專利名稱：西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及西羅莫司的制劑，也就是說涉及一種含西羅莫司的注射用脂質(zhì)體凍 干粉針劑與制備方法，具體說是西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針及其制備工藝。
背景技術：
西羅莫司(Sirdimus， Rapamune,又名雷帕霉素)是二十世紀七十年代初，由加 拿大Ayerst研究所科學家從太平洋Easter山島的土壤中分離出來的吸水性鏈霉菌 AYBP44的代謝產(chǎn)物，其相對分子質(zhì)量為914.2，最初作為低毒性抗真菌的抗生素。 1978年報道它在大鼠佐劑性關節(jié)炎和實驗性過敏性腦Wit膜炎模型中的免疫抑制 活性，并開始進行相關基礎與臨床實驗。實驗表明它不但對于多種自身免疫性異常 有顯著療效，而且在不同種類的器官移植動物模型上顯示出顯著性抗排斥反應活 性。1989年開始作為治療器官移植的排斥反應的新藥進行i細，1999年美國FDA 批準將該藥作為腎器官移植免疫抑制劑在臨床應用，至今已在20多個國家獲得批 準或注冊，用于預防器官移植患者的急性排斥反應。研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司作為免疫 抑制劑的作用主要表現(xiàn)為抑制T細胞和T細胞依賴性B細W抑制物抗原的反應， 作用機制為西羅莫司與FK506蛋白(FKBP"—12)結合形成西羅莫司FKBP—12復合 物，后者再與哺乳類西羅莫司耙分子(mTOR， 一種關鍵的調(diào)節(jié)激酶)結合，阻斷T 淋巴細胞及其他細胞由Gl期至S期的進程，從而產(chǎn)生抑制效應。目前藥理實驗結 果表明，西羅莫司的免疫抑制效果明顯優(yōu)于同類藥物他克莫司，是環(huán)孢霉素的ioo 倍。西羅莫司是一種難溶于水的固體物質(zhì)，在自然條件下易受光和熱的影響而發(fā)生 糊軍，所以其制劑需要避光冷藏，而且制齊啲生產(chǎn)過程需要在避光斜牛下進行。國外上市西羅莫司劑型主要為口服液，含本品濃度為lmg/ml，規(guī)格有60mL, 150mL兩種，生物利用度才約為15%。西羅莫司口服溶液需遮光，密封，4-8t:冷 藏，有效期一年，患者服用時定量也非常不便。2001年Elan公司利用納米技術開 發(fā)了西羅莫司的納米晶體片。與口服溶液相比，納米晶體片雖服用方便，生物利用 度提高了不過1倍左右，而且納米結晶片生產(chǎn)周期較長，并且生產(chǎn)過程中所{頓介 質(zhì)高強度長時間碾磨也容易影響西羅莫司的質(zhì)量。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，克服現(xiàn)有技術的不^t處，為解決西羅莫司生物禾擁衝氐 的問題，提供一種穩(wěn)定性好、包封率高、成本低以及毒副作用小的西羅莫司注射用 脂質(zhì)體凍干粉針，同時提供一種該注射用脂質(zhì)體凍干粉針的制備工藝。本發(fā)明所述 的一種西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針，這是一種可供注射應用的新型制劑。脂質(zhì)體(liposomes)的概念最早由Bingham于1965年提出，20世紀60年代末Rahman等人首先將其作為藥物載體使用。脂質(zhì)體是將藥物包裹在磷脂雙分子層內(nèi)形成的微 型囊泡結構。月旨質(zhì)體作為一種優(yōu)良的藥物載體具有提高難溶性藥物的溶解度，提高 被包封藥物的穩(wěn)定性，降低藥物毒隨延長藥物作用時間靴點。月旨質(zhì)體的載體材 料有很好的組織細胞相容性，可以安全的用于注射給藥，這就大大提高了藥物的生 物利用度。本發(fā)明所述的西羅莫司脂質(zhì)體，期旨質(zhì)體膜有一定的鵬性，在液微態(tài)下， 包封的藥物易滲透至鵬外。另外，在液皿態(tài)下，月旨質(zhì)體的材料磷脂、膽固醇易發(fā) 生氧化、水解、霉變等，而且粒子易發(fā)生粘連聚集，這些都影響了脂質(zhì)體的質(zhì)量， 限制了脂質(zhì)體的工業(yè)化生產(chǎn)及在臨床上的應用。本發(fā)明所述的西羅莫司脂質(zhì)體凍干 粉針及其制備工藝，本制劑魏用脂質(zhì)體成分、緩沖液、有機溶劑、抗氧化劑和凍 干保護劑，采用薄膜分散法，經(jīng)高壓乳勻鋼聲波分散法處理制成均勻的包裹西羅 莫司的脂質(zhì)體混懸液。西羅莫司脂質(zhì)體經(jīng)冷凍^P燥制成凍干粉針，顯著提高了貯存 穩(wěn)定性。凍干粉可用任意比例注射用7K均勻分散，不產(chǎn)生任何沉淀及雜質(zhì)，經(jīng)分散 后，月旨質(zhì)體包封率達96%，粒徑為50"250nm。藥效學實驗表明，與口月艮注射液相 比，月旨質(zhì)敝射劑大大提高了藥物的療效。藥物動力學實驗表明，與口服注射液相 比，月旨質(zhì)^ft射劑顯著延長了藥物在血液循環(huán)的時間，并大大提高了藥物的生物利 用度。為解決脂質(zhì)體的穩(wěn)定性問題，本發(fā)明采用冷凍:^燥技術，把脂質(zhì)體制備成冷凍 千燥粉末，發(fā)明了一種穩(wěn)定的西羅莫司脂質(zhì),射用固體凍干粉針。把西羅莫司脂 質(zhì)體制成固體凍干粉針后，穩(wěn)定性大大提高，貯存簡單，4OT前用適M^I寸用水稀 釋分散即可，提高了被包封西羅莫司的穩(wěn)定性，可以安全的注射給藥。特另嚅要指 出的是，月旨質(zhì)體經(jīng)注射進Ajfll液循環(huán)后，可選擇性集中于單核巨噬細胞系統(tǒng)豐富的 器官，如肝臟，脾臟等，這就大大減少了西羅莫司的心臟毒性，并可以在肝臟、脾 臟內(nèi)緩優(yōu)釋藥，顯著延長了藥物作用時間。
本發(fā)明的技術方案是根據(jù)脂質(zhì)體的特性，選用薄膜分散纟去制備包裹了西羅莫斯的脂質(zhì)體。本發(fā)明在配方中加A^量的維生素E作為抗氧化劑，防止脂質(zhì)成分的氧 化變質(zhì)，增強脂質(zhì)體的化學穩(wěn)定性。維生素E與磷脂的重量比為0.001 : 1~0.1 : 1。 得到的西羅莫司脂質(zhì)體水性混懸液屬于高度分散的亞微粒系統(tǒng)，具有較高的表面 能，液體狀劍呆存下易發(fā)生粒子間的粘連、聚集，本發(fā)明在脂質(zhì)體水性混懸液內(nèi)加 入凍干傲戶劑，采用冷凍千燥技術，制備了西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針。所得到的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針，既能顯著提高帝躋肥存穩(wěn)定性，又能保證 西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針能以任意比例加入注射用水重新稀釋分散，并且不產(chǎn)生任 何不溶性物質(zhì)或沉淀。另外，由于戶腿脂質(zhì)材料的高度細胞相容性，經(jīng)稀釋得到的 脂質(zhì)體混懸液可以安全的注射給藥，iSA血液循環(huán)后，可選擇性集中于單核巨噬細 胞系統(tǒng)豐富的器官，如肝臟，脾臟等，這就大大減少了西羅莫司的心臟毒性，并可 以在肝臟、脾臟內(nèi)緩慢釋藥，顯著延長了藥物作用時間，提高了藥物在體內(nèi)的生物 利用度。
本發(fā)明所說的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針,其特征在于由以下重量比的原料組成: 西羅莫司 500m^"5g磷脂 lg"廳g 膽閨醇 100 mr~50 g抗氧化劑 lmg"10g 凍干保護劑 30gr^00g 氯化鈉 9 g同時滿足西羅莫司和磷脂的重量比為0.05 : 1~0.5 : 1，膽固醇和磷脂的重量 比為O.l :l—l:l。戶，的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉^十，其中磷脂可以是國產(chǎn)注射用大豆磷脂、蛋黃 卵磷脂、腦磷脂、磷脂酰絲氨酸、二硬脂酰磷脂,旦堿、二棕櫚酰磷脂醐旦堿、二 肉豆蔻酰磷脂翻旦堿，也可以是泊洛沙姆、神經(jīng)StB安、汴澤類非離子型表面活性劑; 膽固醇為國產(chǎn)注射用膽固醇。
所述的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針，其中抗氧化劑可以是維生素E，其與磷脂的重量比為o.ooi : l~o.l : l。所述的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針，其中凍干保護劑是甘露醇、山梨醇、蔗糖、學L糖、海藻糖、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮或它們的混合物，其含量為3"40%。
所述的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針，其劑型是凍干粉。所述的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針,其特征在于制備脂質(zhì)體的方纟跑含以下步驟1) 備置下述重量或體積的原料西羅莫司 500mg^5g 磷脂 lgT""100g 膽固醇 100mgr~50g 維生素E lmg^lOg 緩沖液 100ml^500ml 凍干保護劑 30gr"400g 有機翻 400 ml—800ml氯化鈉 9 g注射用水 1000 ml2) 將西羅莫司、磷脂、膽固醇、維生素E溶于氯仿或氯仿一乙醇的混合、MU 中并混合均勻；用旋轉蒸發(fā)儀將溶液中的有機、，IJ減壓除去，在玻璃瓶壁上形成月旨3) 加入等滲的磷酸鹽緩沖液(pH6—7.4， 0.01mol/L)，攪拌30min，在室溫下 放置2h，使薄膜吸脹；再在室溫下攪拌2h，得到脂質(zhì)體水混懸液。得到的脂質(zhì)體 水混懸液經(jīng)過高壓乳勻或者超聲波分散處理，均化脂質(zhì)體。4) 加入凍干保護劑，用等滲注射用水定容至1000 ml、經(jīng)過微孔濾膜過濾除菌、 分裝于西林瓶中。5) 冷凍干燥，得到西羅莫司脂質(zhì)體的凍干粉，在(M °C貯存。 所述的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針制備方法，其特征在于制備脂質(zhì)體的緩沖液系統(tǒng)是磷酸鹽緩沖液，pH為6—7.4。所述的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針制備方法，其特征在于制備脂質(zhì)體的有機溶劑 是氯仿、乙醇或它們的混合物。所述的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針制備方法，其特征在于均化脂質(zhì)體采用高壓乳 勻法，^f牛為500bar， 2—5次；或者采用超聲波分飮法處理2min (每處理0.5min 間歇0.5min)。所述的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針制備方法，其特征在于制備脂質(zhì)體的滅菌方法 是微孔濾膜過濾。
所述的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針制備方法，其特征在于冷凍干燥是首先將西羅莫司月旨質(zhì)體混懸液于-80 。C下冷凍24"48h，然后在-40 — -60 。C， 0.5~0.1 mPa的^(牛下進行的。所述的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針制備方法，其特征在于所有的操作都是在避光 環(huán)境下進行的。本發(fā)明的有益效果在于，本發(fā)明制得的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針，夕卜觀是一種 淡黃色疏松海綿狀纖細粉末，力隊注射用水輕輕振搖即刻稀釋分散呈均勻混懸液， 粒徑在100"-200nm之間，包封率可達96%，游離的西羅莫司很少， 一般小于4%。 本發(fā)明配方中磷脂、膽固醇載體材料使用國產(chǎn)注射用磷脂、膽固醇，大大降低了產(chǎn) 品成本，制得條中國國情的制劑。本發(fā)明在配方中加入維生素E作為抗氧化劑， 大大提高了西羅莫司脂質(zhì)體的化學穩(wěn)定性。另外，本發(fā)明采用高壓乳勻法或者超聲 波分散法進一步均勻了脂質(zhì)體粒子的大小，并且得到的均勻脂質(zhì)體 ^懸、 用冷凍 千燥技術制成固體凍干粉末，低溫保存，魏一步提高了西羅莫司脂質(zhì)體的物理穩(wěn) 定性。本發(fā)明所得凍干粉末產(chǎn)品在0^TC下避光保存一年穩(wěn)定性試驗結果表明其平 均粒纟狄包封率的變化率均小于3%。本發(fā)明制得的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針4細 簡單，注射前用適量注射用水稀釋分散均勻即可，用魏醫(yī)囑。
附圖1是西羅莫司口服液單劑量給藥大鼠血漿中藥時曲線；附圖2是西羅莫司 脂質(zhì)體凍干粉大鼠尾靜脈注射血漿中藥時曲線。M實施方式現(xiàn)參照附圖1和附圖2，結合實施例說明如下 本發(fā)明的藥效學實驗-將60只經(jīng)腎移植后的小鼠隨機分為兩組， 一組灌胃給予西羅莫司口服液 (Rapamune , Wyeth公司，批號08587),另一組尾靜脈注射經(jīng)注射用水稀釋后的 西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針，結果表明，口服液ED50為15mg'kg-l，月旨質(zhì)體的ED50 則為2mg'kg-l，可見與口服ftl寸液相比，月旨質(zhì)體注射劑大大提高了藥物的療效。本發(fā)明藥物動力學實驗取體重為(200i2)g的健康雄性大鼠10只，隨機均分為兩組，一組灌胃給 藥西羅莫司口服液(Rapamune , Wyeth公司，批號08587)， 一組尾靜脈注射經(jīng) 注射用水稀釋后的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針，均按25mg，kg-l的劑量給藥。分別于0.25， 0.5,1， 2, 6， 12,24, 36和48 h眼眶取血1,5 — 2.0 mL，加入1 g/ml的內(nèi)標溶液 20^1(內(nèi)標物為32—去甲氧基西羅莫司)旋渦混勻，加5%硫酸鋅溶液和丙酮各lml， 旋渦混勻后離心(3000r/min)10min，取上清液lml，吹干后加入流動相0.5ml溶解， 過濾后進樣10pl測定。HPLC色譜^f牛色譜柱為C8柱(250mmX4.6mm，5.6nm)，流動相為甲醇一 水一乙腈(30 : 30 : 40， V/V) ，^t顯40。C，流速1.5ml/min，檢測波長為277nm。表1 西羅莫司大鼠藥物動力學參數(shù)比較Cmax(ug.ml-l) Tmax(h) AUC(h'ug.ml-l) MRT(h) 口月艮液 0.73 1.4 10.6 12.34注射劑 一 一 99.7 23.68由表1可知，與口服液相比，月旨質(zhì)體顯著延長了藥物在體內(nèi)的平均滯留時間， 由12.34h提高到了 23.68h。 AUC也增加了近10倍。以下通過實施例對本發(fā)明作進一步闡逸但所作實施例并不頓本發(fā)明柳艮制。實施例l:備置下述重量或體積的原料西羅莫司 500 mg大豆磷脂 2.3 g膽固醇 1 g維生素E 21 mg磷酸鹽緩沖液(pH7.4，0.01mol/L) 300 ml甘露醇 100 g氯仿 400 ml氯化鈉 9 g注射用水 1000 ml根據(jù)配方中原料的重量比將西羅莫司、磷脂、膽固醇、維生素E溶于氯仿中并 混合均勻；用旋轉蒸發(fā)儀將溶液中的有機溶劑減壓除去(溫度不高于4(TC)，在玻 璃瓶壁上形成脂質(zhì)薄膜；加入等滲的磷酸鹽緩沖液(pH6—7.4， 0.01mol/L，含0.9% Nacl) 300 ml，攪拌30min，在室溫下放置2h，使薄膜吸脹；再在室溫下攪拌2h， 得至鵬質(zhì)體水混懸液；得到的脂質(zhì)體7jC混懸液經(jīng)過高壓乳勻機處理(高壓乳勻機配 有冷凝管，管內(nèi)循環(huán)(TC的冷水)，壓力500bar，乳勻5次，均化脂質(zhì)體；所得均勻 脂質(zhì)體混懸液中加入配方量的甘露醇，用等滲注射用水定容至1000ml，攪拌均勻， 經(jīng)過0.22pm微孔濾膜過濾除菌、分裝于200只10ml規(guī)格的西林瓶(已滅菌消毒) 中；將西羅莫司脂質(zhì)體混懸液于-80 'C下冷凍48h,然后在-4(TC， 0.5~0.1 mPa的條 件下進行冷凍千燥，得到西羅莫司脂質(zhì)體的凍干粉，在0~4 "C避光貯存；上述所 有操作步驟均在避光下進行；產(chǎn)品經(jīng)任意比的注射用水稀釋后，輕輕振搖即可分散 為均勻的混懸液；經(jīng)激光粒子粒度分析儀測定，平均粒徑為105nm，低溫超速離心法測得敏率為96%。 實施例2:備置下述重量或體積的原料西羅莫司 1000 mg蛋黃卵磷脂 7g二硬脂酰磷脂醐旦堿 5 g膽固醇 7g維生素E 100 mg磷酸鹽緩沖液(pH7.4，0.01mol/L) 300ml甘露醇 150 g氯仿 500 ml氯化鈉 9g注射用水 藤ml根據(jù)配方中原料的重量比將西羅莫司、磷脂、膽固醇、維生素E溶于2 : 1的 氯仿一乙醇混合溶劑中并混合均勻；用旋轉蒸發(fā)儀將溶液中的有機溶劑減壓除去 (溫度不高于40。C)，在玻璃瓶壁上形成脂質(zhì)薄膜；加入等滲的磷酸鹽緩沖液(pH6 —7.4， 0.01mol/L，含0.9。/。Nacl) 300 ml，攪拌30min，在室溫下放置2h，使薄膜 吸脹；再在室溫下攪拌2h，得至鵬質(zhì)體水混懸液；得到柳旨質(zhì)體水混懸液經(jīng)過高壓 乳勻機處理(高壓乳勻機配有冷凝管，管內(nèi)循環(huán)(TC的冷水)，壓力500bar,乳勻5 次，均化脂質(zhì)體；所得均勻脂質(zhì)體混懸液中加入配方量的甘露醇，用等滲^l寸用水 定容至1000 ml攪拌均勻，經(jīng)過0.22pm微孔濾膜過濾除菌、，于200只10ml規(guī) 格的西林瓶(已滅菌消毒)中；將西羅莫司脂質(zhì)體混懸液于-80 。C下冷凍48h，然后 在4(TC， 0.5"0.1mPa的條件下進行冷凍千燥，得到西羅莫司脂質(zhì)體的凍干粉，在 H 'C避光IC存；上述所有操作步驟均在避光下進行；產(chǎn)品經(jīng)任意比的注射用水
稀釋后，輕輕振搖即可分散為均勻的混懸液；經(jīng)激光粒子粒度分析儀測定，平均粒 徑為80nm，低^g速離心法測得包封率為96%。實施例3:備置下述重量或體積的原料西羅莫司 1000 mg旭磷脂 3 g二硬脂酰磷脂,堿 5 g膽固醇 7 g維生素E 100 mg磷酸鹽緩沖液(pH7.4,0.01mol/L) 300ml甘露醇 150g氯仿 500 ml氯化鈉 9 g注射用水 1000 ml根據(jù)配方中原料的重量比將西羅莫司、磷脂、膽固醇、維生素E溶于2 : 1的 氯仿一乙醇混合溶劑中并混合均勻；用旋轉蒸發(fā)儀將溶液中的有機溶劑減壓除去 (溫度不高于40。C)，在玻璃瓶壁上形劍旨質(zhì)薄膜；加入等滲的磷酸鹽緩沖液(pH6 _7.4, 0.01mo]/L，含0.9。/。Nacl) 300 ml，攪拌30min，在室溫下放置2h，使薄膜 吸脹；再在室溫下攪拌2h，得至鵬質(zhì)體水混懸液；得到的脂質(zhì)體水混懸液經(jīng)過超聲 波分散2min(每超聲處理0.5min，就浸在(TC冷水中間歇0.5min)，均化脂質(zhì)體；所 得均勻脂質(zhì)體混懸液中加入配方量的甘露醇，用等滲注射用水定容至1000 ml攪拌 均勻，經(jīng)過a22阿微 L濾膜過濾除菌、分裝于200只10ml規(guī)格的西林瓶(已滅菌 消毒)中；將西羅莫司脂質(zhì)體、 昆懸液于-80 'C下冷凍48h,然后在-40'C， 0.5~0.1mPa 的條件下進行冷凍千燥，得到西羅莫司脂質(zhì)體的凍干粉，在0"4 。C避光貯存；上 述所有操作步驟均在避光下進行；產(chǎn)品經(jīng)任意比的,用水稀釋后，輕輕振搖即可 分散為均勻的混懸液；經(jīng)激光粒子粒度分析儀測定，平均粒徑為80nm， fffl^M 離心法測得包封率為96%。
權利要求
1.一種西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針，其特征在于有以下重量比的原料組成西羅莫司 500mg-5g磷脂 1g-100g膽固醇100mg-50g抗氧化劑 1mg-10g凍干保護劑30g-400g氯化鈉9g同時滿足西羅莫司和磷脂的重量比為0.05∶1-0.5∶1，膽固醇和磷脂的重量比為0.1∶1-1∶1。
2. 根據(jù)權利要求1所述的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針，其特征在于制備脂質(zhì)體的 脂質(zhì)成分可以是國產(chǎn)注射用大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、腦磷脂、磷脂酰絲氨酸、二硬 脂酰磷脂,旦堿、二棕櫚酰磷脂醐旦堿、二肉豆蔻酰磷脂醐旦堿、泊洛沙姆、神經(jīng) 醐安、汴澤類非離子型表面活性劑、膽固醇。
3. 根據(jù)權利要求1戶脫的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針，其特征在于制備脂質(zhì)體的 抗氧化劑是維生素E，其與磷脂的重量比為0.001 : l"O.l : 1。
4. 根據(jù)權利要求1所述的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針，其特征在于制備脂質(zhì)體的 凍干保護劑可以是甘露醇、山梨醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷 酮或它們的混合物，其含量為340%。
5. 根據(jù)權利要求1所述的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針，其特征在于帝恪脂質(zhì)體的 方^^含以下步驟1)備置下述重量或體積的原料 西羅莫司 500mgr^g 磷脂 lg"100g 膽固醇 10Om0Og 維生素E lmg""10g 緩沖液 100ml~500ml 凍干保護劑 30 gr~400 g西羅莫司500mgr~5glg""100g100m廣50g1 mg^10 g30g~^00g9g膽固醇 抗氧化劑凍干保護劑 氯化鈉有機溶劑 氯化鈉400 ml—800ml2) 將西羅莫司、磷脂、膽固醇、維生素E溶于氯仿或氯仿一乙醇的混合溶劑 中并混合均勻；用旋轉蒸發(fā)儀將溶液中的有機、凝lMil除去，在玻璃瓶壁上形劍旨 質(zhì)薄膜；3) 加入等滲的磷酸鹽緩沖液(pH6~7.4， 0.01mol/L)，攪拌30min，在室溫 下放置2h，使薄膜吸脹；再在室溫下攪拌2h，得到脂質(zhì)體7jC混懸液；得到的脂質(zhì) 體水混懸液經(jīng)過高壓乳勻或者超聲波分散處理，均化脂質(zhì)體；4) 加入凍干保護劑，并攪拌均勻，用等滲注射用7jC定容至1000 ml、經(jīng)過微 孑L濾膜過濾除菌、分裝于西林瓶中；5) 冷凍T^燥，得到西羅莫司脂質(zhì)體的凍干粉，在0~4 °C忙存。
6. 根據(jù)權利要求5戶脫的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針帝IJ備方法，其特征在于制備 脂質(zhì)體的緩沖液系統(tǒng)是磷酸鹽緩沖液，P H為6—7.4。
7. 根據(jù)權利要求5所述的西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針制備方法，其特征在于制備 脂質(zhì)體的有機辭IJ是氯仿、乙醇或它們的混合物。
全文摘要
西羅莫司脂質(zhì)體凍干粉針及其制備工藝，本制劑是選用脂質(zhì)體成分、緩沖液、有機溶劑、抗氧化劑和凍干保護劑，采用薄膜分散法，經(jīng)高壓乳勻或超聲波分散法處理制成均勻的包裹西羅莫司的脂質(zhì)體混懸液。西羅莫司脂質(zhì)體可經(jīng)冷凍干燥制成凍干粉針，顯著提高了貯存穩(wěn)定性。凍干粉可用任意比例注射用水均勻分散，不產(chǎn)生任何沉淀及雜質(zhì)，經(jīng)分散后，脂質(zhì)體包封率達96％，粒徑為50-250nm。藥效學實驗表明，與口服注射液相比，脂質(zhì)體注射劑大大提高了藥物的療效。藥物動力學實驗表明，與口服注射液相比，脂質(zhì)體注射劑顯著延長了藥物在血液循環(huán)的時間，并大大提高了藥物的生物利用度。
文檔編號A61K47/28GK101129361SQ20071001631
公開日2008年2月27日 申請日期2007年7月17日 優(yōu)先權日2007年7月17日
發(fā)明者許振華 申請人:山東華諾生物科技有限公司