專利名稱：阿苯達(dá)唑殼聚糖微球組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有更高生物利用度阿苯達(dá)唑殼聚糖微球。
背景技術(shù)：
肝包蟲病又稱肝棘球蚴病，是棘球絳蟲的囊狀幼蟲(棘球蚴)寄生在人體肝臟所致的一種慢性寄生蟲病，它是一種人畜共患的嚴(yán)重危害人體健康的地方性寄生蟲病。阿苯達(dá)唑(albendazole，ABZ)是目前國內(nèi)外首選的治療藥物，十余年來臨床已證實ABZ有良好的抗包蟲作用，30-60 %的病人經(jīng)化療后可改善癥狀，手術(shù)后的病人長期治療可顯著地延長生命。但目前市售阿苯達(dá)唑片由于溶解性低、胃腸吸收差，存在生物利用度低的問題，限制了阿苯達(dá)唑在臨床的有效應(yīng)用。因此，采用新型制劑學(xué)手段制備生物利用度高、用藥依從性高的阿苯達(dá)唑新型制劑，是阿苯達(dá)唑新產(chǎn)品開發(fā)的重要途徑。殼聚糖(chitosan，CS)是甲殼素脫乙?；漠a(chǎn)物，是地球上僅次于纖維素的最豐富的天然高分子聚合物，來源豐富、制備簡單，一直作為重要的藥用輔料被廣泛地使用。殼聚糖可生物降解，生物相容性高，成膜成粒性好，其分子具有獨特的物理化學(xué)與生理功能， 如豐富的-OH、-NHR功能基團(tuán)與表面電荷，高的表面能與高的生物粘附作用，以及強(qiáng)的細(xì)胞間瞬間滲透能力。此外，殼聚糖作為藥物賦形劑還有抗酸、抗?jié)?、抗菌消炎、促進(jìn)傷口愈合、降血脂和降膽固醇、抑制腫瘤等多種作用。由此，用殼聚糖作為口服藥物載體明顯優(yōu)于一般材料，已成為近年來新型給藥系統(tǒng)研究的熱點。中國發(fā)明專利CN 11007501C是將阿苯達(dá)唑制成乳劑，但是，該方法制得的乳劑物理穩(wěn)定性差、儲存條件苛亥IJ、運(yùn)輸不方便，這些缺點限制了它的應(yīng)用。中國發(fā)明專利申請CN 1739506A是將阿苯達(dá)唑制備成自乳化制劑，但是該方法的制備處方和方法較復(fù)雜，成本高，而且阿苯達(dá)唑的生物利用度提高也非常有限，如魏麗紅等人在農(nóng)墾醫(yī)學(xué)，2011,3(2) =125-130中發(fā)表了自微乳體內(nèi)藥代動力學(xué)的研究內(nèi)容，結(jié)果表明，阿苯達(dá)唑自微乳相對于阿苯達(dá)唑片的生物利用度為210%。中國發(fā)明專利CN 1222276C描述了一種將阿苯達(dá)唑制備成脂質(zhì)體的方法，但是該方法的缺陷是存在磷脂氧化的問題，為解決這個問題需加入抗氧劑，此外阿苯達(dá)唑的生物利用度提高也非常有限。如張金輝等人在中國寄生蟲病防治雜志，2004，17(5) :272-276中發(fā)表了阿苯達(dá)唑新劑型體內(nèi)藥代動力學(xué)的研究內(nèi)容，結(jié)果表明，阿苯達(dá)唑脂質(zhì)體、阿苯達(dá)唑前體脂質(zhì)體及阿苯達(dá)唑大分子物相對于阿苯達(dá)唑片的生物利用度均未超過300%。連文元等人在中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2011，1507) :8847-8850中發(fā)表了以殼聚糖制備了阿苯達(dá)唑殼聚糖納米粒的研究內(nèi)容，但是該法制備過程中用到了毒性較大的有機(jī)溶劑二氯甲烷，且納米粒的藥物包封率和載藥量較低，不能滿足臨床治療的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種具有更高阿苯達(dá)唑體內(nèi)生物利用度的制劑的阿苯達(dá)唑殼聚糖微球組合物及其制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的阿苯達(dá)唑殼聚糖微球組合物，其特點在于由重量份為1 40份的阿苯達(dá)唑和重量份為10 100份的殼聚糖組成，其中所述的殼聚糖中的殼聚糖脫乙酰度為70-100%，粘度小于lOOcpso阿苯達(dá)唑殼聚糖微球組合物制備方法包括以下過程將阿苯達(dá)唑、殼聚糖溶于 2 8%醋酸水溶液中構(gòu)成水相；將體積百分比1 8%表面活性劑溶于油中構(gòu)成油相， 水相和油相體積比為1 2 1 8;將水相注入油相中于磁力攪拌器攪拌，攪拌轉(zhuǎn)速為 300 800轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌時間為2 5小時，得乳液；然后于磁力攪拌器攪拌下將交聯(lián)固化劑加入乳液中，攪拌轉(zhuǎn)速為300 800轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌時間為100 200分鐘，待微球交聯(lián)固化完成后；于2000 5000rpm離心分離5 10分鐘，微球用石油醚洗滌三次后于40 60°C干燥12-36小時，即得阿苯達(dá)唑殼聚糖微球。阿苯達(dá)唑殼聚糖微球組合物制備方法中所述的表面活性劑為司盤-80、吐溫-80 的至少一種，所述的油為二甲基硅油、液體石蠟中的一種，所述的的交聯(lián)固化劑為甲醛、戊
二醛中的一種。本發(fā)明提供的阿苯達(dá)唑殼聚糖微球組合物是一種阿苯達(dá)唑加工的制劑技術(shù)，可以將阿苯達(dá)唑殼聚糖微球組合物通過已知制劑的方法，制備成注射劑、硬膠囊劑、片劑、軟膠囊劑及植入劑。將這種阿苯達(dá)唑殼聚糖微球組合物通過口服給藥途徑給藥時，可以有效提高阿苯達(dá)唑的口服生物利用度，在阿苯達(dá)唑殼聚糖微球組合物口服生物利用度實驗中表明，阿苯達(dá)唑殼聚糖微球組合物可以達(dá)到延長藥物作用時間、比現(xiàn)有技術(shù)更顯著地提高了阿苯達(dá)唑的生物利用度，延長了體內(nèi)作用時間，相對于市售阿苯達(dá)唑片劑的生物利用度為 500%左右，體內(nèi)釋藥時間可維持48小時以上。本發(fā)明所涉及的阿苯達(dá)唑殼聚糖微球組合物制備方法簡單、成本低、粒徑分布窄、 平均粒徑為5 20 μ m，阿苯達(dá)唑殼聚糖微球的藥物包封率為80 95%。為調(diào)查包含在本發(fā)明制劑中阿苯達(dá)唑的生物利用度，如下對本發(fā)明的阿苯達(dá)唑殼聚糖微球組合物、阿苯達(dá)唑片劑(湖北制藥有限公司，批號20090501)進(jìn)行體內(nèi)生物利用度試驗。結(jié)果，38mg阿苯達(dá)唑/kg大鼠體重、76mg阿苯達(dá)唑/kg大鼠體重的阿苯達(dá)唑殼聚糖微球組合物相對于38mg阿苯達(dá)唑/kg大鼠體重、76mg阿苯達(dá)唑/kg大鼠體重的市售阿苯達(dá)唑片劑生物利用度分別為532%、498%，體內(nèi)釋藥時間可維持48小時以上。結(jié)果見下述表1、表2、表3、表4及

圖1、圖2。選擇體重約200g的14-15周齡雄性Sprague-Dawly鼠，并禁食M小時，但可隨時獲得水，然后分為4個組，每組8只大鼠。4組大鼠分別口服給藥阿苯達(dá)唑殼聚糖微球組合物、阿苯達(dá)唑片劑，按相同劑量 (38mg阿苯達(dá)唑/kg大鼠體重、76mg阿苯達(dá)唑/kg大鼠體重)口服給藥。分別按體重灌胃給藥后0. 5，l，2，3，4，5，6，8，10，12，24，36，48h眼眶取血約0. 5mL，置于肝素化EP試管中， IOOOOrpm離心lOmin，分離得大鼠血清，然后在以下色譜條件對阿苯達(dá)唑亞砜進(jìn)行HPLC測定分析，阿苯達(dá)唑亞楓是是阿苯達(dá)唑進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)首過效應(yīng)代謝的產(chǎn)物，是阿苯達(dá)唑驅(qū)蟲的主要活性成分。觀察到的結(jié)果見表1、表2、表3及表4和圖1、圖2。色譜條件色譜柱Eclipse XDB-pheny 14. 6mmX 25cm ；流動相乙腈-水溶液(48 52)；柱溫:25°C ；流速0. 8mL · mirT1 ；檢測波長:295nm ；進(jìn)樣量20 μ L ；理論塔板數(shù)不低于 5000 ；拖尾因子0. 95-1. 05 ；R > 1. 5。表1大鼠灌胃低劑量(38mg · kg—1)阿苯達(dá)唑片劑血漿中阿苯達(dá)唑亞砜的濃度 (μ g. mL—1) (η = 8)
權(quán)利要求
1.一種阿苯達(dá)唑殼聚糖微球組合物，其特征在于由重量份為1 40份的阿苯達(dá)唑和重量份為10 100份的殼聚糖組成，其中所述的殼聚糖中的殼聚糖脫乙酰度為 70% -100%，粘度小于 lOOcpso
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿苯達(dá)唑殼聚糖微球組合物制備方法，其特征在于包括以下過程將阿苯達(dá)唑、殼聚糖溶于2 8%醋酸水溶液中構(gòu)成水相；將體積百分比1 8%表面活性劑溶于油中構(gòu)成油相，水相和油相體積比為1 2 1 8 ；將水相注入油相中于磁力攪拌器攪拌，攪拌轉(zhuǎn)速為300 800轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌時間為2 5小時，得乳液；然后于磁力攪拌器攪拌下將交聯(lián)固化劑加入乳液中，攪拌轉(zhuǎn)速為300 800轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌時間為 100 200分鐘，待微球交聯(lián)固化完成后；于2000 5000rpm離心分離5 10分鐘，微球用石油醚洗滌三次后于40 60°C干燥12-36小時，即得阿苯達(dá)唑殼聚糖微球。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿苯達(dá)唑殼聚糖微球組合物制備方法，其特征在于所述的表面活性劑為司盤-80、吐溫-80的至少一種，油為液體石蠟、二甲基硅油中的一種，所述的交聯(lián)固化劑為甲醛、戊二醛中的一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿苯達(dá)唑殼聚糖微球組合物及其制備方法。本發(fā)明由阿苯達(dá)唑和殼聚糖組成；制備方法包括以下過程將阿苯達(dá)唑、殼聚糖溶于稀醋酸溶液中構(gòu)成水相；表面活性劑溶于油中構(gòu)成油相，水相和油相體積比為1∶2～1∶8；將水相注入油相中攪拌，得乳液；然后于攪拌下將交聯(lián)固化劑加入乳液中，待微球交聯(lián)固化完成后；離心分離，用石油醚洗滌，干燥，即得阿苯達(dá)唑殼聚糖微球。本發(fā)明的阿苯達(dá)唑殼聚糖微球具有粒徑分布窄、包封率高、制備方法簡單的特點，相對于阿苯達(dá)唑片生物利用度顯著提高，約為阿笨達(dá)唑片生物利用度的500％，能夠延長藥物作用時間，體內(nèi)藥物釋放時間延長至48小時。
文檔編號A61K31/4184GK102525947SQ20121000964
公開日2012年7月4日 申請日期2012年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月6日
發(fā)明者彭心宇, 王新春 申請人:石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院