記載了另外一個(gè)相同的血管吻合接口，也由Kaster提出。該裝置是一個(gè)管狀結(jié)構(gòu)，包含一個(gè)凸緣的末端，該末端通過(guò)一個(gè)連接環(huán)固定在主動(dòng)脈壁上，還包含一個(gè)有移植物固定圈的近端，該固定圈用于連接移植的血管。這些裝置有許多缺陷。首先，所述的吻合接口使吻合裝置的外來(lái)材料暴露于動(dòng)脈的血流中。這是不期望得到的，因?yàn)橥鈦?lái)材料暴露于血流中易于導(dǎo)致溶血、血小板沉積和血栓。對(duì)外來(lái)材料的免疫反應(yīng)，例如對(duì)外來(lái)材料的排斥或由外來(lái)材料引發(fā)的自身免疫反應(yīng)，當(dāng)該材料暴露于血流中時(shí)會(huì)變得更強(qiáng)烈。同樣地，優(yōu)選使用血管組織覆蓋盡可能多的將會(huì)暴露在血流中的吻合接口的內(nèi)表面，無(wú)論是來(lái)自目標(biāo)血管或是移植血管的血管組織都可以，這樣一個(gè)光滑、連續(xù)、與血共存的內(nèi)皮層就可以存在于血流中。Kaster在’819號(hào)專(zhuān)利中描述的吻合接口還有一個(gè)潛在的缺陷，即將移植血管連接到吻合接口上的刺突非?？拷魍緩?，有可能會(huì)導(dǎo)致血管的損傷，而該損傷可能導(dǎo)致吻合處滲漏或損害血管的機(jī)械性完整。因此，提供一種盡可能對(duì)移植血管無(wú)傷害的吻合接口是非常需要的。任何尖銳的部分例如連接刺突應(yīng)該盡可能地遠(yuǎn)離血流和吻合處，這樣不會(huì)對(duì)吻合處的密封性或血管結(jié)構(gòu)的完整性造成損害。
另一個(gè)裝置，用于末端-末端吻合的3M-Unilink裝置(美國(guó)專(zhuān)利Nos.4624257，4917090，4917091)被設(shè)計(jì)用于顯微外科手術(shù)，例如使事故中被切斷的血管再連接。該裝置提供一個(gè)吻合鉗，該吻合鉗有兩個(gè)等高的環(huán)，這兩個(gè)環(huán)由一組位于反面的刺穿的刺突固定在一起。但是該裝置在用于末端-側(cè)面吻合時(shí)很笨拙，并且易于使目標(biāo)血管變形；因此目前并未應(yīng)用于CABG手術(shù)。由于將血管插入裝置中是一個(gè)棘手的過(guò)程，因此它也不適合用于從端口進(jìn)入的手術(shù)。
為了解決上述和其它問(wèn)題，提供一種能夠在血管之間或其它空心器官和血管之間建立末端-側(cè)面吻合的吻合裝置是十分必要的。并且也十分有必要提供一種吻合裝置，它在吻合血管時(shí)能減小血管損傷，減少外來(lái)材料在血流中的暴露程度并且避免滲漏問(wèn)題，而且可以加速內(nèi)皮化和愈合。還期望本發(fā)明能夠提供一個(gè)完整的系統(tǒng)用于快速、自動(dòng)地實(shí)施吻合術(shù)，并且只需要最少量的手工操作。
吻合裝置可以用于連接生物學(xué)組織，尤其是連接管狀器官以形成液體流動(dòng)的通道。管狀器官間或血管間可以以側(cè)面-側(cè)面、末端-末端和/或末端-側(cè)面的形式連接。典型地，有移植血管和目標(biāo)血管。目標(biāo)血管可以是動(dòng)脈、靜脈或者任何其它管道或承載流體的血管，例如冠狀動(dòng)脈。移植血管可以包括人造材料、自身的血管、同源血管、或異種移植物。吻合裝置可以包含任何合適的生物相容性材料，例如金屬、聚合物和彈性體。此外，由于連接方式不同，所以相應(yīng)地，吻合裝置也有各種各樣不同的設(shè)計(jì)和構(gòu)造。與支架相似，吻合裝置也會(huì)對(duì)目標(biāo)血管造成某些傷害，并因此在機(jī)體中引起反應(yīng)。所以，當(dāng)有支架時(shí)，平滑肌細(xì)胞可能會(huì)發(fā)生增殖而導(dǎo)致連接阻塞。相應(yīng)地，需要減少或基本上消除吻合部位平滑肌細(xì)胞的增殖和炎癥。雷帕霉素和/或其它藥物，試劑或組合物可以用于與支架類(lèi)似的方法中。換句話說(shuō)，吻合裝置的至少一部分可以被雷帕霉素或其它藥物、試劑和/或組合物覆蓋。
圖10-13表示一個(gè)用于實(shí)施末端-側(cè)面吻合的示范性吻合裝置200。該吻合裝置200包含一個(gè)連接凸緣202和被連接的U形釘部分204。如上所述，吻合裝置可以包含任何合適的生物相容性材料。吻合裝置200優(yōu)選包含可變形的生物相容性金屬，例如不銹鋼、鈦合金或鈷合金。同樣如上所述，一種表面包衣或者包含藥物、試劑或組合物的表面包衣可以用于增強(qiáng)裝置材料的生物相容性或其它特性，并且降低或基本上消除機(jī)體對(duì)裝置產(chǎn)生的反應(yīng)。
在示范性的實(shí)施例中，當(dāng)吻合完成時(shí)，連接凸緣202位于目標(biāo)血管壁208的內(nèi)表面206上。為了實(shí)質(zhì)性地降低溶血、血栓形成或異物反應(yīng)的可能性，連接凸緣202的總質(zhì)量?jī)?yōu)選盡可能小，以減少目標(biāo)血管腔210中外來(lái)材料的總量。
連接凸緣202是一個(gè)有內(nèi)徑的金屬線圈，當(dāng)它充分伸展時(shí)，內(nèi)徑分別比移植血管壁214和目標(biāo)血管壁208上的切口216的外徑大一些。開(kāi)始時(shí)，連接凸緣202的金屬圈為波紋狀以減小環(huán)的直徑，這樣更容易裝配到目標(biāo)血管壁208上的切口216中。多數(shù)U形釘204在鄰近方向從線圈延伸到幾乎垂直的方向。在示范性實(shí)施例中，有九個(gè)U形釘204連接到金屬圈的連接凸緣202。吻合裝置200可以有4個(gè)到12個(gè)不等的U形釘部分204，這取決于被連接血管的尺寸以及特定用途中連接所需的安全性。U形釘204可以與連接凸緣202整合形成一個(gè)整體，也可以將U形釘通過(guò)焊接、銅焊或其它合適的方式連接在凸緣202上。U形釘204的近端208被削尖以方便刺穿目標(biāo)血管壁208和移植血管壁214。優(yōu)選地，U形釘204的近端208上有倒鉤，以增加吻合裝置200應(yīng)用時(shí)連接的安全性。吻合裝置200通過(guò)被固定在一個(gè)應(yīng)用裝置222的遠(yuǎn)端上來(lái)使用。連接凸緣202被固定在應(yīng)用裝置222的伸長(zhǎng)柄226的遠(yuǎn)端連接的鐵砧224上。U形釘204被向內(nèi)壓縮到連接在裝置222上靠近鐵砧224的一個(gè)圓錐形的支架228上。U形釘204在這個(gè)位置上被用蓋230扣緊，蓋230被可滑動(dòng)地固定在伸長(zhǎng)柄226上。蓋230向遠(yuǎn)側(cè)滑動(dòng)覆蓋住銳利的有倒鉤的U形釘204的近端218，并使它們保持在圓錐形支架228上。然后應(yīng)用裝置222被插入移植血管214的腔232中。這可以通過(guò)將應(yīng)用裝置222過(guò)移植血管腔232從移植血管214的近端插入到遠(yuǎn)端，或者通過(guò)將應(yīng)用裝置222的伸長(zhǎng)柄226沿從遠(yuǎn)端到近端的方向后裝載到移植血管腔232中，無(wú)論哪種方式都要在操作中是最方便的。鐵砧224和圓錐形支架228位于連接吻合裝置200的應(yīng)用裝置222的遠(yuǎn)端，其通過(guò)切口216伸長(zhǎng)至目標(biāo)血管腔210中。
接著，將移植血管壁214的遠(yuǎn)端234向目標(biāo)血管壁208的外表面236外翻，同時(shí)移植血管腔232以目標(biāo)血管壁208上切口216為中心。蓋230從U形釘204的近端218退回，使U形釘204跳出到延伸的位置。然后將應(yīng)用裝置222向近端方向拉動(dòng)，使U形釘刺穿切口216周?chē)哪繕?biāo)血管壁208和移植血管214的外翻的遠(yuǎn)端234。
應(yīng)用裝置222有一個(gè)環(huán)形的U形釘成型裝置238，它包圍在移植血管214的外面。在刺穿的步驟中從環(huán)形的U形釘成型裝置238上對(duì)外翻的移植血管壁稍加壓力，將幫助U形釘204刺穿移植血管壁214。在該過(guò)程中應(yīng)當(dāng)小心不應(yīng)在環(huán)形的U形釘成型裝置238上施加過(guò)大的壓力，因?yàn)闀?huì)使U形釘204還未穿過(guò)血管壁之前就過(guò)早地變形。如果需要，一種用更柔軟的材料例如彈性體制成的環(huán)形的表面，可以用于應(yīng)用裝置222上，以在U形釘204刺穿時(shí)支持血管壁。
一旦U形釘204完全穿過(guò)目標(biāo)血管壁208和移植血管壁214后，就將U1形釘成型裝置238以更大的力量拉下，并用鐵砧224支撐連接凸緣202。將U釘204向外彎曲，使尖銳的、帶倒鉤的末端218向回刺穿外翻的遠(yuǎn)端234和目標(biāo)血管208，形成永久的連接。為了完成吻合，將鐵砧224從移植血管腔232中拉回。當(dāng)鐵砧224通過(guò)金屬線圈連接凸緣202時(shí)，它使波紋形的線圈伸直并使其呈最大直徑。可選擇地，金屬線圈連接凸緣202可以用有彈性的材料制成，這樣該凸緣202可以被壓縮并保持成波紋的或折疊的形狀，直到在目標(biāo)血管腔210中被釋放，隨后呈現(xiàn)其最大直徑。另一個(gè)可選擇的結(jié)構(gòu)是改變由具有形狀記憶功能的合金制成的吻合裝置的位置，壓縮連接凸緣并將其從目標(biāo)血管的切口插入，隨后通過(guò)將裝置200加熱至形狀記憶金屬的臨界溫度以上，使它恢復(fù)到最大的直徑。
在上述示范性實(shí)施例中，U形釘204和/或金屬線圈的連接凸緣202可以使用上述任何一種試劑、藥物或化合物，例如雷帕霉素進(jìn)行包衣，用來(lái)防止或基本上消除平滑肌壁的增生。
圖14表示一個(gè)可選擇的吻合裝置的實(shí)施例。相應(yīng)于本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，圖14是一個(gè)可以連接至少兩個(gè)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的裝置的側(cè)視圖。裝置300包含一根具有第一個(gè)末端304和第二個(gè)末端306的縫線302，該縫線302用下述方法穿過(guò)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)?？p線302可以用各種各樣的材料制成，例如具有最小記憶的單纖維材料，包括聚丙烯或聚酰胺?？墒褂萌魏魏线m的直徑，例如從8-0的直徑。其它類(lèi)型或尺寸的縫線也可能是可用的，當(dāng)然，同樣也被考慮用于本發(fā)明。
針308優(yōu)選是彎曲的，并被放置在縫線302的第一個(gè)末端304。針308的尖端310能夠輕易地穿過(guò)各種解剖學(xué)組織，并且能夠使針308和縫線302容易地在其中穿過(guò)?？梢杂酶鞣N方式將針308連接在縫線302上，例如用陷形模，優(yōu)選能使針308的外徑和縫線302相配合并盡可能貼緊。
裝置300也包括一個(gè)位于縫線302的第二個(gè)末端306處的支撐裝置312。支撐裝置312包括第一個(gè)臂314和第二個(gè)臂316，根據(jù)圖示的實(shí)施例，優(yōu)選其硬挺度大于縫線302。第一個(gè)臂314可以通過(guò)許多方法與縫線302相連接，例如，通過(guò)用陷形模，優(yōu)選能使縫線302的外徑與支撐裝置312相配合并盡可能地貼緊。支撐裝置312包括一個(gè)U形釘結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)由可彎曲的金屬制成，該金屬優(yōu)選是足夠柔軟、可延展的物質(zhì)，以在吻合處的外部卷曲并保持卷曲的狀態(tài)。上述材料可以包括鈦或不銹鋼。支撐裝置312可以被稱(chēng)作U形釘，根據(jù)圖示的實(shí)施例，以及縫線302和針308可以被稱(chēng)作U形釘312的傳送系統(tǒng)。
圖14說(shuō)明了支撐裝置312的許多可能的原始構(gòu)造中的一種，即支撐裝置312在穿過(guò)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的原始通道上，或預(yù)先在通道內(nèi)。如下所述，支撐裝置312可以從原始結(jié)構(gòu)移動(dòng)到支撐結(jié)構(gòu)中，處于該位置時(shí)，支撐裝置312支撐起解剖學(xué)結(jié)構(gòu)。根據(jù)所描述的實(shí)施例，支撐裝置312支撐構(gòu)造時(shí)是彎曲或卷曲的，如圖19(將在下面描述)所述。
支撐裝置312優(yōu)選基本上是V形的或U型的，如圖所示，但是也可以為了適合特定手術(shù)情況和/或外科醫(yī)生的偏好而呈現(xiàn)各種各樣不同的形狀。例如，臂314、316中的一個(gè)可以是直的，另一個(gè)則是彎曲的，或者臂314、316處于同一條直線上。支撐裝置312優(yōu)選象針308一樣光滑，橫截面呈圓形。進(jìn)一步地，針308、縫線302和支撐裝置312的直徑優(yōu)選基本上相等，尤其是針308和支撐裝置312，以避免在解剖學(xué)結(jié)構(gòu)上產(chǎn)生比U形釘直徑還要大的孔。這樣的孔有可能會(huì)導(dǎo)致流血和/或滲漏。
一種使用如圖15-19描述的裝置300的方法。首先，如圖15所示，針308穿過(guò)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)318、320，例如血管結(jié)構(gòu)。特別地，根據(jù)所描述的實(shí)施例，針308穿過(guò)血管組織318、320的邊緣322、324。然后，如圖16所示，針308將縫線302拉入并穿過(guò)組織318、320。U形釘312根據(jù)需要被拉近組織318、320，如圖17-19所述，這樣，它被固定在所示吻合處以及連接的腔326的兩側(cè)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，通過(guò)牽引縫線302將U形釘312鉤在適當(dāng)位置。
如圖19所示和如前所述，U形釘312接著由它原來(lái)的構(gòu)型轉(zhuǎn)變成支撐或卷曲構(gòu)型328，這時(shí)，解剖學(xué)結(jié)構(gòu)318、320連接在一起形成吻合。U形釘312在吻合的邊緣處形成一個(gè)基本上為三百六十度的環(huán)形，伴隨腔321外面的卷曲部分330。許多工具和/或機(jī)制可以用于將U形釘312卷曲成支撐構(gòu)型，例如，用閉合血管夾的方法。同樣的工具或其它的工具，可以被用于分離U形釘312和縫線302，例如將其切斷。
不象許多現(xiàn)有技術(shù)的U形釘只從外表上連接，U形釘312同時(shí)從里面和外面將血管組織318、320固定在一起。這有很多如上所述的好處。不僅導(dǎo)致更好的近似效果，而且卷曲的U形釘比打一個(gè)或幾個(gè)結(jié)更簡(jiǎn)單，并且更不容易對(duì)組織造成損傷。有一個(gè)卷曲部分的U形釘在閉合時(shí)與例如打一個(gè)結(jié)需要拉緊多次相比，會(huì)給吻合處帶來(lái)更少的張力。本發(fā)明的實(shí)施例在最低限度的侵入性手術(shù)中尤其有益，如打結(jié)，例如，最低限度的侵入性裝置中的結(jié)推動(dòng)器通過(guò)一個(gè)小孔尤其麻煩，需要拉緊4到5次以防止滑動(dòng)。如本發(fā)明實(shí)施例所示，將U形釘卷曲進(jìn)入一個(gè)孔，會(huì)簡(jiǎn)單得多，并且減少許多難度。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，外科醫(yī)生優(yōu)選使用有限數(shù)量的U形釘或其它支撐裝置來(lái)精確地靠近血管或其它組織，然后用生物膠或激光技術(shù)完成吻合。支撐裝置，例如兩個(gè)或更多，可以用來(lái)使結(jié)構(gòu)定向或從頭排隊(duì)，然后象一個(gè)“領(lǐng)航員”一樣指導(dǎo)吻合的完成。
在上述實(shí)施例中，支撐裝置312可以使用任何上述藥物、試劑或化合物，例如雷帕霉素進(jìn)行包衣以預(yù)防或基本上消除平滑肌增生。
如上面所述，各種藥物、試劑或化合物可以通過(guò)醫(yī)療裝置局部給藥。例如，雷帕霉素和肝素可以用支架給藥，以減少再狹窄、炎癥和凝固作用。很多用來(lái)固定藥物、試劑或化合物的方法在前面已被討論過(guò)，但是使藥物、試劑或化合物在輸送和就位的過(guò)程中保持在醫(yī)療裝置上是該過(guò)程或治療成功的關(guān)鍵。例如，在支架的輸送過(guò)程中，藥物、試劑或化合物包衣的脫落會(huì)潛在地導(dǎo)致該方法的失敗。對(duì)于一個(gè)行膨脹的支架來(lái)說(shuō)，撤回束縛套管的過(guò)程可能導(dǎo)致支架上的藥物、試劑或化合物被擦掉。對(duì)一個(gè)氣球狀可膨脹支架來(lái)說(shuō)，氣球的膨脹可能導(dǎo)致支架上的藥物、試劑或化合物在接觸氣球時(shí)或在發(fā)生膨脹時(shí)被簡(jiǎn)單分層。所以，預(yù)防這個(gè)潛在問(wèn)題的發(fā)生對(duì)一個(gè)成功的治療學(xué)上的醫(yī)療裝置例如支架來(lái)說(shuō)，是很重要的。
有許多方法可以用來(lái)基本上減少上述問(wèn)題。在一個(gè)實(shí)施例中，可以使用潤(rùn)滑劑或霉菌釋放試劑。潤(rùn)滑劑或霉菌釋放試劑可以包含任何適合的生物相容的潤(rùn)滑包衣。一個(gè)可示范性的潤(rùn)滑包衣可以包含硅酮。在這個(gè)實(shí)施例中，硅酮基質(zhì)包衣溶液被涂在氣球表面、聚合物基質(zhì)上、和/或可自行膨脹的支架輸送裝置套管的內(nèi)表面上，用于治療?？蛇x地，硅酮基質(zhì)包衣可以被混合入聚合基質(zhì)里。但是，需要說(shuō)明的是，可以使用任何數(shù)量的潤(rùn)滑材料，只要滿足基本需要，即這些材料是生物相容的，并且不會(huì)干擾藥物、試劑或化合物的作用/效果，也不會(huì)干擾那些用來(lái)將藥物、試劑或組合物固定在醫(yī)療裝置上的材料。同樣需要說(shuō)明的是，一種或多種或者上述所有方法都可以結(jié)合使用。
圖20說(shuō)明了可以用于將支架伸展至原位的氣球?qū)Ч艿臍馇?00。如圖所示，氣球400包含潤(rùn)滑劑包衣402。潤(rùn)滑劑包衣402的作用是減小或基本上消除氣球400和醫(yī)療裝置上的包衣之間的粘連。在上述實(shí)施例中，潤(rùn)滑劑包衣402可以減小或基本上消除氣球400和肝素或雷帕霉素涂層之間的粘連。潤(rùn)滑劑包衣402可以用許多方法連接或保持在氣球400上，包括但不限于用于浸漬、噴霧、刷或旋轉(zhuǎn)包衣的包衣材料的溶液或混懸液，之后根據(jù)需要可以消除或去除溶劑。
材料例如合成蠟，例如二甘醇單硬脂酸酯、氫化蓖麻、油酸、硬脂酸、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、亞乙基二(硬脂酰胺)，天然產(chǎn)物例如石蠟、鯨蠟、巴西棕櫚蠟、藻酸鈉、抗壞血酸以及粉末，氟化的化合物例如全氟烴類(lèi)、全氟脂肪酸和乙醇，人造聚合物例如硅酮例如聚二甲基硅氧烷、聚四氟乙烯、聚氟代乙醚，聚烷基二醇例如聚乙二醇蠟，和無(wú)機(jī)材料例如滑石粉、高嶺土、云母和二氧化硅可以用于制備包衣?？梢允褂谜羝练e聚合作用例如聚對(duì)亞苯基二甲基-C沉積、或全氟烯烴和全氟烴類(lèi)的RF-等離子體聚合來(lái)制備這些潤(rùn)滑劑包衣。
圖21說(shuō)明了圖1所示支架100的帶102的橫截面。在該實(shí)施例中，潤(rùn)滑劑包衣500被固定在聚合物包衣的外表面上。如上所述，可以將藥物、試劑或化合物摻入聚合物基質(zhì)中。圖21所示的支架帶102包含底層包衣502，其包含聚合物和雷帕霉素，以及外層包衣504或分散層504，其也包含聚合物。潤(rùn)滑的包衣500可以用很多適合的方法連接到外層包衣502上，包括但不限于，通過(guò)用于噴霧、刷、浸漬或旋轉(zhuǎn)包衣的包衣材料的溶液或混懸液，其中包含或不包含用于外層包衣的聚合物，之后可以根據(jù)需要消除或去除溶劑?？梢允褂谜羝练e聚合作用和RF-等離子體聚合將那些潤(rùn)滑包衣材料固定到外層包衣。在可選的實(shí)施例中，潤(rùn)滑包衣可以直接被摻入在聚合基質(zhì)中。
如果使用可自行膨脹的支架，潤(rùn)滑包衣可以被涂覆到束縛套管的內(nèi)表面上。圖22表示在輸送裝置的套管14腔內(nèi)的可自行膨脹支架200的部分橫截面。如圖所示，潤(rùn)滑包衣600被涂覆到套管14的內(nèi)表面上。相應(yīng)地，在支架200的展開(kāi)部分上，潤(rùn)滑包衣600優(yōu)選可以減小或基本上消除套管14和涂有藥物、試劑或化合物的支架200之間的粘連。
在一個(gè)可選的方法中，可以將物理和/或化學(xué)交聯(lián)方法應(yīng)用于增加包含藥物、試劑或化合物的聚合物包衣與醫(yī)療裝置的表面之間或者包含藥物、試劑或化合物的聚合物包衣與引發(fā)劑之間的連接強(qiáng)度?？蛇x地，傳統(tǒng)包衣方法如浸漬、噴霧或旋轉(zhuǎn)包衣或RF-等離子體聚合中使用的其它引發(fā)劑，都可以被用于增強(qiáng)連接強(qiáng)度。例如，如圖23所示，可以通過(guò)下列方式增強(qiáng)連接強(qiáng)度，首先將引發(fā)劑層700例如蒸汽聚合的聚對(duì)亞苯基二甲基-C沉積到裝置表面上，然后放置第二層702，其包含的聚合物與組成含藥基質(zhì)704的一種或多種聚合物的化學(xué)組成相似，例如已被改良以包含交聯(lián)部分的聚乙烯-共-醋酸乙烯基酯或聚異丁烯酸丁酯。該第二層702暴露于紫外線后被交聯(lián)到引發(fā)劑。需要說(shuō)明的是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)能夠認(rèn)識(shí)到，使用加熱活化的、含或不含活化劑的交聯(lián)劑也可以產(chǎn)生相似的結(jié)果。將含藥基質(zhì)704放置于第二層702上，通過(guò)使用溶劑使第二層702部分或全部膨脹。這加速了聚合物鏈從基質(zhì)到第二層702和相反地從第二層702到含藥的基質(zhì)704的輸送。當(dāng)從包衣層除去溶劑時(shí)，在層與層之間形成互相貫通或連鎖的聚合物鏈的網(wǎng)絡(luò)，這樣增加了它們之間連接的強(qiáng)度。頂層706象上述一樣。
在醫(yī)療裝置例如支架中產(chǎn)生了一些相關(guān)困難。藥物包衣的支架在卷曲的狀態(tài)時(shí)，一些撐桿互相接觸，當(dāng)支架膨脹時(shí)，這個(gè)動(dòng)作導(dǎo)致包含藥物、試劑或化合物的聚合物包衣粘住并過(guò)度延伸。這會(huì)潛在地導(dǎo)致包衣與支架在某處分離。據(jù)信，包衣自行粘連的主要原因是機(jī)械力。當(dāng)聚合物與它自身接觸時(shí)，它的鏈會(huì)糾纏在一起產(chǎn)生機(jī)械鍵合，與Velcro相似。某些聚合物例如含氟聚合物不互相粘連。然而其它的聚合物，可以使用其粉末。換句話說(shuō)，在醫(yī)療裝置的表面上與藥物、試劑或其它化合物混合的聚合物可以使用粉末形式，以減少機(jī)械粘連。不干擾藥物、試劑、化合物的任何合適的生物相容性材料，或用于將藥物、試劑或化合物固定在醫(yī)療裝置上的材料是可用的。例如，用水溶性粉末撒粉可以減少包衣表面的粘性，阻止聚合物與其自身相粘，因此減少脫層的可能。粉末應(yīng)當(dāng)為水溶性的，這樣不會(huì)有形成栓子的危險(xiǎn)。粉末可以包含抗氧化劑，例如維生素C，或也可以包含抗凝劑，例如阿斯匹林或肝素。使用抗氧化劑的一個(gè)好處是抗氧化劑可以在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保存其它藥物、試劑或化合物。
需要說(shuō)明的是，結(jié)晶的聚合物一般是不具有粘性的。相應(yīng)地，如果使用結(jié)晶的聚合物而不是無(wú)定型的聚合物，就沒(méi)有必要加入添加劑。同樣需要說(shuō)明的是，不含有藥物、試劑和/或化合物的聚合物包衣可能改善醫(yī)療裝置的操作性能。例如，含有或不含有藥物、試劑和/或化合物的聚合物包衣可以改善醫(yī)療裝置的機(jī)械性能。一個(gè)有包衣的支架可能具有改善的彈性和增強(qiáng)的耐用性。另外，聚合物包衣可以基本上減少或消除組成醫(yī)療裝置的不同金屬之間的原電池腐蝕。這同樣也對(duì)吻合裝置有效。
如上所述，一個(gè)可自行膨脹的支架，將束縛套管撤回時(shí)可能將藥物、試劑或化合物從支架上擦掉。相應(yīng)地，在一個(gè)可選的實(shí)施例中，可以改良支架輸送裝置，以減少包衣被擦掉的可能性。這對(duì)長(zhǎng)支架，例如雷帕霉素包衣的長(zhǎng)支架來(lái)說(shuō)尤為重要。另外，當(dāng)輸送套管在支架伸展時(shí)被撤回，也有可能會(huì)損壞支架本身。相應(yīng)地，可以改良支架輸送裝置，通過(guò)將力量分散到支架更多的部分而減小支架上某處上受到的力。在此處描述的支架和支架輸送裝置僅用于說(shuō)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到以前公開(kāi)的設(shè)計(jì)也可運(yùn)用于支架和支架輸送系統(tǒng)。
圖35和36說(shuō)明了本發(fā)明的一個(gè)示范性的可自行膨脹的支架輸送裝置5010。裝置5010包含內(nèi)部和外部同軸的導(dǎo)管。內(nèi)部導(dǎo)管被稱(chēng)為柄5012，外部導(dǎo)管被稱(chēng)為套管5014。一個(gè)自行膨脹的支架7000位于套管5014中，其中支架7000與套管5014摩擦接觸，并且柄5012在支架7000的腔中同軸排列。
柄5012分別有近端5016和遠(yuǎn)端5018。在柄5012的近端5016上有一個(gè)Luer導(dǎo)管插孔5020。如圖44所示，柄5012的近端5016優(yōu)選是磨口的不銹鋼內(nèi)管。在一個(gè)實(shí)施例中，內(nèi)管是不銹鋼的錐形體，近端的外徑為0.042英寸，遠(yuǎn)端的外徑為0.036英寸。內(nèi)管的內(nèi)徑自始至終為0.032英寸。錐形的外徑用于隨著它的長(zhǎng)度逐漸改變其穩(wěn)定性。該對(duì)內(nèi)管穩(wěn)定性的改變形成一個(gè)更不易彎曲的彎曲的末端或手柄，以適應(yīng)支架伸展時(shí)的需要。如果近端不夠堅(jiān)硬，當(dāng)伸展力傳達(dá)時(shí)，內(nèi)管伸展超過(guò)下述Tuohy Borst閥門(mén)的部分將會(huì)扭曲。內(nèi)管的遠(yuǎn)端更有柔韌性以便在曲折的血管中擁有更好的可塑性。該內(nèi)管的遠(yuǎn)端還需要有柔韌性以適應(yīng)內(nèi)管和下述線圈部分之間的轉(zhuǎn)換。
如下文更詳細(xì)的描述，柄5012有一個(gè)主體部分5022，其中至少一部分由柔韌的線圈部分5024組成，看上去很象一個(gè)壓縮或關(guān)閉的線圈彈簧。柄5012還包括一個(gè)遠(yuǎn)端部分5026，它遠(yuǎn)離主體部分5022，并優(yōu)選通過(guò)混合擠壓高密度聚乙烯和Nylon來(lái)制備。5022和5026兩部分可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多方法連接在一起，包括加熱熔合、粘連結(jié)合、化學(xué)結(jié)合或機(jī)械結(jié)合。
如圖37所示，柄5012的遠(yuǎn)端部分5026有一個(gè)連接在其上面的遠(yuǎn)側(cè)的尖端5028。遠(yuǎn)側(cè)尖端5028可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多合適的材料制成，包括聚酰胺、聚氨基甲酸酯、聚四氟乙烯和包括多層或單層結(jié)構(gòu)的聚乙烯。遠(yuǎn)側(cè)尖端5028有一個(gè)近端5030，其直徑基本上與套管5014的外徑相同，可以直接連接在其上。遠(yuǎn)側(cè)尖端5028從其近端5030到其遠(yuǎn)端5032逐漸變細(xì)，其中遠(yuǎn)側(cè)尖端5028的遠(yuǎn)端5032的直徑小于套管5014的內(nèi)徑。
支架輸送裝置5010通過(guò)一根導(dǎo)向金屬線8000(如圖35所示)滑向支架的伸展位置。其中，導(dǎo)向金屬線也可以指具有遠(yuǎn)端保護(hù)裝置的相同的導(dǎo)向裝置。一種優(yōu)選的遠(yuǎn)端保護(hù)裝置在PCT申請(qǐng)98/33443中公開(kāi)，其國(guó)際公布日為1998.2.3。如上所述，如果遠(yuǎn)側(cè)末端5028太堅(jiān)硬，它會(huì)控制導(dǎo)向金屬線的路徑，并且將導(dǎo)向金屬線8000推至腔壁，在某些非常曲折的設(shè)置中，支架輸送裝置5010可能脫出金屬線。控制金屬線并且將裝置推至腔壁，可能會(huì)阻止裝置到達(dá)目標(biāo)地區(qū)，因?yàn)閷?dǎo)向金屬線不再指引裝置。并且，當(dāng)裝置被推動(dòng)并且推至腔壁時(shí)，損傷處的碎屑可能被推出并且向上游移動(dòng)，導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管腔產(chǎn)生并發(fā)癥。運(yùn)側(cè)末端5028被設(shè)計(jì)成有一個(gè)非常柔韌的前導(dǎo)邊緣并且逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)較小柔韌性的部分。遠(yuǎn)側(cè)末端5028可以是中空的，也可以用許多合適的材料制成，包括40D Nylon?？梢酝ㄟ^(guò)逐漸增大其橫截面的直徑而改變它的彈性，因此在其遠(yuǎn)端的直徑最小，而在其近端的直徑最大。即，遠(yuǎn)側(cè)末端5028的橫截面直徑和壁的厚度向近端方向逐漸增大。遠(yuǎn)側(cè)末端5028的遠(yuǎn)端5032先于控制金屬線的遠(yuǎn)側(cè)末端5028中直徑更大、壁更厚、彈性較小的部分被導(dǎo)向金屬線方向。控制金屬線，如上所述，是指器械由于其硬度而代替金屬線來(lái)指引裝置的方向。
導(dǎo)向金屬線腔5034的直徑與所推薦的導(dǎo)向金屬線的直徑相近，這樣在導(dǎo)向金屬線8000和遠(yuǎn)側(cè)末端5028的導(dǎo)向金屬線腔5034之間會(huì)有輕微的摩擦連接。遠(yuǎn)側(cè)末端5028在其遠(yuǎn)端部分5032和近端部分5030之間有一個(gè)圓形的部分5036。這幫助阻止套管5014向遠(yuǎn)端5028滑動(dòng)，因此防止套管5014的方形邊暴露于血管中，暴露會(huì)導(dǎo)致對(duì)血管的損傷。這增加了裝置的“可推動(dòng)性”。當(dāng)遠(yuǎn)側(cè)末端5028遇到阻礙時(shí)，套管5014不能壓制住它，因此暴露出套管5014的方形邊緣。相反，套管5014接觸遠(yuǎn)側(cè)尖端5028的圓形部分5036，并因此傳輸作用于遠(yuǎn)側(cè)尖端5028的力。遠(yuǎn)側(cè)尖端5028也有一個(gè)近側(cè)的錐形部分5038，它幫助導(dǎo)向遠(yuǎn)側(cè)尖端5028穿過(guò)伸展的支架7000，而沒(méi)有尖銳的邊緣以用來(lái)抓住或掛在支架撐桿的末端或其它腔內(nèi)徑的不規(guī)則處。
連接在柄5012的遠(yuǎn)端部分5026上的是擋塊5040，它在遠(yuǎn)測(cè)末端5028和支架7000的近側(cè)。擋塊5040可以用本領(lǐng)域已知的許多適合的材料制成，包括不銹鋼，更優(yōu)選高不透射線材料例如鉑、金鉭、或放射性的不透明填充性聚合物。擋塊5040可以用任何合適的方法連接到柄5012上，包括機(jī)械或粘連結(jié)合，或者任何其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法。優(yōu)選地，擋塊5040的直徑足夠大，能夠與負(fù)載支架7000充分接觸，而不與柄5014摩擦接觸。如下所述，擋塊5040通過(guò)在支架伸展撤回套管5014時(shí)，阻止支架7000在套管5014中向近端移動(dòng)來(lái)幫助“推動(dòng)”支架7000或在其伸展過(guò)程中保持其相對(duì)位置。如下所述，當(dāng)支架7000在血管中展開(kāi)時(shí)，不透射線的擋塊5040還幫助將其定位于目標(biāo)損傷區(qū)域。
支架底座5042是指柄5012中在遠(yuǎn)側(cè)末端5028和擋塊5040之間的那部分(圖36)。支架底座5042和支架7000是共軸的，這樣包括支架底座5042的柄5012的遠(yuǎn)端部分5026就位于支架7000的腔內(nèi)。由于柄5012和套管5014之間存在一定的空間，支架底座5042與支架7000產(chǎn)生最小的接觸。當(dāng)支架7000處于奧氏體相變的溫度時(shí)，它傾向于在套管5014中向外輻射狀移動(dòng)，恢復(fù)它的程序設(shè)計(jì)的形狀。如下文詳細(xì)描述，套管5014限制支架7000。連接柄5012的遠(yuǎn)離負(fù)載支架7000遠(yuǎn)端的部分是不透射線的標(biāo)記物5044，它可以由鉑、鍍銥的鉑、金鉭、不銹鋼、放射性的不透明聚合物或任何本領(lǐng)域已知的其它合適的材料制成。
如圖36、37和44所示，柄5012的主體部分5022由柔韌的卷曲部分5024組成，其與閉合的線圈或壓縮的彈簧相似。在支架7000伸展期間，從擋塊5040到Luer導(dǎo)向金屬線插孔5020的壓縮力的傳達(dá)是伸展準(zhǔn)確性很重要的一個(gè)因素。壓縮力較大的柄5012導(dǎo)致伸展較不準(zhǔn)確，因?yàn)樵跓晒馄辽嫌^察支架7000的影像時(shí)，沒(méi)有考慮柄5012的壓縮力。但是，壓縮力較小的柄5012經(jīng)常意味著較小的柔韌性，這會(huì)降低裝置5010通過(guò)曲折血管的能力。卷曲的部件同時(shí)具有柔韌性和抗壓縮性。當(dāng)裝置5010通過(guò)動(dòng)脈時(shí)，柄5012不被壓縮，因此卷曲的部分5024可以自由地向輸送途徑彎曲。當(dāng)支架7000伸展時(shí)，套管5014被從包裹住的支架7000上撤回，此時(shí)張力作用于套管5014。因?yàn)橹Ъ?000是可自行膨脹的，它與套管5014接觸，并且力量沿著支架7000傳達(dá)到柄5012的擋塊5040。這導(dǎo)致柄5012被壓縮。在這種情況下，柔韌的卷曲部分5024，并且在該卷曲部分之間沒(méi)有縫隙，將壓縮力從一個(gè)線圈傳導(dǎo)到下一個(gè)線圈。
柔韌的卷曲部分5024進(jìn)一步包括一個(gè)蓋5046，它正好蓋過(guò)柔韌的卷曲部分5024，以幫助阻止卷曲部分5024在彎曲或壓縮狀態(tài)時(shí)產(chǎn)生彎曲。蓋5046是一個(gè)擠壓成型的聚合物管，優(yōu)選是柔軟的材料，能夠輕微伸長(zhǎng)以適應(yīng)柔韌的卷曲部分5024的彎曲，但是不允許線圈互相傾軋。蓋5046可以用各種合適的材料制成，包括Nylon和高密度聚乙烯、聚氨基甲酸酯、聚酰胺、聚四氟乙烯等的共擠出材料。該擠出材料也與擋塊5040相連。柔韌的卷曲部分5024可以用許多本領(lǐng)域已知的材料，例如不銹鋼、鎳鈦記憶合金和硬質(zhì)的聚合物制成。在一個(gè)實(shí)施例中，柔韌的卷曲部分5024由0.003英寸厚，0.010英寸寬的不銹鋼帶狀金屬線制成。該金屬線可以是圓形的，或更優(yōu)選是平的，以減小柔韌的卷曲部分5024的輪廓。
套管5014優(yōu)選是一個(gè)聚合物導(dǎo)管，并且有一個(gè)近端5048終止于套管插孔5050處(圖35)。如圖36所示，當(dāng)支架7000處于不伸展?fàn)顟B(tài)時(shí)，套管5014還有一個(gè)遠(yuǎn)端5052終止于柄5012的遠(yuǎn)側(cè)末端5028的近端5030處。套管5014的遠(yuǎn)端5052包括一個(gè)不透射線的標(biāo)記帶5054沿著其外表面排列(圖35)。如下所述，當(dāng)標(biāo)記帶5054靠近不透射線擋塊5040時(shí)，支架7000完全伸展，這向醫(yī)生表示此時(shí)將輸送裝置5010從身體里移走是安全的。
如圖36所詳細(xì)展示的，柄5014的遠(yuǎn)端5052包括一個(gè)擴(kuò)大的部分5056。該擴(kuò)大的部分5056的內(nèi)徑和外徑，都比柄5014靠近擴(kuò)大部分5056的部分的內(nèi)徑和外徑大。擴(kuò)大部分5056容納未負(fù)載的支架7000、擋塊5040和支架底座5042。外部套管5014在靠近擴(kuò)大部分5056的近端處逐漸變細(xì)。該設(shè)計(jì)在序列號(hào)為No.09/243,750，申請(qǐng)日為1999.2.3的美國(guó)共同申請(qǐng)中詳細(xì)描述，該申請(qǐng)?jiān)诖艘米鳛閰⒖?。減小套管5014在靠近擴(kuò)大部分5056處的外徑的一個(gè)明顯的好處是，增加輸送裝置5010和導(dǎo)向?qū)Ч芑蛘咻斔脱b置5010所處的套管之間的間隙。使用熒光屏，醫(yī)生可以通過(guò)將一種不透射線溶液注射入導(dǎo)向?qū)Ч芑蛘甙b有輸送裝置5010的導(dǎo)向?qū)Ч艿奶坠苤?，能夠看到在血管中在支架伸展之前和之后的目?biāo)部位的影像。因?yàn)樘坠?014和導(dǎo)向?qū)Ч苤g的間隙由于靠近擴(kuò)大部分5056處的套管5014的外徑逐漸變細(xì)或者變小而增大，注射速率可能會(huì)變高，使醫(yī)生可以獲得更好的目標(biāo)部位的影像。在支架伸展之前或之后，套管5014的變細(xì)為提高不透射線物質(zhì)的流注射速率做好準(zhǔn)備。
以前的自行膨脹性支架輸送系統(tǒng)的一個(gè)問(wèn)題是支架會(huì)嵌入它所處的套管中。參考圖45，說(shuō)明了一種套管結(jié)構(gòu)，其可有效地用于基本上阻止支架嵌入套管，并且具有下述的其它優(yōu)點(diǎn)。如圖所示，套管5014包含一個(gè)至少為兩層，優(yōu)選三層的復(fù)合結(jié)構(gòu)。外層5060可以用任何適合的生物相容性材料制成。優(yōu)選地，外層5060由潤(rùn)滑性材料制成，以方便插入或除去套管5014。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，外層5060包括聚合材料例如Nylon。內(nèi)層5062也可以由任何合適的生物相容性材料制成。例如，內(nèi)層5062可以由任意數(shù)量的聚合物，包括聚乙烯、聚酰胺或聚四氟乙烯制成。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，內(nèi)層5062包含聚四氟乙烯。聚四氟乙烯也是一種潤(rùn)滑性材料，使支架輸送更容易，并防止對(duì)支架7000造成損害。內(nèi)層5062也可以被另一種材料包衣，以增加光滑性并促進(jìn)支架伸展?？梢允褂萌我鈹?shù)量的合適的生物相容性材料。在一個(gè)實(shí)施例中，使用硅酮基質(zhì)包衣。一般而言，硅酮基質(zhì)的包衣溶液可以通過(guò)裝置進(jìn)行注射，并且可以在室溫下用于治療。應(yīng)當(dāng)減少硅酮基質(zhì)包衣的用量，以避免其向支架7000移動(dòng)。象三明治一樣在外層5060和內(nèi)層5062之間的是金屬線強(qiáng)化層5064。金屬線強(qiáng)化層5064可以使用任意數(shù)量的構(gòu)型。在一個(gè)實(shí)施例中，金屬線強(qiáng)化層5064包含一個(gè)簡(jiǎn)單的下層和上層的編織而成的結(jié)構(gòu)。用于組成金屬線強(qiáng)化層5064的金屬線可以包含任何合適的材料以及任何合適形狀的橫截面。在一個(gè)圖示的實(shí)施例中，組成金屬線強(qiáng)化層5064的金屬線由不銹鋼制成，并且其橫截面基本上是環(huán)形的。為了達(dá)到下述目的，金屬線的直徑為0.002英寸。
5060、5062和5064這三層共同組成套管5014，并增強(qiáng)支架的伸展。外層5060促進(jìn)整個(gè)裝置5010的插入和移除。內(nèi)層5062和金屬線強(qiáng)化層5064防止支架7000嵌入套管5014中。自行膨脹性支架例如本發(fā)明的支架7000，傾向于在所給的溫度下膨脹至預(yù)先設(shè)定好的直徑。當(dāng)支架經(jīng)受膨脹時(shí)，它產(chǎn)生輻射狀的向外的力，并且可能嵌入套管5014，從而抑制它進(jìn)一步膨脹。相應(yīng)地，金屬線強(qiáng)化層5064對(duì)內(nèi)層5062施加輻射狀或環(huán)形的力，并因此有效地制止套管5014中的支架7000產(chǎn)生向外的輻射狀的力。內(nèi)層5062，也如上所述，提供一個(gè)低摩擦系數(shù)的表面以減少支架7000膨脹所需要的力(典型地，在5-8磅之間)。金屬線強(qiáng)化層5064也向套管5014提供拉力。換句話說(shuō)，金屬線強(qiáng)化層5064向套管5014提供更好的推動(dòng)能力，例如，將醫(yī)生在套管5014的近端施加的力傳導(dǎo)給遠(yuǎn)側(cè)末端5028的能力，該能力可以幫助穿過(guò)血管中緊的狹窄的損傷處。當(dāng)套管撤回便于支架伸展時(shí)，金屬線強(qiáng)化層5064也提供給套管5014以更強(qiáng)的抵抗伸長(zhǎng)或細(xì)頸現(xiàn)象的能力作為負(fù)載張力的結(jié)果。
套管5014可以沿其總長(zhǎng)，或者只位于套管的某些部分，例如在沿著支架7000的部分包括三層。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，套管5014在其所有的長(zhǎng)度上都包含三層結(jié)構(gòu)。
現(xiàn)有技術(shù)中的自行膨脹性支架輸送系統(tǒng)不使用金屬?gòu)?qiáng)化層。因?yàn)榈湫偷淖孕信蛎浶灾Ъ艿某叽缗c可氣球膨脹冠狀支架相比，相對(duì)較大，輸送裝置的直徑或外形也因此較大。但是，一般輸送系統(tǒng)越小越好。這樣裝置才可以到達(dá)較小的血管，并且對(duì)病人的損傷較小。然而，如上所述，支架輸送裝置里的薄強(qiáng)化層帶來(lái)的好處大于其輪廓略微增大帶來(lái)的缺點(diǎn)。
為了減少在裝置5010的輪廓上金屬線強(qiáng)化層帶來(lái)的沖突，可以調(diào)整金屬線強(qiáng)化層的構(gòu)造。例如，這可以有很多方法，包括改變編織物的間距、改變金屬線的形狀、改變金屬線的直徑和/或改變所用的金屬線的數(shù)量。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，用于形成金屬線強(qiáng)化層的金屬線的橫截面基本上是矩形，如圖46所示。使用橫截面基本上是矩形的金屬線，在減小輸送裝置輪廓的同時(shí)，仍可保留強(qiáng)化層5064的力量特性。在該優(yōu)選實(shí)施例中，以矩形作為橫截面的金屬線的寬為0.003英寸，高為0.001英寸。相應(yīng)地，將金屬線按照與圖45相同的方法編織起來(lái)，將使金屬線強(qiáng)化層5064的厚度減少50％，而仍保持直徑為0.002的圓形金屬線的優(yōu)點(diǎn)。平的金屬線可以包含任何合適的材料，優(yōu)選包含不銹鋼。
在另一個(gè)可選的實(shí)施例中，輸送系統(tǒng)的套管可以包含一個(gè)內(nèi)層或在其內(nèi)表面上的包衣，其基本上能夠通過(guò)增加潤(rùn)滑程度來(lái)阻止支架嵌入其中。該內(nèi)層或包衣可以如圖45和46那樣與套管一起使用，或者作為可選的方法減小支架的伸展力。已給出了包衣的厚度，如下面的細(xì)節(jié)描述，輸送體系的整體輪廓將被壓緊至最小。除了增加套管的力量并且使它更加潤(rùn)滑之外，包衣具有極強(qiáng)的生物相容性，這一點(diǎn)很重要，因?yàn)樗c血液接觸，雖然至少是暫時(shí)的。
基本上，在一個(gè)實(shí)施例中，堅(jiān)硬并且潤(rùn)滑性的包衣用于或附著于自行膨脹性輸送系統(tǒng)的套管的內(nèi)表面。該包衣相對(duì)于目前使用的自行膨脹性支架輸送系統(tǒng)具有許多優(yōu)點(diǎn)。例如，包衣在支架施加輻射狀向外的力的地方形成堅(jiān)硬的表面。如上所述，自行膨脹性支架在輸送系統(tǒng)中負(fù)載時(shí)，有一個(gè)不變的向外的膨脹的力。該不變的相對(duì)較大的輻射狀向外的力，可以使組成輸送系統(tǒng)的套管的聚合物材料發(fā)生位移，并使支架嵌入該聚合物表面上。伴隨支架較大的直徑以及隨后產(chǎn)生的輻射狀向外的更大的力，支架平臺(tái)的發(fā)展進(jìn)一步增強(qiáng)。因此，植入增加了展開(kāi)支架需要的力，因?yàn)樗鼘?duì)支架在輸送系統(tǒng)中的移動(dòng)產(chǎn)生機(jī)械阻力，因此妨礙了精確的展開(kāi)并對(duì)支架產(chǎn)生潛在的損害。此外，包衣是光滑的，例如它的摩擦系數(shù)很低。一個(gè)光滑的包衣，如上所述，能進(jìn)一步減少展開(kāi)支架所需要的力，因此使醫(yī)生輸送展開(kāi)和支架更容易。對(duì)于更新的直徑更大的支架和/或藥物/聚合物包衣的支架的設(shè)計(jì)尤其重要的是，它們具有增加的輻射狀的力、增加的輪廓或增加的整體直徑。光滑的包衣當(dāng)對(duì)有藥物/聚合物包衣的支撐時(shí)，具有特殊的優(yōu)點(diǎn)。相應(yīng)地，包衣能夠在展開(kāi)之前防止支架嵌入輸送系統(tǒng)中的套管中，并減少套管和支架之間的摩擦，上述兩點(diǎn)都可以減少展開(kāi)所需的力。
各種藥物、試劑或化合物可以通過(guò)醫(yī)療裝置例如支架進(jìn)行局部輸送。例如，雷帕霉素和/或肝素可以通過(guò)支架被輸送以減少再狹窄、炎癥和血凝固。已知將藥物、試劑或化合物固定在支架上的多種技術(shù)；然而，在輸送和定位中將藥物、試劑或化合物保持在支架上對(duì)操作或治療的成功而言至關(guān)重要。例如，在輸送支架的過(guò)程中去除藥物、試劑或化合物可能潛在地導(dǎo)致裝置的失敗。對(duì)于一個(gè)自行膨脹性支架，當(dāng)撤回束縛套管時(shí)可能導(dǎo)致藥物、試劑或化合物從支架上被擦掉。因此，預(yù)防此類(lèi)潛在的問(wèn)題對(duì)于獲得成功的治療用的醫(yī)療裝置例如支架來(lái)說(shuō)，是很重要的。
圖47說(shuō)明了本發(fā)明實(shí)施例中支架輸送系統(tǒng)中的柄或改良后的套管的部分橫截面圖。如圖所示，材料5070的包衣或涂層附著或者連接在套管5014的內(nèi)層環(huán)狀面上。如上所述，材料5070的包衣或涂層包含堅(jiān)硬且而光滑的物質(zhì)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，包衣5070包含熱解碳。熱解碳是已知物質(zhì)，它廣泛應(yīng)用于可植入性的醫(yī)療假體中，并且極廣泛應(yīng)用于心臟瓣膜，因?yàn)樗慕Y(jié)合力很強(qiáng)并具有非常好的組織和血液相容性。
熱解碳在可植入性醫(yī)療裝置領(lǐng)域的應(yīng)用是由于其獨(dú)特的物理和化學(xué)性質(zhì)的結(jié)合，包括化學(xué)惰性、各向同性、質(zhì)量輕、緊湊性和彈性。熱解碳屬于湍層碳的一個(gè)特殊的族，湍層碳與石墨的結(jié)構(gòu)相似。在石墨中，碳原子以共價(jià)鍵形成平面六角形的構(gòu)型，并排列成許多層，層與層之間有微弱的鍵相連。而在湍層碳中，排列順序是紊亂的，并且每層中都可能存在畸變。這些層中的結(jié)構(gòu)紊亂導(dǎo)致熱解碳良好的延展性和耐用性?；旧希瑹峤馓嫉奈⒂^結(jié)構(gòu)使該材料耐用、堅(jiān)固和耐磨。此外，熱解碳是高度抗血栓的，并且與血和軟組織具有固有的細(xì)胞生物相容性。
熱解碳層5070可以被放置在套管5014的整個(gè)長(zhǎng)度上，或只在靠近支架底座5042的地方，如圖36和37所示。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，熱解碳層5070連接到支架底座5024區(qū)域的套管5014上。熱解碳層5070可以使用各種本領(lǐng)域已知的、可與組成套管5014的聚合物材料相容或一起使用的方法，被放置或連接到內(nèi)層環(huán)形面上。選擇熱解碳層5070的厚度的使得可以防止或基本上減少支架嵌入套管5014的可能性，而不會(huì)減少套管5014的撓性或者增加自行膨脹性支架輸送系統(tǒng)的特性。如上所述，很重要的是套管必須是有彈性的并且具有可推動(dòng)性，以能夠通過(guò)身體里曲折的路徑。此外，需要減小經(jīng)皮輸送裝置的輪廓。
如上所述，熱解碳表面被認(rèn)為是生物相容的，尤其在與血液接觸方面。然而這僅僅是在支架輸送應(yīng)用領(lǐng)域中較小的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)闊峤馓紝?070在套管5014中的位置僅僅使其在血液中的暴露程度最小化，并且僅在身體中維持一定的耐受時(shí)間以輸送支架。
可以使用上述各種方法將熱解碳層5070附在到套管的腔中。在一個(gè)實(shí)施例中，熱解碳層5070可以被直接附著到套管5014的腔中。在另一個(gè)實(shí)施例中，熱解碳層5070是間接附著在套管5014的腔中的，通過(guò)首先將其應(yīng)用于各種基質(zhì)，這也使用了任意數(shù)量的本領(lǐng)域已知的技術(shù)。不論熱解碳層5070是否直接放置到套管5014上或者首先放置到基質(zhì)上，均可以使用任意數(shù)量的已知的技術(shù)，例如化學(xué)蒸汽沉積法。在化學(xué)蒸汽沉積法中，碳材料從合適基質(zhì)上的氣態(tài)碳?xì)浠衔镏性诩s1000K到約2500K的溫度下沉積得到，碳?xì)浠衔锢缣疾牧?、金屬、陶瓷以及其它材料。在上述溫度下，可以理解為什么需要盡可能運(yùn)用基質(zhì)。可以使用任何合適的生物相容性、耐用的有彈性的基質(zhì)，并且使用已知技術(shù)例如粘連將其附著在套管5014的腔中。如上所述，輪廓和彈性是非常重要的設(shè)計(jì)特征；相應(yīng)地，還要考慮選擇的基質(zhì)材料的種類(lèi)和/或它的厚度。需要注意的是，熱解碳中可能產(chǎn)生很大范圍的微觀結(jié)構(gòu)，例如各向同性、薄片、核基質(zhì)和各種含量的殘留氫，這取決于沉積條件包括溫度、類(lèi)型、濃度和源氣體的流速以及下面的基質(zhì)的表面積。
可以將熱解碳層5070直接附著到套管5014上或基質(zhì)上的其它的技術(shù)包括脈沖激光消融沉積、無(wú)線電頻率等離子體改性、物理蒸汽沉積以及其它的已知技術(shù)。除了熱解碳，其它具有相似性質(zhì)的有益材料包括鉆石樣碳包衣、硅烷/硅玻璃樣表面和薄陶瓷包衣例如氧化鋁、羥磷灰石以及氧化鈦。
在一個(gè)可選的實(shí)施例中，可以使用如上文簡(jiǎn)述的有控制的有限孔隙率的熱解碳包衣。該控制的有限孔隙率提供兩個(gè)獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。第一，如果支架有熱解碳包衣5070，則該孔隙率可以減少接觸面積并因此減少支架和套管5014內(nèi)腔之間的摩擦。第二，潤(rùn)滑劑材料例如生物相容性油、蠟和粉末可以被注入或浸漬在包衣的多孔的表面，從而形成裝有潤(rùn)滑劑材料的貯器，進(jìn)一步減少摩擦系數(shù)。
圖35和36顯示了處于完全非展開(kāi)狀態(tài)的支架7000。這是當(dāng)裝置5010插入血管中并且它的遠(yuǎn)端到達(dá)目標(biāo)部位時(shí)，支架所在的位置。支架7000位于支架底座5042和套管5014的遠(yuǎn)端5052周?chē)?。?012的遠(yuǎn)側(cè)末端5028在套管5014遠(yuǎn)端5052的遠(yuǎn)側(cè)。支架7000處于壓縮狀態(tài)，并且與套管5014的內(nèi)表面摩擦接觸。
當(dāng)被插入患者中時(shí)，套管5014和柄5012在其近端被Tuohy Borst閥5058鎖在一起。這將防止柄5012和套管5014之間出現(xiàn)任何滑動(dòng)，而滑動(dòng)會(huì)導(dǎo)致支架7000過(guò)早地展開(kāi)或部分展開(kāi)。當(dāng)支架100到達(dá)其目標(biāo)位置并且準(zhǔn)備展開(kāi)時(shí)，Tuohy Borst閥5058打開(kāi)，這樣套管5014和柄5012就不再連在一起了。
輸送裝置5010展開(kāi)支架7000所用的方法，在圖39-43中得到了最好的說(shuō)明。在圖39中，輸送裝置5010被插入血管9000，使支架底座5042處于目標(biāo)患病部位。一旦醫(yī)生確定指示支架7000末端的不透射線標(biāo)記帶5054和柄5012上的擋塊5040充分位于目標(biāo)患病部位的周?chē)?，醫(yī)生就會(huì)打開(kāi)Tuohy Borst閥5058。然后醫(yī)生抓住柄5012的Luer導(dǎo)向金屬線插孔5020，以將柄5012保持在固定位置。然后，醫(yī)生抓住緊密附著在套管5014上的Tuohy Borst閥5058，向近端滑動(dòng)靠近柄5012，如圖40和41所示。擋塊5040阻止支架7000和套管5014一起向后滑動(dòng)，這樣當(dāng)套管5014向后移動(dòng)時(shí)，支架7000被有效地“推”出套管5014的遠(yuǎn)端5052，或者保持在與目標(biāo)部位相對(duì)的位置。支架7000應(yīng)當(dāng)從遠(yuǎn)處向近側(cè)方向展開(kāi)，以減少患病的血管9000中形成血栓的潛在性。當(dāng)套管5014上不透射線的帶靠近不透射線的擋塊5040時(shí)，支架的展開(kāi)完成了，如圖42所示。此時(shí)裝置5010可以通過(guò)支架7000被撤回并從患者中取出。
圖36和43顯示了支架7000的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，它可以與本發(fā)明結(jié)合使用。在圖36中，支架7000處于未展開(kāi)的壓縮狀態(tài)。支架7000優(yōu)選由具有超彈力的合金，例如鎳鈦記憶合金制成。最優(yōu)選地，支架7000由包含50.5％(此處用到的百分比為原子百分比)Ni到大約60％Ni，最優(yōu)選大約55％Ni的合金制成，合金的其余部分是Ti。優(yōu)選地，支架7000在身體溫度下具有超彈力，并且優(yōu)選在21攝氏度至37攝氏度下具有Af。支架的超彈力設(shè)計(jì)使它在被壓扁時(shí)可以恢復(fù)，如上所述，可以被用作不同用途的任意數(shù)量的血管裝置的支架或框架。
支架7000是有前和后開(kāi)口端的管狀元件，二者之間延伸著一個(gè)縱向的軸。如圖30所示，管狀元件有第一個(gè)較小的直徑，用于插入病人并且穿過(guò)血管，和第二個(gè)較大的直徑，用于在血管的目標(biāo)區(qū)域展開(kāi)。管狀元件由多個(gè)鄰近的箍7002組成，它由前端伸展至后端。箍7002包括多個(gè)縱向的支柱7004以及多個(gè)連接鄰近支柱的環(huán)7006，其中相鄰的支柱在相反的末端處相連，形成近似S或Z的形狀。支架7000進(jìn)一步包含多個(gè)彎曲的橋7008，它連接相鄰的箍7002。橋7008將相鄰的支柱連接在一起，橋與環(huán)的連接點(diǎn)偏離環(huán)的中心。
上述的幾何形狀幫助將拉力更好地分散在整個(gè)支架上，防止當(dāng)支架彎曲時(shí)金屬和金屬接觸，并且最小化部件、支柱、環(huán)和橋之間的開(kāi)口尺寸。支柱、環(huán)和橋的數(shù)目和性質(zhì)是很重要的因素，它們決定支架的工作特性以及疲勞壽命。優(yōu)選地，每個(gè)箍有24至36個(gè)或更多個(gè)支柱。優(yōu)選支架的每個(gè)箍的支柱數(shù)與支柱長(zhǎng)度(英寸)的比例大于200。支柱的長(zhǎng)度是在其處于平行于支架縱向軸的壓縮狀態(tài)時(shí)測(cè)量的。
為了減少部件經(jīng)受的最大拉力，支架利用了能夠?qū)⒗Ψ稚⒌街Ъ苌细蝗菀坠收系牟糠值膸缀谓Y(jié)構(gòu)。例如，支架上一個(gè)脆弱的部分是連接環(huán)內(nèi)部的半徑。連接環(huán)與支架上的所有部件相比，承受最大的變形壓力。環(huán)的內(nèi)部半徑自然成為支架上承受最高拉力的部分。該部分也是至關(guān)重要的，盡管它通常是支架上最小的半徑。一般通過(guò)保持盡可能最大的半徑來(lái)控制或減小應(yīng)力集中。同樣地，我們想要減少橋以及橋和環(huán)的結(jié)合點(diǎn)的局部應(yīng)變集中。一種可以達(dá)成上述目的的方法是使用盡可能最大的半徑，同時(shí)保持部件的寬度，而寬度與使用的力量是一致的。另一個(gè)方法是減小支架的最大開(kāi)口面積。對(duì)原始導(dǎo)管的有效利用可以增加支架的強(qiáng)度及其捕獲栓子材料的能力，支架是從所述原始導(dǎo)管上切下來(lái)的。
如上所述，使用聚合物和藥物、試劑和/或組合物的組合包衣的支架，可能潛在地增加支架展開(kāi)過(guò)程中施加在支架上的力。力量的增加會(huì)反過(guò)來(lái)?yè)p害支架。例如，如上所述，在展開(kāi)過(guò)程中，支架抵住擋塊，以抵抗向后滑動(dòng)外層套管的力。在一個(gè)更長(zhǎng)，例如大于200mm的支架中，當(dāng)套管被撤回時(shí)施加在支架末端的力可能過(guò)大，并且潛在地導(dǎo)致支架末端或支架其它部分的損害。相應(yīng)地，能夠?qū)⒘α糠稚⒌礁蟮闹Ъ苊娣e上的支架輸送裝置是有益的。
圖48表示支架輸送部分中的改良的柄5012。在該實(shí)施例中，柄5012包含多個(gè)隆起的部分5200。隆起部分5200可以具有任何合適的尺寸和幾何形狀，并且可以由任何合適的方法制成。隆起部分5200可以包含任何合適的材料，包括組成柄5012的材料。隆起部分5200的數(shù)量也可以是多變的?；旧希∑鸩糠?200可以填滿支架7000各元件之間開(kāi)口處的空間。可以填滿全部或選擇的部分空間。換句話說(shuō)，隆起部分5200的式樣和數(shù)量?jī)?yōu)選由支架的設(shè)計(jì)決定。在一個(gè)圖示實(shí)施例中，排列隆起部分或突起5200，使其能夠填滿相鄰箍7002上相鄰環(huán)7006之間和橋7008之間的空間。
隆起部分5200可以由多種方法制成。例如，隆起部分5200可以用加熱的蛤殼模具或格狀烙鐵模具制成。任一種方法允許低成本地生產(chǎn)包含突起的內(nèi)柄。
隆起部分5200的尺寸、形狀和式樣可以被改良以適應(yīng)任何支架。每個(gè)隆起部分5200的高度優(yōu)選足夠大使得能夠填補(bǔ)外部套管5014和內(nèi)柄5012之間存在的微小縫隙。內(nèi)柄5012上的隆起部分或突起5200的高度H應(yīng)優(yōu)選至少大于柄5012的外徑IM(r)和套管5014的內(nèi)徑OM(r)的半徑差值，并減去裝置或支架7000的壁的厚度WT。代表上述關(guān)系的公式為H＞(OM(r)-IM(r))-WT例如，如果柄5012的外徑為0.08英寸，套管5014的內(nèi)徑為0.1英寸，支架7000壁的厚度為0.008英寸，那么隆起部分或突起5200的高度為H＞(0.100/2-0.080/2)-0.008或者H＞0.002英寸。
很重要的是，隆起部分5200的高度應(yīng)優(yōu)選小于套管的半徑和柄的半徑的差值，除非突起5200是可壓縮的。
盡管每一個(gè)隆起部分5200很小，但隆起部分5200的數(shù)量可以很多，并且每個(gè)隆起部分5200對(duì)支架7002的不同部位施加少量的力，這樣分散了展開(kāi)支架7000的力，并且防止損壞支架7000，特別是其近端。隆起部分5200還在將支架負(fù)載到輸送系統(tǒng)中時(shí)保護(hù)支架7000?；旧希Ъ?000伸展時(shí)受到的力與將其負(fù)載時(shí)受到的力相同。支架的縱向彈力使得當(dāng)支架無(wú)論是放松或展開(kāi)時(shí)都只有盡可能小的力施加于支架上成為必需，以保證可重復(fù)的縮短以及精確的放置?；旧希瑑?yōu)選展開(kāi)時(shí)消除或基本上減少支架7000的縱向運(yùn)動(dòng)，以消除或基本上減少對(duì)支架的壓縮。如果沒(méi)有隆起部分5200，則當(dāng)支架7000展開(kāi)時(shí)，壓縮力壓縮輸送系統(tǒng)和支架7000。壓縮能量將在展開(kāi)時(shí)被釋放，降低了支架7000準(zhǔn)確放置的幾率，并且增加支架“跳動(dòng)”的可能性。如果有隆起部分5200，則支架7000不太可能移動(dòng)，并消除或基本上減少壓縮。
在一個(gè)可選的實(shí)施例中，一旦支架被放置在輸送裝置的柄上，就可以加熱支架或者在外表上加壓，在輸送系統(tǒng)的柄的內(nèi)部形成鏡樣的印記。該印記提供一個(gè)三維的表面，使得當(dāng)套管被撤回時(shí)支架能保持在其位置上。該三維印記可以僅用加熱制造，或僅用壓力，或者使用單獨(dú)的裝置制造。
任何上述醫(yī)療裝置都可以被用于局部輸送藥物、試劑和/或化合物到其它部位，而不是直接在裝置本身的周?chē)?。為了避免全身給藥帶來(lái)的并發(fā)癥，本發(fā)明的醫(yī)療裝置可以用于將治療性試劑輸送到醫(yī)療裝置的鄰近部位。例如，雷帕霉素包衣的支架可以將雷帕霉素輸送到包圍支架的組織中以及支架的上游和下游部位。組織的穿透程度取決于許多因素，包括藥物、試劑或化合物、藥物濃度以及試劑釋放速率。這對(duì)包衣的吻合裝置也同樣有效。
上述藥物、試劑和/或化合物/載體或賦形物組合物可以由許多方法配制而成。例如，它們可以包含外加的組分和成分，包括各種輔料試劑和/或處方組分以影響可制造性、包衣的完整性、可滅菌性、藥物穩(wěn)定性和藥物釋放速率。在本發(fā)明的實(shí)施例中，可以加入輔料試劑和/或處方組分達(dá)到迅速釋放和持久釋放的藥物洗脫特征。這些輔料試劑可以包括鹽類(lèi)和/或無(wú)機(jī)物例如酸/堿或緩沖組分，抗氧化劑、表面活性劑、多肽、蛋白質(zhì)、糖類(lèi)包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、螯合劑例如EDTA、谷胱甘肽或其它輔料或試劑。
需要注意的是任何上述醫(yī)療裝置可以使用包含藥物、試劑或化合物的包衣材料包衣，也可以只用不含藥物、試劑或化合物的包衣材料包衣。此外，可以包衣整個(gè)醫(yī)療裝置，或者只有一部分裝置被包衣。包衣可以是同樣的，也可以是不同的。包衣可以是不連續(xù)的。
如上所述，任何藥物、試劑和/或化合物可以通過(guò)任何醫(yī)療裝置進(jìn)行局部輸送。例如，可以使用藥物、試劑和/或化合物包衣對(duì)支架和吻合裝置進(jìn)行共同包衣，以治療不同的疾病和身體的反應(yīng)，如前面細(xì)節(jié)描述的那樣。其它可以用治療有效量的藥物、試劑和/或化合物包衣或治療有效量的藥物、試劑和/或化合物可以向其中摻入的裝置包括支架-移植物，如前面簡(jiǎn)要說(shuō)明的，以及使用支架-移植物的裝置，例如治療腹部大動(dòng)脈瘤以及其它動(dòng)脈瘤，例如胸部主動(dòng)脈瘤的裝置。
支架-移植物，如其名稱(chēng)，包含一個(gè)支架和一個(gè)連接在其上面的移植物材料。圖24表示一個(gè)示范性的支架-移植物800。支架-移植物800可以包含任何類(lèi)型的支架和任何類(lèi)型的下述移植物材料。在圖示的實(shí)施例中，支架802是一個(gè)自行膨脹的裝置。一個(gè)典型的自行膨脹性支架包含一個(gè)互相連接的支柱的膨脹性網(wǎng)格或網(wǎng)絡(luò)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，網(wǎng)格是例如從一個(gè)整體的管狀材料上激光切割制成的。
根據(jù)本發(fā)明，支架可以是各種構(gòu)型的。例如，支架可以由形成重復(fù)的幾何形狀的支柱或類(lèi)似物構(gòu)成。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易發(fā)現(xiàn)支架可以被構(gòu)造或改造成含有特定特征和/或完成特定的功能，并且可使用備選的方案以促進(jìn)上述特征或功能。
在圖24所示的本發(fā)明一個(gè)示范性實(shí)施例中，支架802的基質(zhì)或支柱可以置入至少兩個(gè)箍804中，每個(gè)箍804包含有一定數(shù)量的菱形支柱806，共有約9個(gè)菱形。支架802可以進(jìn)一步包含一個(gè)之字形的環(huán)808，用于連接相鄰的箍。之字形環(huán)808可以由一些交替的支柱810組成，每個(gè)環(huán)有54個(gè)支柱。
支架802的內(nèi)表面或外表面可以被移植物材料覆蓋或可以是支撐移植物材料。移植物材料812可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意數(shù)量的材料制成，包括編織的或其它構(gòu)造的聚酯、Dacron、Teflon、聚氨基甲酸酯、多孔的聚氨基甲酸酯、硅酮、聚乙烯、對(duì)苯二酸鹽、膨脹的聚四氟乙烯(ePTFE)以及許多材料的混合物。
移植物材料812可以有不同的配置，優(yōu)選能達(dá)到預(yù)定的機(jī)械性能。例如，移植物材料可以摻入單個(gè)或多個(gè)編制的和/或褶皺的結(jié)構(gòu)，或者可以褶皺或不褶皺。例如，移植物材料可以被配置成平的編制物、緞編制物，包含縱向褶皺、不規(guī)則的褶皺、環(huán)形或螺旋型褶皺、輻射狀褶皺或它們的組合?？蛇x地，移植物材料可以是針織的或是編織的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，其中移植物材料是褶皺的，該褶皺可以是連續(xù)的或不連續(xù)的。并且，褶皺的方向可以是縱向的、環(huán)行的或它們的組合。
如圖24所示，移植物材料812可以包含大量沿著其表面伸展的縱向褶皺814，其基本平行于支架-移植物800的縱向軸。褶皺814使支架-移植物800圍繞它的中心塌陷，如同它被輸送進(jìn)入病人體內(nèi)時(shí)一樣。這提供了一個(gè)相對(duì)輪廓小的輸送系統(tǒng)，并且使之后的伸展可控制并且穩(wěn)定。據(jù)信，這個(gè)構(gòu)型可減少皺紋和其它幾何形狀的不規(guī)則。隨著之后的膨脹，支架-移植物800呈現(xiàn)其自然的圓筒形，并且褶皺814均勻并且對(duì)稱(chēng)地打開(kāi)。
此外，褶皺814幫助促進(jìn)支架-移植物的制造，因?yàn)樗鼈冎甘玖似叫杏诳v向軸的方向，使支架沿著這些線與移植物連接，并且在連接后防止移植物相對(duì)于支架發(fā)生意外的扭曲。因?yàn)橹挥幸浦参锺薨櫟倪吘壟c輸送系統(tǒng)的內(nèi)表面有摩擦接觸，也可以減少將支架-移植物800推出輸送系統(tǒng)需要的力。褶皺814的進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)是，血液傾向于均勻地在褶皺814的溝里凝固，這會(huì)減少不對(duì)稱(chēng)或大的血塊在移植物表面形成，從而減少形成血栓的可能。
如圖24所示，移植物材料812還可以包含一個(gè)或多個(gè)，并且優(yōu)選許多個(gè)輻射狀定向的褶皺中斷816。該褶皺中斷816典型地基本上是環(huán)形的，并且指向垂直于縱向軸的方向。褶皺中斷816使移植物和支架在所選的點(diǎn)處更好地彎曲。該設(shè)計(jì)提供一種具有好的卷曲能力以及增強(qiáng)的抗扭結(jié)能力的移植物材料。
上述移植物材料可以是編織的、編制的或針織的，并且可以是彎曲的或編織的織品。如果該材料被彎曲地編織，它具有一個(gè)絨狀、或毛巾樣的表面；據(jù)信這可以加快血塊的形成，并且加快支架-移植物的整合，或者促進(jìn)支架-移植物整合入其周?chē)?xì)胞組織。
使用任何數(shù)量的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的構(gòu)造或方法，可以將一個(gè)移植物材料附著在支架上或另一個(gè)移植物材料上，包括粘合劑，例如聚氨基甲酸酯膠；許多個(gè)常規(guī)用縫線，材料為聚偏氟乙烯、聚丙烯、Dacron、或其它任何合適的材料；超聲焊接；機(jī)械干擾吻合；以及U形釘。
支架802和/或移植物材料812可以使用上述任何藥物、試劑和/或化合物進(jìn)行包衣。在一實(shí)施例中，雷帕霉素可以使用上述任何材料和方法附著在移植物材料812的至少一部分上。在另一個(gè)實(shí)施例中，雷帕霉素可以附著在移植物材料812的至少一部分上，肝素或其它抗血栓藥物可以附著在支架802的至少一部分上。使用上述構(gòu)型，雷帕霉素包衣的移植物材料812可以被用于減少或基本上消除平滑肌細(xì)胞的增生，肝素包衣的支架可以基本上減少血栓形成的幾率。
所用的特殊聚合物取決于它們所附著的特殊材料。此外，特殊的藥物、試劑和/或化合物也可以影響聚合物的選擇。如前所述，可以使用上述聚合物和方法將雷帕霉素附著在移植物材料812的至少一部分上。在另一個(gè)可選的實(shí)施例中，可以使用許多已知技術(shù)將雷帕霉素或其它任何藥物、試劑和/或化合物直接浸漬入移植物材料812中。
在另一個(gè)可選的實(shí)施例中，支架-移植物可以由兩個(gè)支架以及其夾在中間的移植物材料構(gòu)成。圖25是支架-移植物900的簡(jiǎn)單表示，它由一個(gè)內(nèi)支架902、一個(gè)外支架904以及夾在它們之間的移植物材料906組成。支架902、904以及移植物材料906可以由與上述相同的材料制成。之前，內(nèi)支架902可以使用抗血栓劑或抗凝固劑例如肝素包衣，而外支架904可以使用抗增生劑例如雷帕霉素包衣?？蛇x地，移植物材料906可以使用任何上述藥物、試劑和/或化合物以及它們的混合物包衣，或上述三種元件都可以被相同或不同的藥物、試劑和/或化合物包衣。
在另一個(gè)可選的實(shí)施例中，可以改良支架-移植物的設(shè)計(jì)以包含一個(gè)移植物套囊。如圖26所示，可以在外支架904的周?chē)郫B移植物材料906以形成套囊908。在該實(shí)施例中，套囊908中可以裝有各種藥物、試劑和/或化合物，包括雷帕霉素和肝素?？梢允褂蒙鲜龌蚱渌姆椒ê筒牧蠈⑺幬?、試劑和/或化合物附著在套囊908上。例如，藥物、試劑和/或化合物被陷入套囊908，將移植物材料906作為藥物、試劑和/或化合物洗脫通過(guò)的擴(kuò)散屏障。所選擇的特殊的材料以及它的物理性質(zhì)可以決定洗脫的速率。可選地，構(gòu)成套囊908的移植物材料906可以使用一種或多種聚合物包衣，以控制上述洗脫速率。
可以使用支架-移植物來(lái)治療動(dòng)脈瘤。動(dòng)脈瘤是動(dòng)脈壁的一層或多層的異常性膨脹，通常由系統(tǒng)膠原的合成或結(jié)構(gòu)缺陷造成。腹部主動(dòng)脈瘤是在腹部主動(dòng)脈上的動(dòng)脈瘤，通常位于或靠近一側(cè)或雙側(cè)髖骨動(dòng)脈或者靠近腎動(dòng)脈。動(dòng)脈瘤經(jīng)常發(fā)生在患病動(dòng)脈的腎下部分，例如，在腎臟下方。胸部主動(dòng)脈瘤是在胸部的主動(dòng)脈上的動(dòng)脈瘤。如不經(jīng)治療，動(dòng)脈瘤可能會(huì)破裂，經(jīng)常導(dǎo)致致死性出血。
可以根據(jù)動(dòng)脈瘤的位置以及一叢動(dòng)脈瘤的數(shù)量對(duì)其分級(jí)或分類(lèi)。典型地，腹部主動(dòng)脈瘤可以被分級(jí)為5類(lèi)。I類(lèi)動(dòng)脈瘤是處于腎動(dòng)脈和髖骨動(dòng)脈之間的單個(gè)膨脹。典型地，在I類(lèi)動(dòng)脈瘤中，在腎動(dòng)脈和動(dòng)脈瘤之間以及動(dòng)脈瘤和髖骨動(dòng)脈之間的主動(dòng)脈是健康的。
II類(lèi)A動(dòng)脈瘤是位于腎動(dòng)脈和髖骨動(dòng)脈之間的單個(gè)膨大區(qū)。在II類(lèi)動(dòng)脈瘤中，腎動(dòng)脈和動(dòng)脈瘤之間的主動(dòng)脈是健康的，但動(dòng)脈瘤和髖骨動(dòng)脈之間的主動(dòng)脈是不健康的。換句話說(shuō)，該膨大區(qū)向主動(dòng)脈的分岔處延伸。II類(lèi)B動(dòng)脈瘤包含三個(gè)膨大區(qū)。一個(gè)膨大區(qū)在腎動(dòng)脈和髖骨動(dòng)脈之間。與II類(lèi)A動(dòng)脈瘤相似，動(dòng)脈瘤和腎動(dòng)脈之間的動(dòng)脈是健康的，但是在動(dòng)脈瘤和髖骨動(dòng)脈之間的動(dòng)脈是不健康的。另外兩個(gè)膨大區(qū)在髖骨動(dòng)脈上，在主動(dòng)脈分岔處以及外部髖骨動(dòng)脈和內(nèi)部髖骨動(dòng)脈之間的分岔處。在髖骨分岔處和動(dòng)脈瘤之間的髖骨動(dòng)脈是健康的。II類(lèi)C動(dòng)脈瘤也包含三個(gè)膨大區(qū)。但是，在II類(lèi)C動(dòng)脈瘤中，髖骨動(dòng)脈的膨脹向髖骨動(dòng)脈的分岔處延伸。
III類(lèi)動(dòng)脈瘤是處于腎動(dòng)脈和髖骨動(dòng)脈之間的單個(gè)動(dòng)脈瘤。在III類(lèi)動(dòng)脈瘤中，腎動(dòng)脈和動(dòng)脈瘤之間的主動(dòng)脈是不健康的。換句話說(shuō)，膨大區(qū)向腎動(dòng)脈延伸。
腹部主動(dòng)脈瘤破裂是目前美國(guó)的第13大死因。腹部主動(dòng)脈瘤常規(guī)的治療方法為手術(shù)分流，將移植物放置在有關(guān)的或膨大的血管段。盡管通過(guò)經(jīng)腹膜或腹膜后的采用合成移植物的切除術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，但是它與明顯的危險(xiǎn)相聯(lián)系。例如，并發(fā)癥包括手術(shù)期間心肌缺血、腎衰竭、陽(yáng)痿、腸道缺血、感染、低肢缺血、脊柱損傷伴隨麻痹、主動(dòng)脈腸道瘺以及死亡。手術(shù)方法治療腹部主動(dòng)脈瘤，在無(wú)癥狀患者中有5％的死亡率，在有癥狀患者中有16-19％的死亡率，并且在腹部主動(dòng)脈瘤破裂的患者中有50％的死亡率。
常規(guī)手術(shù)的缺點(diǎn)，除高死亡率外還包含與大的手術(shù)切除和腹腔的開(kāi)口、將移植物縫入主動(dòng)脈的難度、現(xiàn)存的血栓對(duì)移植物的支持和加強(qiáng)的損失、許多有腹部動(dòng)脈瘤的患者對(duì)手術(shù)的不適應(yīng)性相關(guān)的延長(zhǎng)的恢復(fù)期，以及與動(dòng)脈瘤破裂后急診手術(shù)相關(guān)的困難。此外，典型的復(fù)原期時(shí)間在醫(yī)院中為一至兩周，在家里為兩到三個(gè)月，如果發(fā)生并發(fā)癥則時(shí)間會(huì)更長(zhǎng)。腹部主動(dòng)脈瘤患者還有其它慢性病如心臟、肺、肝臟和/或腎臟疾病，而且很多患者是老人，他們并不是適于做外科手術(shù)。
動(dòng)脈瘤的發(fā)生不僅限于腹部區(qū)域。雖然腹部主動(dòng)脈瘤是最常見(jiàn)的，但在主動(dòng)脈的其它位置或其支流上存在動(dòng)脈瘤也是可能的。例如，動(dòng)脈瘤可能存在于胸主動(dòng)脈。和腹部主動(dòng)脈瘤一樣，治療胸主動(dòng)脈瘤最普遍的方法是進(jìn)行手術(shù)修補(bǔ)，包括使用假體裝置代替動(dòng)脈瘤片段。如上文所述的這種手術(shù)方法，成功率較高，但相應(yīng)地危險(xiǎn)性、發(fā)病率和死亡率均較高。
在過(guò)去的五年里，大量的研究致力于開(kāi)發(fā)侵入性較小、經(jīng)皮的如導(dǎo)管定向性技術(shù)用于治療動(dòng)脈瘤，特別是腹部主動(dòng)脈瘤。血管支架的發(fā)展促進(jìn)了此項(xiàng)技術(shù)的研發(fā)，血管支架能夠并且已經(jīng)被用于和標(biāo)準(zhǔn)的或薄壁移植物質(zhì)結(jié)合以產(chǎn)生支架移植或內(nèi)移植。侵入性較小的治療的優(yōu)點(diǎn)包括低手術(shù)發(fā)病率和死亡率，以及縮短在醫(yī)院和重癥監(jiān)護(hù)病房的時(shí)間。
支架移植物或內(nèi)用假體目前得到了FDA的批準(zhǔn)，并且可由商業(yè)手段獲得。典型的治療步驟包括外科手術(shù)切除一段遠(yuǎn)距離的動(dòng)脈，如普通的股動(dòng)脈或臂動(dòng)脈，以得到血管通路，由該血管通路完成高級(jí)血管造影技術(shù)。在導(dǎo)線之上，放置大小適合的插管器。導(dǎo)管和導(dǎo)線均通過(guò)動(dòng)脈瘤，大小合適的插管器套在支架移植物上，支架移植物沿著導(dǎo)線前進(jìn)至合適的位置。支架移植物裝置的典型配置需要在保持有內(nèi)部穩(wěn)定裝置的支架移植物的位置時(shí)去掉外層翅鞘。大多數(shù)支架移植物是自行展開(kāi)的，然而，另外的血管成形術(shù)步驟如氣囊血管成形術(shù)，可能需要固定支架移植物的位置。放置好支架移植物以后，即可得到標(biāo)準(zhǔn)的血管造影視圖。
由于上述裝置的直徑很大，有的大于20F(3F＝1mm)，進(jìn)行動(dòng)脈切開(kāi)手術(shù)則需要手術(shù)修補(bǔ)。為了充分地治療動(dòng)脈瘤或保持血流向下肢流動(dòng)，在某些情況下還可能需要其它手術(shù)，例如在腹下動(dòng)脈形成栓塞、血管結(jié)扎或外科分流術(shù)。同樣，為了成功地排除動(dòng)脈瘤和有效地處理滲漏，在某些情況還需要高級(jí)導(dǎo)管定向技術(shù)，例如血管形成術(shù)、支架放置和栓塞形成。
雖然上述內(nèi)用假體相對(duì)于常規(guī)外科手術(shù)技術(shù)有顯著性進(jìn)步，但仍需改良內(nèi)用假體、使用方法和對(duì)于各種生物學(xué)狀況的適用范圍。相應(yīng)地，為了提供一種安全有效的方法來(lái)治療包括腹部主動(dòng)脈瘤和胸主動(dòng)脈瘤在內(nèi)的動(dòng)脈瘤，必須克服與現(xiàn)在已知的內(nèi)用假體及其遞藥系統(tǒng)相關(guān)的許多困難。對(duì)內(nèi)用假體應(yīng)用的擔(dān)心之一是要預(yù)防內(nèi)滲漏和血管系統(tǒng)正常血液流體學(xué)的破壞。無(wú)論是應(yīng)用何種技術(shù)的裝置，都應(yīng)當(dāng)優(yōu)選與位置一一對(duì)應(yīng)，必要時(shí)應(yīng)復(fù)位，還應(yīng)當(dāng)保證血液是密閉的，應(yīng)當(dāng)優(yōu)選將裝置錨固以防止遷移而避免妨礙動(dòng)脈瘤血管和支血管中血液的正常流動(dòng)。另外，使用該技術(shù)的裝置還應(yīng)能夠被錨固、密封并且保持在分叉血管、彎曲血管、多角血管，特別是患病血管、鈣化血管、畸形血管、短血管和長(zhǎng)血管中。為了達(dá)到這一目的，內(nèi)用假體在保持急性的和長(zhǎng)期的流體密封性以及錨固位置的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)是可延伸和可重新配置的。
內(nèi)用假體還應(yīng)當(dāng)能夠利用導(dǎo)管、導(dǎo)線和其它裝置進(jìn)行經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)，其基本上排除了開(kāi)放性外科手術(shù)介入的需要。相應(yīng)地，導(dǎo)管內(nèi)內(nèi)用假體的大小也是一個(gè)重要因素，特別是對(duì)于更大的血管例如胸主動(dòng)脈中的動(dòng)脈瘤而言更是如此。
如上文所述，可利用一個(gè)或多個(gè)支架移植物來(lái)治療動(dòng)脈瘤。這些支架移植物或內(nèi)用假體可以包括任意數(shù)量的材料和結(jié)構(gòu)。圖27說(shuō)明了一種治療腹部主動(dòng)脈瘤的示例性裝置。系統(tǒng)1000包括一個(gè)第一假體1002和兩個(gè)第二假體1004和1006，它們結(jié)合在一起繞過(guò)動(dòng)脈瘤1008。在這個(gè)有圖解的實(shí)施例中，系統(tǒng)1000的近端部分可放置在動(dòng)脈瘤1008的動(dòng)脈上游區(qū)的1010區(qū)域，其遠(yuǎn)端部分可放置在動(dòng)脈下游區(qū)域或放置在不同的動(dòng)脈例如髂骨動(dòng)脈1012和1014中。
在本發(fā)明所述裝置中使用的假體包括一個(gè)支柱、支架或互相連接的支柱格柵，后者劃分了有一個(gè)開(kāi)放性近端和一個(gè)開(kāi)放性遠(yuǎn)端的內(nèi)部區(qū)域或內(nèi)腔。格柵還劃分了一個(gè)內(nèi)表面和一個(gè)外表面。格柵的內(nèi)表面和/或外表面、或格柵的一部分，可能被至少一個(gè)墊圈材料或移植物材料覆蓋或支撐至少一個(gè)墊圈材料或移植物材料。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例中，假體在展開(kāi)的或膨脹的位置和未膨脹或癟的位置以及二者之間的任意位置之間是可移動(dòng)的。在本發(fā)明的某些示范性實(shí)施例中，提供了一種只能在完全折疊和完全膨脹的位置之間移動(dòng)的假體。在本發(fā)明的其它示范性實(shí)施例中，先膨脹假體然后折疊或者部分折疊。這種性質(zhì)對(duì)于外科醫(yī)生確定假體的適當(dāng)位置或復(fù)位假體是有益的。在本發(fā)明中假體可自行膨脹或利用膨脹裝置例如氣囊或類(lèi)似物展開(kāi)。
回到圖27，在腹部主動(dòng)脈腎下頸1010中展開(kāi)系統(tǒng)1000，其上游區(qū)動(dòng)脈分裂為第一和第二普通髂動(dòng)脈1012和1014。圖27說(shuō)明了第一假體或支架墊圈1002放置在腎下頸1010中；兩個(gè)第二假體1004和1006的近端與支架墊圈1002的近端部分相連接，其遠(yuǎn)端延伸至髂總動(dòng)脈1012或1014。如圖所示，每一個(gè)第二假體的主體均形成一個(gè)管道或流體通路，經(jīng)過(guò)動(dòng)脈瘤1008的位置。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例中，系統(tǒng)1000的部件使流體通路繞過(guò)動(dòng)脈瘤所在的動(dòng)脈部分。
第一假體包括一個(gè)支撐密封材料或泡沫材料的支柱基質(zhì)或支架，其至少有一部分與生物學(xué)流體通路交叉，例如與血流通路交叉。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例中，第一假體、支架和密封材料呈輻射狀擴(kuò)張，并在假體的近端部分和遠(yuǎn)端部分之間形成中空區(qū)。第一假體還可包括一個(gè)或多個(gè)在動(dòng)脈中定位和錨定假體的結(jié)構(gòu)，和一個(gè)或多個(gè)連接或固定至少一個(gè)第二假體例如旁路假體的結(jié)構(gòu)。
第一假體的支柱基質(zhì)或支架可由多種材料制作成各種形狀，其形狀及應(yīng)用在本領(lǐng)域是公知的。例如美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)4,733,665(Palmaz)、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)4,739,762(Palmaz)和美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)4,776,337(Palmaz)公開(kāi)的支架，上述專(zhuān)利申請(qǐng)文件在此引用作為參考。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例中，第一假體的支架是可折疊的、可彎曲的和可自行展開(kāi)的格柵或由金屬或合金制成，例如鎳或不銹鋼的基質(zhì)。不銹鋼結(jié)構(gòu)通過(guò)將其做成預(yù)定的形狀達(dá)到可自行展開(kāi)的目的，例如扭成編織物的構(gòu)型。更優(yōu)選的是，支架是管狀支架以支撐密封性材料。此處使用的管狀是指任何具有一個(gè)或多個(gè)側(cè)壁形成一個(gè)空腔或在側(cè)壁中間形成管腔的結(jié)構(gòu)；橫切面通常是圓形、橢圓形、卵形、矩形、三角形或其它形狀。此外，可以改變這種形狀，或者由于擠壓支架或假體使其變形。
支架支撐的密封性材料或墊圈可以是各種物質(zhì)，做成各種形狀，他們的形狀及應(yīng)用在本領(lǐng)域是公知的。本發(fā)明在這一方面使用的示范性材料是美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)4,739,762(Palmaz)和美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)4,776,337(Palmaz)公開(kāi)的那些物質(zhì)，這兩篇專(zhuān)利申請(qǐng)文件在此引用作為參考。
密封性材料或墊圈可包括任何適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)。示范性材料優(yōu)選包括生物持久性和生物相容性物質(zhì)，包括但不限于開(kāi)孔泡沫材料和閉孔泡沫材料。示范性材料包括聚氨基甲酸酯、聚乙烯、聚四氟乙烯和其它各種聚合物材料；優(yōu)選針織物或編織物，因?yàn)樗鼈兛梢孕纬扇犴g性結(jié)構(gòu)，例如Dacron。特別優(yōu)選高度可壓縮性泡沫，最好能夠保持低度皺褶形輪廓以達(dá)到更好的傳遞效果。密封性材料或泡沫優(yōu)選在壓力狀態(tài)下基本上不能滲透血液。
密封性材料可覆蓋一個(gè)或多個(gè)支架的表面，即可以沿著內(nèi)表面或外表面或者兩個(gè)表面分布，優(yōu)選延伸橫過(guò)支架的近端或近端部分。密封材料有助于阻止試圖在第一假體周?chē)缭诘谝患袤w和動(dòng)脈壁之間流動(dòng)的血液，并且有助于在旁路假體在第一假的內(nèi)腔中展開(kāi)后阻止試圖在一個(gè)或多個(gè)旁路假體周?chē)鲃?dòng)的血液(在下文中進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明)。
在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施例中，密封性材料延伸或覆蓋支架近端的一部分或沿著支架外壁的至少一部分延伸。
在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，期望覆蓋支架的近端部分的那部分密封材料可包括一個(gè)或多個(gè)孔、開(kāi)口、點(diǎn)、縫隙、套筒、折板、小點(diǎn)、導(dǎo)軌、或其類(lèi)似物，用于定位導(dǎo)線和系統(tǒng)元件例如第二假體，和/或用于連接，優(yōu)選配對(duì)連接一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)元件如第二假體。例如，用作蓋子或類(lèi)似物的密封性材料有一個(gè)孔，可以部分地封閉支架內(nèi)腔。
這些孔的配置各不相同，基本上要符合他們的用途。這些結(jié)構(gòu)促進(jìn)一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選第一假體中的幾個(gè)假體的合適的并排放置。并且在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，配置或改變密封性材料用以協(xié)助完全展開(kāi)的裝置或零件保持特定形狀。此外，這些孔在配置假體之前就已經(jīng)存在了，或者在配置過(guò)程中在假體上形成。這些孔的不同功能在下文中詳細(xì)說(shuō)明。在本發(fā)明的示范性實(shí)施例中，密封材料是只有一個(gè)孔的泡沫蓋子。
密封性材料可以通過(guò)不同連接件中的任意一種連接到支架上，連接件包括多個(gè)由常規(guī)聚偏氟乙烯、聚丙烯、Dacron或任何其它適合物質(zhì)制成的接縫。其它將密封性材料連接至支架上的方法包括粘合、超聲焊接、機(jī)械干涉配合和U形釘。
在支架近端和遠(yuǎn)端之間可以任意配置一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記。優(yōu)選地，確定兩個(gè)或多個(gè)標(biāo)記的大小和/或位置來(lái)表征相對(duì)于解剖特征或另一個(gè)系統(tǒng)元件在假體上的位置或假體的位置或其一部分的位置。
第一假體典型地是在動(dòng)脈瘤的動(dòng)脈上游區(qū)被展開(kāi)，具有開(kāi)放和/或延伸動(dòng)脈的功能，適當(dāng)?shù)胤胖煤湾^定系統(tǒng)的不同元件并與其它元件結(jié)合，密封系統(tǒng)或其部分的流體滲漏處。例如，密封性假體在腎下頸中，在患者腹部主動(dòng)脈瘤和腎臟動(dòng)脈之間被展開(kāi)，用于幫助修復(fù)腹部主動(dòng)脈瘤。
圖27-29說(shuō)明了一種可用作示范的本發(fā)明密封性假體。密封性假體1002包括圓柱形或橢圓形的可自行展開(kāi)的格柵、支柱或支架1016，典型的是由多個(gè)互相連接的小支柱1018構(gòu)成。支架1016限定出一個(gè)內(nèi)部空間或內(nèi)腔1020。該內(nèi)腔包括兩個(gè)開(kāi)放的端部，近端1022和遠(yuǎn)端1024。在近端1022和遠(yuǎn)端1024之間，任意地在支架里或支架上配置一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記1026。
支架1016還可以進(jìn)一步包括至少2個(gè)但優(yōu)選8個(gè)(如圖28所示)彼此分開(kāi)的縱向排列的支撐桿1028。優(yōu)選地，支撐桿從小支柱1018形成的菱形結(jié)構(gòu)的頂端1030向外延伸。至少一個(gè)支撐桿，但優(yōu)選每一個(gè)支撐桿，包括一個(gè)靠近其遠(yuǎn)端的邊緣1032，這允許在部分或幾乎全部伸展完成以后支架1016能夠恢復(fù)到傳遞裝置中，以便于其能夠翻轉(zhuǎn)，否則會(huì)因?yàn)橥男远鴱?fù)位。
圖29說(shuō)明了覆蓋在支架墊圈1002近端1022上的密封性材料1034。在圖29說(shuō)明的示范性實(shí)施例中，密封性假體1002包括含有一個(gè)第一開(kāi)口或孔1036和一個(gè)第二開(kāi)口或狹縫1038的密封性材料1034。墊圈材料覆蓋在支架的內(nèi)表面或外表面的至少一部分上，最優(yōu)選基本上覆蓋支架所有的外表面。例如，可以將墊圈材料1034構(gòu)造成從近端1022至遠(yuǎn)端1024覆蓋了支架1016，但優(yōu)選不覆蓋縱向排列的支撐桿1028。
密封性材料1034有助于在旁路假體被展開(kāi)之后阻止血液流至旁路假體1004和1006周?chē)?如圖27所示)，阻止血液流至支架墊圈1002本身周?chē)?。?duì)于此實(shí)施例，密封性材料1034是沿著支架1016的外部和至少支架的內(nèi)部的一部分分布的可壓縮元件或者墊圈。
第二假體1004和1006可包括支架一移植物如圖24所述，并且可被上文所述的藥品、藥劑和/或化合物中的任意一種包衣。換句話說(shuō)，支架和/或移植物材料可利用上文所述的任一聚合物和方法被上文所述藥品、藥劑和/或化合物中的任意一種包衣。支架墊圈1002也可以使用上述藥品、藥劑和/或化合物中的任意一種進(jìn)行包衣。換言之，支架和/或密封性材料可利用上文所述的任一聚合物和方法被上文所述藥品、藥劑和/或化合物中的任意一種包衣。特別地，雷帕霉素和肝素對(duì)于預(yù)防平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖和血栓癥是很重要的。也可以使用其它的藥品、藥劑和/或化合物。例如具有促進(jìn)復(fù)內(nèi)皮化作用的藥品、藥劑和/或化合物可以用于幫助假體與生物體結(jié)合。并且，插入性材料可與支架—移植物結(jié)合以減少內(nèi)滲漏的可能性。
上述修復(fù)腹部主動(dòng)脈瘤的系統(tǒng)是此類(lèi)系統(tǒng)的一個(gè)范例，這一點(diǎn)是很重要的。包括支架移植物的任何數(shù)量的動(dòng)脈瘤修復(fù)系統(tǒng)均可使用適當(dāng)?shù)乃幤?、藥劑?或化合物及其組合物進(jìn)行包衣。例如，胸部主動(dòng)脈瘤可以類(lèi)似的方式進(jìn)行修復(fù)。不管動(dòng)脈瘤是何種類(lèi)型或者它在生物體內(nèi)的位置如何，包括修復(fù)系統(tǒng)的元件均可使用適當(dāng)?shù)纳衔乃雠c支架移植物相關(guān)的藥品、藥劑和/或化合物進(jìn)行包衣。
與治療動(dòng)脈瘤相關(guān)，與特別是與腹部主動(dòng)脈瘤相關(guān)的難題在于內(nèi)滲漏。內(nèi)滲漏通常由支架移植物內(nèi)腔外的血流確定，而不是動(dòng)脈瘤囊或經(jīng)支架移植物治療的鄰近的血管區(qū)域中的血流。一般來(lái)說(shuō)，內(nèi)滲漏由一種或多種主要機(jī)理引起，其中每一種機(jī)理都有多種可能的癥狀。第一種機(jī)理包括不完全密封或動(dòng)脈瘤囊或血管片段的不相容性。第二種機(jī)理包括退行性血流。在這種類(lèi)型的內(nèi)滲漏中，流向動(dòng)脈瘤囊的血流會(huì)逆轉(zhuǎn)，原因是由開(kāi)放性支血管特別是腰動(dòng)脈或腸系膜下動(dòng)脈的退行性血流所引起的。這種類(lèi)型的內(nèi)滲漏甚至在支架移植物附近已經(jīng)完全密封的情況下也可能發(fā)生。支架移植物故障例如移植物結(jié)構(gòu)破裂也可能導(dǎo)致內(nèi)滲漏。
內(nèi)滲漏可劃分為多種類(lèi)型。I型內(nèi)滲漏是在支架一移植物鄰近或遠(yuǎn)側(cè)附著位點(diǎn)處發(fā)生的周?chē)浦参餄B漏?；旧?，當(dāng)支架移植物末端的無(wú)效或不充分密封導(dǎo)致形成周?chē)浦参锷系某掷m(xù)的血流的途徑時(shí)，發(fā)生這種類(lèi)型的內(nèi)滲漏。I型內(nèi)滲漏有多種可能的原因，包括支架移植物的不合適的大小、支架移植物的移動(dòng)、支架移植物的不完全膨脹以及動(dòng)脈腔的不規(guī)則形狀。II型內(nèi)滲漏是由主動(dòng)脈開(kāi)放性支路流向動(dòng)脈瘤囊的持續(xù)性側(cè)副支血流。一般而言，動(dòng)脈瘤囊中的壓力低于側(cè)副支壓力，因而引起了退行性血流。II型內(nèi)滲漏發(fā)生在副腎動(dòng)脈、睪丸動(dòng)脈、腰動(dòng)脈、骶中動(dòng)脈、腸系膜下動(dòng)脈和脊髓動(dòng)脈。III型內(nèi)滲漏可能是由腹部主動(dòng)脈瘤修復(fù)系統(tǒng)或其元件例如支架移植物的結(jié)構(gòu)故障引起的。III型內(nèi)滲漏還可能是由使用模塊元件的裝置中的連接故障引起的。III型內(nèi)滲漏的原因包括支架移植物的結(jié)構(gòu)中的撕裂、劃開(kāi)、或穿洞、元件大小不合適和元件的有限重疊。IV型內(nèi)滲漏是血流流過(guò)移植物材料本身。血流流過(guò)移植物材料的孔隙或流過(guò)結(jié)構(gòu)中的小孔，該小孔由將移植物材料和支架連接在一起的U形釘或縫線所產(chǎn)生。血流經(jīng)過(guò)孔隙典型地是因?yàn)橐浦参锊牧系母呤杷尚?。V型內(nèi)滲漏或內(nèi)張力是持續(xù)性或再發(fā)性對(duì)動(dòng)脈瘤囊的擠壓，沒(méi)有任何放射學(xué)可探測(cè)的內(nèi)滲漏。V型內(nèi)滲漏可能是由血栓、高疏松性移植物材料或鄰近主動(dòng)脈腔引起的壓力傳導(dǎo)產(chǎn)生的。
對(duì)于上述的每種內(nèi)滲漏都有多種可能的治療方法。針對(duì)內(nèi)滲漏發(fā)生的原因會(huì)有特定的治療方法，并且這種治療方法并不總是有效的。本發(fā)明涉及現(xiàn)有血管內(nèi)腹部主動(dòng)脈瘤修復(fù)系統(tǒng)或裝置的改進(jìn)，例如本文所述的示范性裝置，將徹底消除或基本上減少內(nèi)滲漏的發(fā)生率。
這種改進(jìn)包括使用藥品、藥劑和/或化合物對(duì)組成腹部主動(dòng)脈瘤修復(fù)系統(tǒng)的不同元件中的至少一部分進(jìn)行包衣，其將有助于創(chuàng)傷愈合，如下文所述。例如圖27所示，示范性裝置1000的一部分可使用一種或多種藥品、藥劑和/或化合物進(jìn)行包衣，該藥物等可以誘導(dǎo)或促進(jìn)創(chuàng)傷愈合過(guò)程，從而減少或基本上減少內(nèi)滲漏的危險(xiǎn)性。對(duì)兩個(gè)第二假體1004和1006的末端和第一假體1002的全部進(jìn)行包衣可能具有特別的益處，因?yàn)檫@些區(qū)域最有可能發(fā)生內(nèi)滲漏。然而，對(duì)于整個(gè)支架移植物即移植物材料和支架的包衣，可以證明其所產(chǎn)生的益處有賴于發(fā)生的內(nèi)滲漏類(lèi)型。既然現(xiàn)有技術(shù)中的方法并不總是能治療內(nèi)滲漏，根據(jù)本發(fā)明的創(chuàng)傷愈合劑的局部性應(yīng)用可能會(huì)有效地治療或預(yù)防急性或慢性內(nèi)滲漏。需要說(shuō)明的是本發(fā)明還可以與任何腹部主動(dòng)脈瘤修復(fù)系統(tǒng)或其它任何類(lèi)型的移植物元件聯(lián)合使用，治療潛在性滲漏。本發(fā)明可與I、III、IV和V型內(nèi)滲漏結(jié)合使用。
常規(guī)的創(chuàng)傷愈合基本上發(fā)生在三個(gè)時(shí)期或階段，它們?cè)谝欢ǔ潭壬鲜侵丿B的。第一個(gè)時(shí)期是細(xì)胞遷移或炎癥，這個(gè)時(shí)期會(huì)持續(xù)數(shù)天。第二個(gè)時(shí)期是成纖維細(xì)胞增殖二至四周，期間伴隨新膠原的合成。第三個(gè)時(shí)期是疤痕重塑期，通常會(huì)持續(xù)一個(gè)月至一年。第三個(gè)時(shí)期包括膠原交聯(lián)和活性膠原的翻新。
如上文所述，可將局部傳送的某些藥品、藥劑和/或化合物通過(guò)修復(fù)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)至修復(fù)位置促進(jìn)創(chuàng)傷愈合，可依次消除或基本上減少內(nèi)滲漏的發(fā)生率。例如，創(chuàng)傷愈合初期增加的膠原生產(chǎn)導(dǎo)致增強(qiáng)的創(chuàng)傷強(qiáng)度。相應(yīng)地，膠原可與修復(fù)系統(tǒng)結(jié)合以增加創(chuàng)傷強(qiáng)度并促進(jìn)血小板聚集和纖維蛋白的形成。此外，某些生長(zhǎng)因子可與修復(fù)系統(tǒng)結(jié)合以促進(jìn)血小板聚集和纖維蛋白的形成，以及增強(qiáng)創(chuàng)傷強(qiáng)度。
血小板衍生的生長(zhǎng)因子可誘導(dǎo)有絲分裂，并且是血清中主要的促細(xì)胞分裂劑，用于結(jié)締組織生長(zhǎng)。血小板因子4是一種血小板釋放蛋白，可通過(guò)中和肝素促進(jìn)血液凝固。血小板衍生的生長(zhǎng)因子和血小板因子4在炎癥和修復(fù)中是很重要的。它們對(duì)人單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和炎癥細(xì)胞均具有活性。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β是多肽激素或生物因子復(fù)合族的一部分，由人體產(chǎn)生通過(guò)骨髓去控制血細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂和成熟化。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β存在于組織和血小板中，已知其可刺激體內(nèi)植入的創(chuàng)傷部位中總蛋白、膠原和DNA的含量。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β與膠原的組合已顯示出對(duì)創(chuàng)傷愈合非常有效。
無(wú)論血塊何時(shí)開(kāi)始形成，人體都會(huì)產(chǎn)生一系列的反應(yīng)。這些反應(yīng)的主要起始物質(zhì)是一種被稱(chēng)作組織因子/VIIa復(fù)合物的酶系統(tǒng)。相應(yīng)地，可利用組織因子/VIIa促進(jìn)血塊形成，因而增強(qiáng)創(chuàng)傷愈合。其它已知的可引發(fā)血塊形成的藥劑包括凝血酶、纖維蛋白、纖溶酶原-活性引發(fā)劑、腺苷二磷酸和膠原。
藥品、藥劑和/或化合物與修復(fù)系統(tǒng)的各種元件的結(jié)合可通過(guò)形成血塊或創(chuàng)傷愈合而達(dá)到消除或基本上減少內(nèi)滲漏的發(fā)生率。
包括系統(tǒng)1000的元件的支架和/或移植物材料可使用任何上述藥品、藥劑和/或化合物進(jìn)行包衣。上述的藥品、藥劑和/或化合物可利用上文所述的任何材料或方法附著在元件的一部分或整個(gè)元件上。例如，藥品、藥劑和/或化合物可與聚合基質(zhì)混合，或直接附著在系統(tǒng)元件的不同部分。
使用的特定聚合物取決于其上附著的特定材料。另外，特定的藥品、藥劑和/或化合物還可影響聚合物的選擇。
如上文所述，可被不同藥品、藥劑和/或化合物包衣的其它可植入性醫(yī)學(xué)裝置包括外科U形釘和縫線。這些醫(yī)學(xué)裝置可使用任何上述的藥品、藥劑和/或化合物進(jìn)行包衣，用以治療多種病情和/或最小化或基本上消除有機(jī)體對(duì)裝置植入的反應(yīng)。
圖30說(shuō)明了未包衣的或裸外科U形釘3000。U形釘3000可由任何合適的生物相容性材料制備而成，該生物相容性材料具有應(yīng)用時(shí)必需的強(qiáng)度。通常來(lái)說(shuō)，外科U形釘是不銹鋼的。圖31說(shuō)明了一個(gè)外科U形釘3000的示范性例子，由多個(gè)通孔3002組成，優(yōu)選包含一種或多種上文所述的藥品、藥劑和/或化合物。這一種或多種藥品、藥劑和/或化合物可以與/不與一種聚合混合物共同注入通孔3002中。例如在一個(gè)示范性實(shí)施例中，將通孔3002的大小控制為可以使所述的一種或多種藥品、藥劑和/或化合物直接注入其中，并且根據(jù)通孔3002的大小以特定的速度進(jìn)行洗脫。在另一個(gè)示范性實(shí)施例中，所述一種或多種藥品、藥劑和/或化合物可以與適當(dāng)?shù)目煽刂葡疵撍俣鹊木酆衔锘旌?，并注入或裝入通孔3002中。在另一個(gè)示范性實(shí)施例中，所述的一種或多種藥品、藥劑和/或化合物可注入或裝入通孔3002中，然后使用聚合物覆蓋用以控制洗脫速度。
圖32說(shuō)明了外科U形釘3000的一個(gè)示范性實(shí)施例，其包括基本覆蓋在整個(gè)表面上的包衣3006。在這個(gè)實(shí)施例中，所述一種或多種藥品、藥劑和/或化合物可通過(guò)任何已知的技術(shù)包括噴霧法或浸漬法直接附著在U形釘3000上，或者所述一種或多種藥品、藥劑和/或化合物可與聚合物基質(zhì)混合或合并然后附著在U形釘3000上?？蛇x地，所述一種或多種藥品、藥劑和/或化合物可直接附著在U形釘3000的表面，然后在所述一種或多種藥品、藥劑和/或化合物層上施加擴(kuò)散屏蔽。
雖然可使用任何數(shù)目的藥品、藥劑和/或化合物與U形釘3000結(jié)合用以治療多種病情和/或最小化或基本上消除有機(jī)體對(duì)U形釘3000植入的反應(yīng)，但在優(yōu)選的實(shí)施例中，使用抗增殖劑對(duì)U形釘3000包衣。這種裝置的優(yōu)點(diǎn)在于使用抗增殖劑可以預(yù)防新-內(nèi)膜增生。如上文所述，新-內(nèi)膜增生通常發(fā)生在身體感覺(jué)受到損傷的部位，例如吻合部位，組織與組織的吻合處或組織與植入物的吻合處，這些部位是增生經(jīng)常發(fā)生的位置。通過(guò)使用包含抗增殖劑的U形釘，新-內(nèi)膜增生的發(fā)病率會(huì)有實(shí)質(zhì)性的減少或消除。
雷帕霉素是已知的抗增殖物質(zhì)，可用在外科U形釘3000的表面或里面，還可以與上述的任何聚合材料混合使用。使用雷帕霉素的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于它還具有抗炎活性。雷帕霉素的雙重作用不僅可以減少新-內(nèi)膜增生，還可以抗炎。本發(fā)明使用的雷帕霉素類(lèi)物質(zhì)包括雷帕霉素、西羅莫司、依維莫司及其類(lèi)似物、衍生物和結(jié)合FKBP12的軛合物，以及其它親免疫因子、具有與雷帕霉素相同藥理性質(zhì)包括MTOR抑制性質(zhì)的物質(zhì)。
在另一個(gè)任選的示范性實(shí)施例中，外科U形釘可使用例如聚合物材料制造，所述的聚合物材料中摻入了一種或多種藥品、藥劑和/或化合物。不考慮特殊的實(shí)施例，如上文所述對(duì)所述一種或多種藥品、藥劑和/或化合物的洗脫速度進(jìn)行控制。
圖33說(shuō)明了縫線材料4000的一部分，縫線4000可以包括通常用于制造可吸收的或不可吸收性縫線的任何適當(dāng)?shù)牟牧?。如上所述，縫線4000包括由一種或多種藥品、藥劑和/或化合物制成的包衣4002。與外科U形釘3000上的包衣相同，一種或多種藥品、藥劑和/或化合物可直接應(yīng)用于縫線4000上，也可以先與聚合物基質(zhì)混合，然后再附著在縫線4000上。如上文所述，可將一種或多種藥品、藥劑和/或化合物附著在縫線4000上，然后再將一個(gè)擴(kuò)散膜或外層包衣附著在藥品、藥劑和/或化合物上，用以控制洗脫或釋放速度。
圖34說(shuō)明了被一種或多種藥品、藥劑和/或化合物4004浸漬的縫線材料4000的一部分。可將所述一種或多種藥品、藥劑和/或化合物直接浸入縫線材料4000中，或與一種聚合物基質(zhì)混合然后浸入縫線材料4000中。任選地，可以將所述的一種或多種藥品、藥劑和/或化合物可浸入縫線材料4000中，然后使用一種聚合物材料進(jìn)行包衣。
在另一個(gè)任選的示范性實(shí)施例中，縫線4000可使用某種材料制成，例如與一種或多種藥品、藥劑和/或化合物混合的聚合物材料。例如，一種或多種藥品、藥劑和/或化合物可混入聚合物基質(zhì)中，然后通過(guò)浸染法擠壓和/或按一定形狀形成所述縫線材料。
使用的特定聚合物材料取決于其附著在何種材料上。此外，特定的藥品、藥劑和/或化合物也會(huì)影響聚合物的選擇。雷帕霉素可以與聚(偏氟乙烯)/六氟丙烯共同使用。
將醫(yī)療裝置引入生物體內(nèi)，特別是生物體的血管系統(tǒng)中，會(huì)引起生物體產(chǎn)生反應(yīng)。然而醫(yī)療裝置所帶來(lái)的好處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)生物體產(chǎn)生的反應(yīng)所帶來(lái)的任何并發(fā)癥。內(nèi)皮化是一種較好的用于生產(chǎn)由具有更好的血液相容性的合成材料制成的裝置的方式或方法。內(nèi)皮組織是內(nèi)皮細(xì)胞的一個(gè)單層，其形成所有血管的內(nèi)襯。內(nèi)皮組織具有調(diào)節(jié)血液和外圍組織之間交換的作用，并且被基膜即細(xì)胞外基質(zhì)所包圍，基膜可將上皮層和其它細(xì)胞類(lèi)型分離開(kāi)，包括將脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞與結(jié)締組織分開(kāi)。
內(nèi)皮細(xì)胞分布于整個(gè)血管系統(tǒng)的內(nèi)表面，包括心臟、動(dòng)脈、靜脈、毛細(xì)血管以及其間的任何地方。內(nèi)皮細(xì)胞控制材料和白細(xì)胞進(jìn)出血流。雖然較大的血管由多層不同的組織組成，但是最小的血管則基本上由內(nèi)皮細(xì)胞和基膜組成。內(nèi)皮細(xì)胞具有很強(qiáng)的修飾或調(diào)節(jié)自身細(xì)胞的數(shù)量以及將內(nèi)皮細(xì)胞排列在需要的位置的能力?；旧蟻?lái)說(shuō)，如果沒(méi)有內(nèi)皮細(xì)胞的繁殖和重塑，血管/組織的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)則不可能生長(zhǎng)和修復(fù)。
即使在成年生物體內(nèi)，血管系統(tǒng)各處的內(nèi)皮細(xì)胞仍具有細(xì)胞分裂和移動(dòng)的能力。例如，如果靜脈或動(dòng)脈血管的一部分由于創(chuàng)傷或疾病等原因而缺少內(nèi)皮細(xì)胞的話，則鄰近的內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)增殖并且移動(dòng)至受損傷部位以覆蓋暴露的表面。內(nèi)皮細(xì)胞不僅可以修復(fù)缺少內(nèi)皮細(xì)胞的區(qū)域，它們還具有產(chǎn)生新血管的能力。此外，與本發(fā)明直接相關(guān)的是，新形成的內(nèi)皮細(xì)胞還可覆蓋植入的醫(yī)療裝置，包括支架及其它類(lèi)似的裝置。
如上文所述，內(nèi)皮化是使由合成材料制造的裝置具有更好的血液相容性和能夠更好地被生物體接受的一種方式。為了在血管系統(tǒng)的任意位置都能夠植入特定的醫(yī)療裝置，所需達(dá)到的一個(gè)目標(biāo)就是要減少醫(yī)療裝置的致血栓性。這是裝置的特殊性，例如某些特定的醫(yī)療裝置為了達(dá)到治療和固定的目的需要形成血栓。因此，針對(duì)特定的醫(yī)療裝置的內(nèi)皮化是優(yōu)選的。自體內(nèi)皮細(xì)胞的來(lái)源具有決定性意義，因此不管該醫(yī)療裝置有多么復(fù)雜，優(yōu)選進(jìn)行擴(kuò)增步驟以得到足夠多的細(xì)胞用于覆蓋醫(yī)療裝置的整個(gè)暴露的表面。相應(yīng)地，優(yōu)選對(duì)醫(yī)療裝置進(jìn)行包衣或提供一些局部化的手段來(lái)引入化學(xué)藥品、藥劑、藥物、化合物和/或生物元素，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞在植入位置生長(zhǎng)或增殖。
根據(jù)一個(gè)示范性實(shí)施例，可選擇性地作用于內(nèi)皮細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF可以以上文所述的任一種方式附著在植入性管腔內(nèi)的醫(yī)療裝置例如支架上。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其相關(guān)的不同亞型可以以本文所述的任一種方式直接附著在本文所述的任一種醫(yī)療裝置上。例如，VEGF可以被摻入聚合物基質(zhì)中或者直接附著在醫(yī)療裝置上。
能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞興奮的其它因子包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子族的各個(gè)成員。加速細(xì)胞遷移的各種藥劑可以增強(qiáng)內(nèi)皮化作用，包括對(duì)整聯(lián)蛋白具有正調(diào)節(jié)作用的藥劑。氧化亞氮可促進(jìn)內(nèi)皮化作用。此外，前血管源性藥劑可以刺激內(nèi)皮化作用。
可選地，制備醫(yī)療裝置的材料可利用其材料的物理特性促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞向裝置的移動(dòng)。通常而言，因?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞是由生物體產(chǎn)生的，那么任何可以吸引內(nèi)皮細(xì)胞的材料或包衣都是優(yōu)選的。
本領(lǐng)域公知的是，使用一種生物相容性材料例如聚合物作為最外層包衣，可用于控制藥物、藥劑和/或化合物及其混合物從一種醫(yī)療裝置的底層包衣，例如從支架的底層包衣上洗脫的劑量。底層包衣通常包括由一種或多種藥品、藥劑和/或化合物組成的基質(zhì)，和一種生物相容性材料例如聚合物。對(duì)洗脫的控制決定于最外層包衣材料所產(chǎn)生的物理性障礙、化學(xué)性障礙或物理性障礙和化學(xué)性障礙的綜合作用。當(dāng)最外層包衣材料發(fā)揮物理性障礙的作用時(shí)，通過(guò)改變最外層包衣的厚度來(lái)控制洗脫，因此可以改變藥品、藥劑和/或化合物從底層基質(zhì)向外擴(kuò)散的路徑的長(zhǎng)度。通常而言，底層基質(zhì)中的藥品、藥劑和/或化合物通過(guò)最外層包衣中的細(xì)胞間隙擴(kuò)散。相應(yīng)地，最外層包衣越厚，擴(kuò)散路徑越長(zhǎng)；相反，最外層包衣越薄，擴(kuò)散路徑越短。重要的是注意到，底層包衣和最外層包衣的厚度可能受限于希望達(dá)到的醫(yī)療裝置的總體特性。當(dāng)作為化學(xué)障礙發(fā)揮作用時(shí)，最外層包衣優(yōu)選包括與藥品、藥劑和/或化合物相容性較差的材料，以基本上阻止或減緩擴(kuò)散；或者與底層包衣基質(zhì)相容性較差的材料，以對(duì)在釋放前必須穿過(guò)它的藥品、藥劑和/或化合物產(chǎn)生化學(xué)障礙作用。重要的是注意到藥品、藥劑和/或化合物的濃度可能會(huì)影響擴(kuò)散速度；然而，本文所述的治療需要?jiǎng)┝繘Q定了藥品、藥劑和/或化合物的濃度在某一范圍內(nèi)。
在一個(gè)示范性的實(shí)施例中，醫(yī)療裝置例如支架可以使用一種具有化學(xué)性障礙作用的聚合物材料，用于控制雷帕霉素從支架上的洗脫。本文中使用的雷帕霉素類(lèi)物質(zhì)包括雷帕霉素、西羅莫司、依維莫司及其類(lèi)似物、衍生物和結(jié)合FKBP12的共軛物，以及其它親免疫因子、具有和雷帕霉素相同藥理性質(zhì)包括MTOR抑制作用的物質(zhì)。在這個(gè)示范性的實(shí)施例中，包衣包括底層包衣藥品、藥劑和/或化合物以及聚合物基質(zhì)，最外層包衣只有聚合物。最外層包衣聚合物和底層包衣聚合物是不混溶或不相容的，因此才能夠產(chǎn)生這種化學(xué)障礙作用。然而，比較底層包衣和最外層包衣，二者含有相同的聚合物，或者聚合物含有比例不同的相同組分。雖然基本的控制機(jī)理是化學(xué)障礙作用，但是最外層包衣還具有一定的物理障礙作用，這將在下文作具體說(shuō)明。
在此示范性的實(shí)施例中，底層包衣可以包括任何合適的氟聚合物，最外層包衣可包括任何合適的丙烯酸酯或異丁烯酸，在優(yōu)選的實(shí)施例中，底層包衣藥品、藥劑和/或化合物/聚合物基質(zhì)，包括如上文詳述的聚偏氟乙烯-共-六氟丙烯共聚物(PVDF/HFP)。在此示范性的底層包衣實(shí)施例中使用的共聚物是偏氟乙烯和六氟丙烯的共聚物，二者的重量比例為60％∶40％。如上文所述，最外層包衣可包括任何合適的丙烯酸酯或異丁烯酸。在優(yōu)選的實(shí)施例中，最外層包衣聚合物包括聚(甲基丙烯酸正丁酯)或BMA。
PVDF/HFP和BMA是不混溶或不相容的，因此當(dāng)二者混合并利用現(xiàn)有技術(shù)從溶液中沉淀出來(lái)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生相分離。正是不相容性使由丙烯酸聚合物組成的最外層包衣產(chǎn)生化學(xué)障礙(第一機(jī)理)和物理障礙(第二機(jī)理)以阻止藥品、藥劑和/或化合物，例如雷帕霉素從底層基質(zhì)釋放。
PVDF/HFP底層包衣和BMA最外層包衣的組合具有相對(duì)于其它組合更多的優(yōu)點(diǎn)，包括耐久性增加、潤(rùn)滑性增加和對(duì)洗脫速度的控制增強(qiáng)。PVDF/HFP是撓性的聚合物。撓性聚合物使醫(yī)療裝置包衣的耐久性增強(qiáng)，以利于移動(dòng)或用作支架或其它需變形的裝置。聚(甲基丙烯酸正丁酯)或BMA是熱塑性較好的聚合物而不是強(qiáng)彈性聚合物，因此會(huì)比PVDF/HFP更堅(jiān)硬。較硬的聚合物等同于較硬的表面，較硬的表面則是更滑的表面。聚合物最外層包衣的潤(rùn)滑性在本文詳述的裝置傳送和展開(kāi)中均具有重要作用。光滑的包衣典型地在需要撤回套管的自展式支架的傳送中具有顯著的優(yōu)點(diǎn)。如果包衣不光滑，套管的撤回可能導(dǎo)致包衣位置移動(dòng)，包括其中包含的藥品、藥劑和/或化合物。光滑的包衣對(duì)于球狀的可張開(kāi)性支架也有好處，其中在展開(kāi)過(guò)程中支架/球狀物的分離也可能使包衣移動(dòng)。與氟聚合物結(jié)合使用的丙烯酸酯聚合物具有出色的如上文所述的化學(xué)和物理障礙作用，因此可增強(qiáng)對(duì)洗脫速度的控制。
雖然此示范性實(shí)施例中的包衣可用于任何數(shù)量的上文所述的植入性醫(yī)療裝置中，下文所述的示范性實(shí)施例中的包衣可與鎳-鈦?zhàn)哉故街Ъ芙Y(jié)合使用。
圖49表示很多氟聚合物/氟聚合物和氟聚合物/丙烯酸包衣制劑在體內(nèi)的藥物釋放曲線。體內(nèi)過(guò)程涉及用許多聚合物包衣制劑洗脫支架底層包衣和最外層包衣，對(duì)雷帕霉素的洗脫性質(zhì)作出評(píng)價(jià)。豬被確定為用于血管內(nèi)支架研究的動(dòng)物，并且通過(guò)適當(dāng)?shù)恼{(diào)控機(jī)構(gòu)將其用于所述研究。體內(nèi)研究用豬Sus scrofa種，血統(tǒng)為約克郡的公豬。S.M.A.R.T.TM支架，可從Cordis公司獲得，放置在髂骨和股動(dòng)脈中；PALMAZGENESISTM支架，可從Crdis公司獲得，放置在腎動(dòng)脈中；CYPHERTM支架，可從Cordis公司獲得，放置在冠狀動(dòng)脈中。在第2、4和8天，每天通過(guò)安樂(lè)死處死三分之一的豬，然后取出支架及其周?chē)懿⒎治鏊幬锖俊?br> 圖49中的數(shù)據(jù)表明體內(nèi)雷帕霉素從包衣的S.M.A.R.T.TM支架上的釋放，如本文所述，該支架是20毫米長(zhǎng)的鎳-鈦支架。對(duì)每一種PVDF/HFP底層包衣而言，雷帕霉素和聚合物的重量比是3∶7；對(duì)于聚乙烯-共-醋酸乙烯基酯/聚(甲基丙烯酸正丁基酯)(EVA/BMA)底物包衣，雷帕霉素和聚合物的重量比是33∶67。曲線4902表示的是支架的洗脫釋放速率，該支架使用PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比為60∶40)和雷帕霉素作為底層包衣，使用167μg PVDF/HFP(VDF∶HFP重量比為60∶40)作為外層包衣。曲線4904表示的是支架的洗脫釋放速率，該支架使用PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比為60∶40)和雷帕霉素作為底層包衣，使用350μg PVDF/HFP(VDF∶HFP重量比為85∶15)作為外層包衣。曲線4906說(shuō)明的是支架的洗脫釋放速率，該支架使用EVA/BMA和雷帕霉素作為底層包衣(33％EVA，33％BMA和33％雷帕霉素)，使用350μg BMA作為最外層包衣。曲線4908表示的是支架的洗脫釋放速率，該支架使用PVDF/HFP(VDF∶HFP重量比為60∶40)和雷帕霉素作為底層包衣，使用150μg BMA作為最外層包衣。曲線4910表示的是支架的洗脫釋放速率，該支架使用PVDF/HFP(VDF∶HFP重量比為60∶40)和雷帕霉素作為底層包衣，使用350μg BMA作為最外層包衣。曲線4912表示的是支架的洗脫釋放速率，該支架使用PVDF/HFP(VDF∶HFP重量比為60∶40)和雷帕霉素作為底層包衣，使用490μg BMA作為最外層包衣。
圖49的數(shù)據(jù)解釋了雷帕霉素從各種包衣組合上洗脫速度不同的原因。PVDF/HFP底層包衣和PVDF/HFP最外層包衣的組合對(duì)藥物洗脫具有較小的物理障礙作用和最小程度的化學(xué)障礙作用，這是因?yàn)榈讓影潞妥钔鈱影率窍嗤幕瘜W(xué)物質(zhì)。最外層是BMA，而底層包衣是EVA/BMA的組合能夠產(chǎn)生物理障礙作用，這是因?yàn)樵贓VA/BMA藥物基質(zhì)和BMA最外層包衣之間具有化學(xué)相容性。使用BMA作為最外層包衣可以產(chǎn)生稍微較有效的洗脫障礙，這是由于底層基質(zhì)(EVA/BMA)和最外層包衣(只有BMA)的化學(xué)性質(zhì)不同所致。然而，觀察到的對(duì)雷帕霉素洗脫最有效的障礙是使用PVDF/HFP作為底層基質(zhì)并且使用BMA作為最外層包衣，原因是高分子化學(xué)不相容性所產(chǎn)生的化學(xué)障礙。然而即使在化學(xué)障礙中，最外層包衣的厚度和密度的變化仍能夠提高對(duì)藥物洗脫的物理障礙水平，產(chǎn)生能夠?qū)η€4908、4910和4912中標(biāo)明的藥物化合物的控制釋放具有化學(xué)和物理障礙作用的包衣系統(tǒng)。
本發(fā)明涉及的利用高分子化學(xué)的不相容性和改變最外層包衣厚度的思路利用了常規(guī)認(rèn)為是負(fù)面作用的化學(xué)不相容性以實(shí)現(xiàn)預(yù)想的效果。如曲線4912所示，在第三天時(shí)洗脫釋放的峰值基本上小小于50％，然而使用PVDF/HFP作為底層包衣和最外層包衣繪制的曲線4902中顯示的第三天洗脫釋放峰值則大于75％。
雖然利用特定的PVDF/HFP(VDF∶HFP重量比為60∶40)共聚物和BMA聚合物的例子進(jìn)行了演示，然而可將范圍擴(kuò)大至氟聚合物類(lèi)物質(zhì)中的任何聚合物與丙烯酸酯類(lèi)(聚丙烯酸(烷基)酯和聚甲基)丙烯酸(烷基)酯)物質(zhì)中任何聚合物的組合。
圖50表示使用和圖49所述的相同氟聚合物/丙烯酸包衣制劑的藥物體外釋放曲線。在體外試驗(yàn)過(guò)程中，支架暴露在表面活性劑介質(zhì)恒流中24小時(shí)。在介質(zhì)中的暴露造成了藥品、藥劑和/或化合物(例如雷帕霉素)從支架上的洗脫。介質(zhì)流定向穿過(guò)紫外/可見(jiàn)光線分光光度計(jì)，測(cè)定不同時(shí)間從支架上洗脫的雷帕霉素的濃度。與測(cè)定支架上藥物含量的分析一樣，計(jì)算釋放的雷帕霉素與藥物總含量的比值。
體外試驗(yàn)結(jié)果與體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果相似?；旧蟻?lái)說(shuō)，對(duì)5002、5004、5006、5008、5010和5012的總結(jié)再一次說(shuō)明對(duì)雷帕霉素洗脫最有效的障礙是使用PVDF/HFP作為底層包衣并使用BMA作為最外層包衣，這是由于高分子化學(xué)不相容性產(chǎn)生的化學(xué)障礙和更厚的最外層包衣所產(chǎn)生的物理障礙所致，如曲線5012所示。
令人感興趣的是，使用PVDF/HFP(VDF∶HFP重量比為60∶40)作為底層基質(zhì)和BMA作為最外層包衣的支架比使用PVDF/HFP(VDF∶HFP重量比為60∶40)同時(shí)作為底層基質(zhì)和最外層包衣的支架具有更強(qiáng)的耐用性。
設(shè)計(jì)洗脫藥物、藥劑和/或化合物的具有包衣的可植入性醫(yī)療裝置，需要平衡多種設(shè)計(jì)因素。例如，對(duì)可植入性醫(yī)療裝置加上包衣會(huì)改變?cè)撗b置的體積，而這可能會(huì)影響裝置的傳送。更特別的是，給支架加上包衣增大了支架的直徑，可能會(huì)使傳送更加困難。相應(yīng)地，優(yōu)選在增加藥物、藥劑和/或化合物濃度的同時(shí)減小包衣的厚度。藥物、藥劑和/或化合物濃度的增加可能會(huì)加大其進(jìn)入外圍組織或血流的洗脫速度。洗脫速度的增加可能會(huì)過(guò)早地減少藥物、藥劑和/或化合物。因此，本發(fā)明提供了一種機(jī)理，在保持控制洗脫速度和保持較小體積的同時(shí)可以增加藥物、藥劑和/或化合物的濃度。一般而言，兩層中的最外層包衣產(chǎn)生的化學(xué)和物理障礙提供了一種增加藥物、藥劑和/或化合物濃度的方法；如優(yōu)選地，保持較小的體積；如優(yōu)選地，同時(shí)更精確地控制洗脫速度。
此外，強(qiáng)調(diào)多層也是很重要的；多層聚合物具有單層所沒(méi)有的耐久性、彈性和潤(rùn)滑性等優(yōu)點(diǎn)。
動(dòng)脈粥樣硬化是指動(dòng)脈增厚和變硬，通常認(rèn)為是由脂質(zhì)，例如膽固醇、細(xì)胞廢物、炎癥細(xì)胞、鈣和動(dòng)脈內(nèi)壁或內(nèi)膜中的其它物質(zhì)累積增加引起的。這些物質(zhì)的累積可能會(huì)刺激受影響動(dòng)脈的動(dòng)脈壁細(xì)胞，產(chǎn)生使細(xì)胞進(jìn)一步積聚的其它物質(zhì)。
動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性復(fù)合性疾病，典型地開(kāi)始于兒童時(shí)期，隨個(gè)體年齡增長(zhǎng)而發(fā)展。發(fā)展速度可能受多種因素的影響，包括血液膽固醇水平、糖尿病、肥胖癥、身體運(yùn)動(dòng)情況、高血壓和抽煙情況。物質(zhì)累積通常是形成斑塊，有可能長(zhǎng)到足夠大導(dǎo)致顯著地減少流經(jīng)受影響動(dòng)脈的血流量。
基本上，上述不同物質(zhì)的沉淀和因此產(chǎn)生的額外的細(xì)胞物質(zhì)或成分的增殖會(huì)增大內(nèi)膜，這將減小管腔的橫截面積并且減小受影響動(dòng)脈的直徑，隨之減少對(duì)一個(gè)或多個(gè)器官的供氧量。沉淀物或斑塊還可能破裂并形成血凝塊或血栓，完全阻塞受影響動(dòng)脈中的血流或破壞游離的血栓，并將其帶到身體的其它部分。如果上述兩種情況發(fā)生任何一種，如果受影響的動(dòng)脈灌注心臟，個(gè)體可能發(fā)生心肌梗塞，或者如果受影響的動(dòng)脈給腦供血，則會(huì)發(fā)生中風(fēng)。如果受影響動(dòng)脈向四肢或附屬物供血，則可能產(chǎn)生壞疽。
如上文所述，常規(guī)知識(shí)認(rèn)為例如心臟病發(fā)作由動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生的嚴(yán)重阻塞引起。動(dòng)脈中脂質(zhì)的增加以及伴隨的組織反應(yīng)導(dǎo)致受影響動(dòng)脈變得狹窄，這可能造成心絞痛及最終的冠狀動(dòng)脈閉塞、心臟性猝死和血栓性中風(fēng)。然而，最近相關(guān)的研究對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有不同的認(rèn)識(shí)。研究人員現(xiàn)在相信至少某些冠心病是一種炎癥性過(guò)程，其中炎癥引起斑塊累積或發(fā)展并破裂。這種易于破裂的斑塊通常是指易碎性斑塊，本身不會(huì)阻塞受影響動(dòng)脈的血流，但其更像是一種膿腫，生長(zhǎng)在動(dòng)脈壁中以致很難被檢測(cè)出。基本上說(shuō)，這些易損性斑塊不可能被常規(guī)的血管造影術(shù)和/或熒光透視法發(fā)現(xiàn)，而且它們不會(huì)引起例如呼吸急促或疼痛等典型癥狀。測(cè)定易損性斑塊是否存在的技術(shù)正在進(jìn)步中，具體內(nèi)容將在下文進(jìn)行說(shuō)明。
出于各種原因，所謂的易損性斑塊更可能腐蝕或破裂，產(chǎn)生血栓和高致血栓性的新生或暴露的組織表面。相應(yīng)地，現(xiàn)在認(rèn)為急性心肌梗塞、心臟性猝死和血栓性中風(fēng)的大多數(shù)病例都是由易損性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂產(chǎn)生血栓所引起的。因此，這些易損性斑塊比其它只引起疼痛的斑塊更加危險(xiǎn)，可能對(duì)心臟病發(fā)作具有60-80％的責(zé)任。
更特別的是，不穩(wěn)定性或易損性斑塊是在動(dòng)脈粥樣硬化血管中發(fā)展的炎性血管損傷。易損性斑塊的性質(zhì)由活躍性炎癥、細(xì)胞超常增生和血管腔阻塞的變化程度決定。從形態(tài)學(xué)上講，易損性斑塊包括一個(gè)與血管腔接觸的纖維帽，覆蓋在脂質(zhì)和微孔材料形成的核上面。易損性斑塊損傷與產(chǎn)生缺血性癥狀的慢性穩(wěn)定性斑塊不同，沒(méi)有產(chǎn)生明顯的障礙。
易損性斑塊的標(biāo)志是伴隨顯著炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的活躍性炎癥，主要是T-淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，引起蛋白水解酶增殖，該酶基本上可以消化纖維帽壁，因此誘導(dǎo)斑塊不穩(wěn)定并最終破裂。斑塊破裂使指質(zhì)核中的高致血栓性物質(zhì)暴露在血流中，引起閉塞性血栓的快速發(fā)展。如上文所述，破裂的易損性斑塊是急性冠狀和腦綜合征的主要原因，包括不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗塞、Q-波和非Q-波心肌梗塞、腦中風(fēng)和暫時(shí)性腦缺血。換言之，破裂的易損性斑塊造成了重要比例的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。
目前還沒(méi)有有效的技術(shù)可以檢測(cè)出易損性斑塊，對(duì)于易損性斑塊的治療只能在斑塊破裂并且出現(xiàn)臨床癥狀以后才能進(jìn)行。現(xiàn)在研究的檢測(cè)技術(shù)包括精制的核磁共振影像學(xué)、測(cè)量動(dòng)脈壁溫度的熱傳感器，其前提是炎癥過(guò)程能夠產(chǎn)生熱、彈性傳感器、血管內(nèi)超聲、光學(xué)粘合性斷層攝影術(shù)、造影劑和近紅外、紅外線。能在易損性斑塊破裂前識(shí)別其損傷是更好的診斷方法，使在產(chǎn)生危險(xiǎn)性臨床癥狀之前治療各個(gè)損傷成為可能。然而，易損性斑塊的治療優(yōu)選如下文所述。
基本上，在活性易損性斑塊中存在兩種生理學(xué)過(guò)程炎癥和脂類(lèi)代謝。炎癥是一種進(jìn)行性過(guò)程，包括纖維帽炎癥以及產(chǎn)生易破裂的纖維帽。脂類(lèi)代謝是熔化的或活性的脂質(zhì)庫(kù)或核的形成，其包括易于破裂的蒼白的具有膽固醇著位點(diǎn)的脂質(zhì)材料。炎癥過(guò)程是易損性斑塊疾病的急性期，而脂類(lèi)代謝是慢性期。
支架或支架結(jié)構(gòu)被設(shè)計(jì)能夠保持血管效能，并且它們包括多層包衣結(jié)構(gòu)，含有一種或多種能夠治療炎癥和脂類(lèi)代謝過(guò)程的藥物、藥品和/或化合物?？梢允褂眠@種支架或支架結(jié)構(gòu)有效地治療易損性斑塊。在一個(gè)示范性實(shí)施例中，包括含有一個(gè)兩層釋放輪廓的包衣的支架可用于治療易損性斑塊的急性期和慢性期。例如，抗炎治療劑如皮質(zhì)激素、非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥、乙酰水楊酸、撲熱息痛和布洛芬可混入包衣結(jié)構(gòu)中以達(dá)到“快速釋放”和縮短找到易損性斑塊疾病急性期的總時(shí)間，脂質(zhì)減少劑或脂質(zhì)改善劑可混入包衣結(jié)構(gòu)中以“緩慢釋放”和延長(zhǎng)找到易損性斑塊疾病慢性期的總時(shí)間。全部支架/藥品、藥劑和/或化合物結(jié)構(gòu)的釋放可使用多種非再吸收性或再吸收性聚合物，用于控制、調(diào)節(jié)和/或最佳化傳送過(guò)程以達(dá)到最佳的生理學(xué)效果。換言之，特定的治療藥物、藥劑和/或化合物的傳送可與支架結(jié)合以從各個(gè)方面治療易損性斑塊，例如快速釋放的找尋纖維帽的炎性破裂處的抗炎藥品、藥劑和/或化合物、緩釋的降脂或修飾脂質(zhì)的藥物、藥劑和/或化合物，以影響易損性斑塊脂質(zhì)庫(kù)的大小和組分。
支架可包括任何合適的支架結(jié)構(gòu)，包括由不銹鋼或其它金屬合金構(gòu)成的球狀可張開(kāi)性支架、和/或由鎳或其它具有形狀記憶特性的金屬合金構(gòu)成的自展式支架?？蛇x地，支架可使用非金屬材料，例如陶瓷和/或聚合物制作，其可以是生物可降解的。生物可降解性支架可用作暫時(shí)性支架，經(jīng)過(guò)幾天或幾周至幾個(gè)月和幾年的時(shí)間后最終將被溶解。將支架固定在一個(gè)傳送導(dǎo)管上，經(jīng)皮通過(guò)血管腔傳送至如上文詳述的易損性斑塊的受損傷位置，同時(shí)治療再狹窄。如上文所述，支架被設(shè)計(jì)成可以保持血管的通暢，并且提供了一種結(jié)構(gòu)性支持以減弱或潛在地減弱纖維帽，預(yù)防其破裂。支架還提供了一種預(yù)防損傷被進(jìn)一步侵蝕的方法。
與支架結(jié)合使用的一種或多種藥物、藥劑和/或化合物將優(yōu)選預(yù)防新-內(nèi)膜超常增生，新-內(nèi)膜超常增生是在支架術(shù)中常遇到的，并且可導(dǎo)致如上文所述的再狹窄和裝置故障。另外，相同或附加的藥物、藥劑和/或化合物優(yōu)選通過(guò)減少局部性炎癥和預(yù)防纖維帽進(jìn)一步被侵蝕，能夠穩(wěn)定或鈍化受損傷的物質(zhì)。將一種或多種藥品、藥劑和/或化合物混入聚合物基質(zhì)包衣中，可覆蓋在支架支柱上或植入形成支架本身的材料中，經(jīng)過(guò)預(yù)定的時(shí)間后釋放入血管壁中，優(yōu)選采用上文簡(jiǎn)述的雙輪廓釋放速率。
在血管損傷后再狹窄和易損性斑塊的治療中，除了局部傳送各種本文所述的藥品、藥劑和/或化合物外，還區(qū)域性地傳送各種藥品、藥劑和/或化合物可能是有利的。區(qū)域性地傳送的藥品、藥劑和/或化合物與局部傳送的藥品、藥劑和/或化合物可能相同，也可能不同。區(qū)域性地傳送，如本文所公開(kāi)的，如此處所使用的，其傳送的區(qū)域比局部性傳送覆蓋的區(qū)域要大一些，包括支架和其它可植入性醫(yī)療裝置。例如，可使用注入導(dǎo)管向患病位置，例如狹窄或易損性斑塊附近的多個(gè)位點(diǎn)給予預(yù)定劑量或劑量范圍的一種或多種藥品、藥劑和/或化合物。一般來(lái)說(shuō)，一種或多種藥物可以被注入損傷部位的近端、損傷部位的遠(yuǎn)端、直接注入損傷部位或其任意的組合。一種或多種藥物可使用許多方法給藥，包括外膜注射。劑量和注射部位的多少取決于多種因素，包括藥品、藥劑和/或化合物的種類(lèi)、藥品、藥劑和/或化合物的擴(kuò)散性質(zhì)和軀體內(nèi)需要治療的面積。實(shí)際上，藥品、藥劑和/或化合物被注射入損傷部位近端或遠(yuǎn)端的外膜組織及損傷部位周?chē)耐饽そM織，并從注射部位橫向和縱向擴(kuò)散。
如本文所公開(kāi)的，在支架上用作包衣的藥物可用于治療和/或預(yù)防再狹窄和易損性斑塊。支架可使用本文所述的任意數(shù)量的藥物或藥物的混合物進(jìn)行包衣。例如，可在支架或其它可植入性醫(yī)療裝置上僅使用雷帕霉素或使用其混合物，用于局部性傳送。在這個(gè)示范性的實(shí)施例中，相同或不同的藥物可通過(guò)有導(dǎo)管的裝置進(jìn)行區(qū)域性傳送。一般來(lái)說(shuō)，有導(dǎo)管的裝置可用于傳送附加量的藥物或與局部性傳送裝置相關(guān)的藥物或完全不同的藥物。藥物的區(qū)域性傳送具有許多優(yōu)點(diǎn)，包括更高的劑量和更大的覆蓋區(qū)域。另外，某些藥物的注射形式比溶解或懸浮在聚合物包衣中更有效。還有，對(duì)于個(gè)體患者而言，藥物療法很簡(jiǎn)單。
除了雷帕霉素之外，其它可用于區(qū)域性傳送治療易損性斑塊的藥物包括非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥，例如阿司匹林和塞來(lái)考昔、甾體類(lèi)藥物例如雌激素、代謝類(lèi)藥物例如曲格列酮和抗凝血?jiǎng)├缫乐Z肝素、普羅布考、水蛭素和apo-AlMILANO。相應(yīng)地，這些藥物可單獨(dú)使用，也可與雷帕霉素組合使用。
區(qū)域性藥物傳送可使用許多有導(dǎo)管的裝置。在一個(gè)示范性實(shí)施例中，藥物傳送裝置包括一個(gè)微型外科裝置，用于插入操作或顯微操作針。這個(gè)裝置是用于輸入導(dǎo)管的內(nèi)仿生學(xué)微量調(diào)節(jié)注射器，可從EndoBionics，Inc.，San LeandrosCalifornia購(gòu)得，其特性將在下文中進(jìn)行說(shuō)明。
將顯微操作針基本正常地插入血管(動(dòng)脈或靜脈)壁中以清除患者盡可能多的損傷。顯微操作針被放置在不礙事的位置，直到其處于注射位置，這是為了避免它的頂端刮傷動(dòng)脈或靜脈壁。特定地，顯微操作針附在連接導(dǎo)管的調(diào)節(jié)器或套管的壁上，這是為了不讓它在插入時(shí)損傷患者或在醫(yī)生處理時(shí)不損傷醫(yī)生。當(dāng)?shù)竭_(dá)注射部位時(shí)，停止調(diào)節(jié)器沿著血管的移動(dòng)，控制調(diào)節(jié)器以向外插入顯微操作針，基本上與血管的中心軸向，例如插入導(dǎo)管的位置垂直。
如圖72A-73B所示，微型外科裝置7210包括一個(gè)調(diào)節(jié)器7212，7212有一個(gè)調(diào)節(jié)器體7212a和一個(gè)中心縱軸7212b。調(diào)節(jié)器體或多或少地形成一個(gè)C形輪廓，上面有一個(gè)缺口或狹縫7212d，基本上沿著其長(zhǎng)度延伸。當(dāng)調(diào)節(jié)器處于非調(diào)節(jié)狀態(tài)(卷收狀態(tài))時(shí)，如圖72B所示，顯微操作針7214位于調(diào)節(jié)器體內(nèi)，將在下文中作進(jìn)一步詳述。當(dāng)調(diào)節(jié)器在調(diào)節(jié)狀態(tài)(非卷收狀態(tài))被操作時(shí)，如圖73B所示，顯微操作針向調(diào)節(jié)器體外移動(dòng)。
調(diào)節(jié)器可在其近端7212e和遠(yuǎn)端7212f分別被治療管7220的前端7216和頂端7218覆蓋。導(dǎo)管頂端提供一種將調(diào)節(jié)器安置在血管中的方法，其通過(guò)不透射線的包衣或標(biāo)志發(fā)揮作用。導(dǎo)管頂端還在調(diào)節(jié)器的遠(yuǎn)端7212f形成密封。導(dǎo)管前端在調(diào)節(jié)器近端7212e發(fā)揮必需的互聯(lián)作用(流體性、機(jī)械性、電或光學(xué))。
保持圈7222a和7222b分別位于調(diào)節(jié)器的遠(yuǎn)端和近端。導(dǎo)管頂端與保持圈7222a相連，而導(dǎo)管前端與保持圈7222b相連接。保持圈由薄的剛性材料制成，一般要求為10-100微米，例如聚對(duì)亞苯基二甲基(C、D或N型)或金屬如鋁、不銹鋼、金、鈦或鎢。保持圈在調(diào)節(jié)器的各端都形成一個(gè)堅(jiān)硬的基本上C-型的結(jié)構(gòu)。導(dǎo)管可通過(guò)例如對(duì)接焊接、超聲波焊接、整體聚合物包囊或粘合劑如環(huán)氧樹(shù)脂與保持圈連接。
調(diào)節(jié)器體進(jìn)一步包括一個(gè)位于保持圈7222a和7222b之間的中心可展開(kāi)部分7224?？烧归_(kāi)部分7224包括一個(gè)內(nèi)部空心區(qū)7226，當(dāng)流體進(jìn)入這個(gè)區(qū)域時(shí)可快速地展開(kāi)。中心部分7224由一種薄的、半剛性或剛性的可展開(kāi)性材料制備，例如聚合物如聚對(duì)亞苯基二甲基(C、D或N型)、硅樹(shù)脂、聚氨基甲酸酯或聚酰亞胺。中心部分7224經(jīng)驅(qū)動(dòng)后象球形裝置一樣可以展開(kāi)。
中心部分在流體流入空心區(qū)7226時(shí)，可承受的壓力最大約為100個(gè)大氣壓。制備中心部分的材料是剛性或半剛性材料，這樣當(dāng)流體從空心區(qū)7226移開(kāi)時(shí)，中心部分可基本上恢復(fù)成最初的結(jié)構(gòu)或取向(非驅(qū)動(dòng)狀態(tài))。因此，從這種意義上講，中心部分不像本身無(wú)穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的球體。
調(diào)節(jié)器的空心區(qū)7226與傳送導(dǎo)管、管道或流體通路7228相連接，它從導(dǎo)管前端延伸至調(diào)節(jié)器近端。激活的流體通過(guò)傳送管流至空心區(qū)。傳送管由Teflon或其它惰性塑料構(gòu)成。激活的流體可能是鹽水溶液或不透射線性的染料。
顯微操作針7214大約位于中心部位7224的中間位置。然而，如下文所述，這也不是必須的，特別是當(dāng)使用多個(gè)顯微操作針時(shí)。顯微操作針附著在中心部位的外表面7224a上。顯微操作針通過(guò)一種粘性物質(zhì)，例如氰基丙烯酸酯附著在中心部位的外表面7224a上?？蛇x地，顯微操作針可使用一種金屬或聚合物篩狀結(jié)構(gòu)7230連接在表面7224a上，7230自身通過(guò)粘合劑附著在表面7224a上。篩狀結(jié)構(gòu)可由例如鋼或尼龍制成。
顯微操作針包括一個(gè)尖頭7214a和一個(gè)柄7214b。顯微操作針尖可用作插入邊或插入點(diǎn)。柄7214b是中空的，尖上有一個(gè)出口7214c，用于將藥物輸入患者體內(nèi)。然而，顯微操作針不一定是空的，因?yàn)樗€可以用作神經(jīng)探針去完成其它任務(wù)。
顯微操作針從表面7224a幾乎垂直地向外延伸。因此如上所述，顯微操作針以基本垂直于血管或動(dòng)脈軸的方向移動(dòng)，插入血管并直接刺破血管壁或產(chǎn)生裂口。
顯微操作針進(jìn)一步包括一個(gè)藥物供給導(dǎo)管、管或流體通路7214d，其將顯微操作針?lè)胖迷趯?dǎo)管前端與適當(dāng)流體互連的交匯處。這個(gè)供應(yīng)管可整體上由柄7214b組成，或者形成一個(gè)單獨(dú)的部分，稍后通過(guò)一種粘合劑例如環(huán)氧樹(shù)脂連接在柄上。
針7214可以是一個(gè)30標(biāo)準(zhǔn)厚度或更小的鋼針?？蛇x地，顯微操作針可以是聚合物、其它金屬、金屬合金或半導(dǎo)體材料制成的微型結(jié)構(gòu)。例如，針可由聚對(duì)亞苯基二甲基、硅或玻璃制成。
如圖74所示，插入導(dǎo)管7220，經(jīng)過(guò)動(dòng)脈或靜脈在患者血管例如靜脈7232中移動(dòng)，直至到達(dá)特定的靶區(qū)7234。根據(jù)公知的導(dǎo)管插入操作，導(dǎo)管7220將沿著已插入患者體內(nèi)的導(dǎo)線7236移動(dòng)。任選地，導(dǎo)管7220還可以沿已插入的圍繞導(dǎo)線的引導(dǎo)導(dǎo)管(未顯示)進(jìn)行移動(dòng)。在另一個(gè)例子中，調(diào)節(jié)器是空心的，體積較小并且與導(dǎo)線相吻合。
在導(dǎo)管7220作用期間，可應(yīng)用所有已知的熒光透視法或核磁共振成像法(MRI)使導(dǎo)管成像以及幫助調(diào)節(jié)器7212和顯微操作針7214在靶區(qū)定位。當(dāng)導(dǎo)管在患者體內(nèi)移動(dòng)時(shí)，顯微操作針保持展開(kāi)或處在調(diào)節(jié)器體內(nèi)，以避免給血管壁造成損傷。
在靶區(qū)7234定位后，導(dǎo)管停止移動(dòng)，激活流體流至空心區(qū)7226，引起可展開(kāi)部分7224快速展開(kāi)，使顯微操作針7214相對(duì)于調(diào)節(jié)器7212a的縱向中心軸7212b基本垂直地移動(dòng)，戳破血管壁7232a。顯微操作針從卷收狀態(tài)到展開(kāi)狀態(tài)只用了大約100毫秒至2秒。
調(diào)節(jié)器各端在保持圈7222a和7222b處均牢固地固定在導(dǎo)管7220上。因此，他們?cè)诖碳み^(guò)程中不會(huì)變形。因?yàn)檎{(diào)節(jié)器開(kāi)始時(shí)是卷收結(jié)構(gòu)，那么其所謂的飽滿形狀則是一種不穩(wěn)定的屈曲模態(tài)。這種不穩(wěn)定性在刺激作用下會(huì)導(dǎo)致顯微操作針相對(duì)于調(diào)節(jié)器中軸的幾乎垂直的方向大幅度地移動(dòng)，使在沒(méi)有大量動(dòng)量交換下快速地戳破血管壁。其結(jié)果是，形成微小幅度的開(kāi)口，并且對(duì)其外圍組織的損傷很小。還有，因?yàn)閯?dòng)量交換相對(duì)而言很小，那么只需要一個(gè)極小的偏倚力就可使導(dǎo)管和調(diào)節(jié)器在刺激和戳破期間保持其位置。
事實(shí)上，顯微操作針的移動(dòng)速度很快，只需要很小的力就可以進(jìn)入血管周?chē)慕M織7232b和血管組織。此外，因?yàn)樵诖碳で罢{(diào)節(jié)器是擱置或停止的，那么在穿破血管壁時(shí)就可以進(jìn)行更精確地放置和控制。
在驅(qū)動(dòng)顯微操作針和將藥物通過(guò)顯微操作針傳送至靶區(qū)以后，激活流體使其從調(diào)節(jié)器空心區(qū)7226耗盡，使可展開(kāi)部分7224恢復(fù)成其最初的卷收狀態(tài)。這還造成了顯微操作針從血管壁撤回。撤回的顯微操作針再一次被調(diào)節(jié)器覆蓋。
如上文所述，顯微操作針或其它有導(dǎo)管的傳送系統(tǒng)可用于遞送一種或多種藥品、藥劑和/或化合物，包括雷帕霉素，傳送至動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的位置。這種區(qū)域性傳送可單獨(dú)使用，或與一種附著相同或不同藥物的可植入性醫(yī)療裝置聯(lián)合使用。一種或多種藥品、藥劑和/或化合物優(yōu)選被傳送至損傷附近的外膜隙。
如本文所述，特定藥品、藥劑和/或化合物通過(guò)除可植入性醫(yī)療裝置傳送以外的方法進(jìn)行的局部或區(qū)域性傳送有很多優(yōu)點(diǎn)。然而，藥品、藥劑和/或化合物的功效在某些程度上取決于其制劑形式。
制備水不溶性或脂溶性(對(duì)脂質(zhì)親合力高和/或易于與脂質(zhì)結(jié)合)藥物的溶液制劑，例如沒(méi)有大量表面活性劑、共溶劑及其類(lèi)似物的雷帕霉素很困難。很多時(shí)候，這些輔料(用作載體的惰性物質(zhì))例如土溫20和80、Cremophor和聚乙二醇(PEG)對(duì)外圍組織具有不同程度的毒性。相應(yīng)地，應(yīng)減少有機(jī)助溶劑例如二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和乙醇的使用量，以減小溶劑毒性。一般來(lái)說(shuō)，制備水不溶性藥物的液體制劑的關(guān)鍵是找到一種輔料和助溶劑的優(yōu)良組合以及確定在最終劑型中添加劑的最佳范圍，以平衡藥物溶解性的改善和必需的安全界限。
從最新的洗脫支架的藥物的臨床試驗(yàn)得到的結(jié)果顯示，其中所述藥物例如是洗脫支架的Cypher和Taxus藥物，從支架包衣上釋放出的抗炎劑或抗腫瘤劑的長(zhǎng)時(shí)間局部高濃度和在組織中的保留，基本上可以在血管形成術(shù)步驟之后清除新內(nèi)膜的生長(zhǎng)。從Cypher支架上釋放的雷帕霉素在支架植入后與裸金屬支架相比顯示出很強(qiáng)的抗再狹窄作用。然而，有臨床數(shù)據(jù)顯示用于局部性傳送或區(qū)域性傳送的非支架方法對(duì)于包括分叉的結(jié)合點(diǎn)、小動(dòng)脈和以前植入的支架再狹窄等也是有益的。相應(yīng)地，需要一種只需局部性或區(qū)域性放置的有效治療方法，藥物主要通過(guò)其強(qiáng)親脂性和長(zhǎng)時(shí)間的組織保留性能而發(fā)揮藥物作用。
有效治療劑例如雷帕霉素的局部性或區(qū)域性傳送溶液，與全身性傳送劑或通過(guò)植入性醫(yī)療裝置傳送的藥劑相比具有很多優(yōu)點(diǎn)。例如，藥物在動(dòng)脈壁中的直接沉積可獲得相對(duì)較高的組織濃度。根據(jù)沉積位置，與通過(guò)洗脫藥物的支架相比，可得到不同的藥物的濃度分布。此外，使用局部性或區(qū)域性傳送溶液則沒(méi)有必要永久性地植入裝置例如支架，因此可以避免相關(guān)的副作用例如炎性反應(yīng)和長(zhǎng)期的組織損傷。然而，還有一點(diǎn)很重要的就是，局部性或區(qū)域性傳送溶液可以與洗脫支架或其它包衣的植入性醫(yī)療裝置的藥物結(jié)合使用。溶液或液體制劑的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)液體制劑中輔料的調(diào)節(jié)可以很容易地改變藥物的分布和保留情況。另外，液體制劑可以通過(guò)一個(gè)預(yù)包裝的多腔注射裝置，在注射之前混合以提高制劑的儲(chǔ)存和保存期限。
根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例，一系列液體制劑被開(kāi)發(fā)，其通過(guò)流出球狀物和導(dǎo)管注射針，用于水不溶性化合物例如西羅莫司及其類(lèi)似物，包括CCI-779、ABT-578和依維莫司的局部性或區(qū)域性傳送。西羅莫司及其類(lèi)似物是雷帕霉素類(lèi)物質(zhì)和本文中使用的雷帕霉素，包括雷帕霉素及其所有的類(lèi)似物、衍生物和同類(lèi)物，所述同類(lèi)物與FKBP12相結(jié)合并且具有和雷帕霉素相同的藥理性質(zhì)。液體制劑將具有藥理活性但是水不溶性化合物的表觀溶解度增大了2至4個(gè)數(shù)量級(jí)，與這些化合物在水中的溶解度極限相比。液體制劑依賴于非常少量的有機(jī)溶劑例如乙醇(典型地小于2％)的使用和大量安全的兩性(分子中有一個(gè)極性、水溶性基團(tuán)連接在非極性、水不溶性水合鏈上)輔料例如聚乙二醇(PEG200，PEG 400)和維生素E TPGS的使用，用以增加化合物的溶解性。高水不溶性化合物的液體制劑在室溫下很穩(wěn)定并且易于流動(dòng)?？墒褂锰囟ǖ妮o料，例如維生素E TPGS和BHT通過(guò)其抗氧化性質(zhì)以增強(qiáng)西羅莫司化合物的保存穩(wěn)定期。
下文所示的表8，簡(jiǎn)要地說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的不同液體制劑的賦形劑、共溶劑和藥物濃度。每種成分的濃度根據(jù)液相色譜法測(cè)定，以重量體積比數(shù)字表示。如表8所示，4mg/ml的西羅莫司使用2％的乙醇、25％的水和75％的PEG200得到。乙醇濃度優(yōu)選2％或更少，以避免其成為制劑中的活性成分。


表8如上所述，包括4mg/ml西羅莫司的液體制劑可使用PEG200作為賦形劑、使用乙醇和水作為助溶劑。西羅莫司的濃度大約是西羅莫司在水中溶解度的約400至約1000倍。有效的助溶劑和PEG200要確保西羅莫司的高濃度，并且在用水稀釋5-10倍前不會(huì)使西羅莫司從溶液中沉淀出來(lái)。西羅莫司的高濃度對(duì)于傳送至特定位置后保持西羅莫司的有效局部性高濃度是必需的。液體制劑在室溫下是可流動(dòng)的，并且與多種傳送裝置相容。特別地，每種制劑可使用一種注射用導(dǎo)管成功地注射，導(dǎo)管根據(jù)商標(biāo)名稱(chēng)命名為CRESCENDOTM，從CordisCorporation，Miami，F(xiàn)lorida獲得，隨后將作更詳細(xì)的描述；和EndoBionics MicroSyringeTM注射導(dǎo)管，從EndoBionics，Inc.，San Leandros，California獲得，這在上文關(guān)于豬的研究中有過(guò)詳細(xì)的描述。
在另一個(gè)示范性的實(shí)施例中，西羅莫司的液體制劑包括水和乙醇作為助溶劑，維生素E TPGS用作賦形劑。液體制劑根據(jù)下述操作進(jìn)行制備。將200mg西羅莫司和2g乙醇加入預(yù)先稱(chēng)重的20ml閃爍瓶中。對(duì)閃爍瓶進(jìn)行渦旋和聲處理直至西羅莫司完全溶解。向乙醇和西羅莫司溶液中再加入大約600mg維生素E TPGS。再次對(duì)閃爍瓶進(jìn)行渦旋操作直至得到淺黃色溶液。使用氮?dú)鈱⒁掖嫉牧繙p少至大約229mg。在另一個(gè)瓶中，在渦旋條件下將300mg維生素E TPGS溶解在11ml純水中。然后將維生素E TPGS和水溶液加入第一個(gè)包含西羅莫司、維生素E TPGS和乙醇的閃爍瓶中。將第一個(gè)閃爍瓶進(jìn)行劇烈渦旋，保持3分鐘。得到的西羅莫司溶液是澄清的，并且在溶液上部有泡沫。在室溫下放置，泡沫逐漸消失。對(duì)西羅莫司的HPLC分析表明，最終得到的溶液中西羅莫司的濃度為15mg/ml。在最終得到的溶液中乙醇濃度小于2％，和上文描述的一致，這一點(diǎn)很重要以保持乙醇作為一種非活性成分。相應(yīng)地，使用維生素ETPGS而不是PEG作為賦形劑，導(dǎo)致最終溶液中的西羅莫司達(dá)到較高的濃度。
如下所述，表9概括地說(shuō)明了使用不同比例的乙醇、維生素E TPGS和水制得的西羅莫司的液體制劑中的組成和目視觀察。表9中的數(shù)據(jù)表示的溶液使用基本上與上文所述的相同方法制備，除了西羅莫司和維生素E TPGS的比例有所改變外。
表9

除了第5組外，上述所有制劑均能在室溫和冷藏環(huán)境下保持穩(wěn)定。表9中的結(jié)果表明可使用大范圍濃度的維生素E TPGS以增加西羅莫司在水溶液中的溶解度。
在另一個(gè)示范性的實(shí)施例中，使用乙醇、維生素E TPGS和水制備西羅莫司的類(lèi)似物CCI-779的液體制劑。這種液體制劑在與上述相似的條件下制備。因?yàn)樗谝掖贾芯哂休^好的溶解性，只需使用0.8g乙醇溶解200mg CCI-779，而對(duì)于西羅莫司則需要2g乙醇。當(dāng)乙醇的量減少至大約230mg后，向乙醇和CCI-779的閃爍瓶中加入11ml含有300mg維生素E TPGS的純水。將混合溶液渦旋3分鐘，得到澄清溶液。CCI-779的HPLC分析表明，最終得到的溶液中CCI-779的濃度為15mg/ml。最終得到的溶液中乙醇的濃度小于2％。相應(yīng)地，結(jié)果與從西羅莫司組得到的基本相同。
如上文所述，很多有導(dǎo)管的傳送系統(tǒng)可用于傳送上述的液體制劑。一種這樣的有導(dǎo)管的系統(tǒng)是CRESCENDOTM注入導(dǎo)管。CRESCENDOTM輸注導(dǎo)管用于傳送溶液，例如對(duì)冠狀血管系統(tǒng)有選擇性地輸送肝素化鹽水和血栓溶解劑。輸注導(dǎo)管還可用于傳送包括本文所述的西羅莫司溶液的液體制劑。輸注區(qū)域包括由兩個(gè)在導(dǎo)管遠(yuǎn)端有多個(gè)孔的膨脹球組成的區(qū)域。輸注區(qū)域與沿導(dǎo)管延伸的管腔相連續(xù)，該管腔在接近注射點(diǎn)的Lure孔處終止。溶液通過(guò)一個(gè)輸注孔以手工注射進(jìn)行輸注。導(dǎo)管還包括一個(gè)導(dǎo)線腔和一個(gè)位于輸注區(qū)域中心的不透射線的標(biāo)志帶，用于在熒光透視法中確定其相對(duì)位置。
雖然顯示和描述的都是最具有實(shí)用性和優(yōu)選的實(shí)施例，對(duì)描述和顯示的特定設(shè)計(jì)和方法的偏差對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言都是顯而易見(jiàn)的，并且可以不脫離本發(fā)明的發(fā)明點(diǎn)和本發(fā)明的范圍進(jìn)行使用。本發(fā)明不限制于所描述和注解的特定結(jié)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)將本發(fā)明解釋為與下述權(quán)利要求范圍內(nèi)的所有變形相聯(lián)系。
權(quán)利要求
1.一種治療劑的液體制劑，包括藥物有效量的雷帕霉素；和一種或多種藥學(xué)上可接受的增溶劑。
2.如權(quán)利要求1所述的液體制劑，進(jìn)一步包括一種或多種藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑。
3.如權(quán)利要求2所述的液體制劑，其中溶液中雷帕霉素的濃度為約1mg/ml至約15mg/ml。
4.如權(quán)利要求3所述的液體制劑，其中雷帕霉素包括西羅莫司。
5.如權(quán)利要求3所述的液體制劑，其中雷帕霉素包括CCI-779。
6.如權(quán)利要求2所述的液體制劑，其中一種或多種藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑和增溶劑包括聚乙二醇。
7.如權(quán)利要求2所述的液體制劑，其中一種或多種藥學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑和增溶劑包括維生素E TPGS。
8.如權(quán)利要求1所述的液體制劑，進(jìn)一步包括水。
9.一種治療血管疾病的方法，包括在患病位置附近使用雷帕霉素液體制劑。
10.如權(quán)利要求9所述的治療血管疾病的方法，其中雷帕霉素液體制劑包括藥學(xué)有效量的雷帕霉素和一種或多種藥學(xué)可接受的增溶劑。
全文摘要
可以將醫(yī)療裝置，特別是可植入性醫(yī)療裝置包衣以減小或基本上清除生物有機(jī)體對(duì)將醫(yī)療裝置引入有機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的反應(yīng)?？墒褂迷S多生物相容性材料對(duì)醫(yī)療裝置進(jìn)行包衣。治療藥物、藥劑或化合物可以與生物相容性材料混合，固定在醫(yī)療裝置的至少一部分上。這些治療藥物、藥劑或化合物還可進(jìn)一步減少生物有機(jī)體對(duì)將醫(yī)療裝置引入有機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的反應(yīng)。此外，這些治療藥物、藥劑和/或化合物還可用于促進(jìn)愈合，包括血塊的形成。治療藥劑還可被傳送至患病部位的區(qū)域。在局部傳送中，可以期望液體制劑增加特定藥物的有效性和傳送能力。還有，可改良裝置以促進(jìn)內(nèi)皮化?？梢允褂貌煌牟牧虾桶路椒ㄓ糜诒３炙幬?、藥劑或化合物處于醫(yī)療裝置上，直至被傳送或定位。此外，用于傳送可植入性醫(yī)療裝置的裝置可以被改良以減小展開(kāi)期間損壞可植入性醫(yī)療裝置的可能性。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1754536SQ200510071789
公開(kāi)日2006年4月5日 申請(qǐng)日期2005年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月31日
發(fā)明者R·法羅蒂科, J·Z·趙 申請(qǐng)人:科迪斯公司