專利名稱：一種鋁碳酸鎂片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種胃藥，也就是一種抗酸藥，具體涉及一種鋁碳酸鎂片及其制備方法。
背景技術(shù)：
鋁碳酸鎂為一種新型長(zhǎng)效抗酸藥，其分子結(jié)構(gòu)按層狀晶格排列，具有多種藥理作用。首先是中和胃酸作用Ig鋁碳酸鎂可以中和27. Immol 27. 8mmol的鹽酸，生成兩種不溶性鹽、水和二氧化碳。當(dāng)pH小于3時(shí),本藥開始中和反應(yīng)；pH = 5時(shí),則反應(yīng)終止；pH小于3時(shí)，反應(yīng)又重新開始。所以本藥可使胃pH值維持在3 5之間，使99%的胃酸被中和，80%的胃蛋白酶失去活性。該產(chǎn)品的抗酸作用，具有作用迅速，效果溫和，作用時(shí)間持久等特點(diǎn)。其次該產(chǎn)品具有吸附和結(jié)合作用可通過吸附和結(jié)合胃酸蛋白酶而直接抑制其活 性，有利于潰瘍面的修復(fù)；本藥還能結(jié)合膽汁酸和吸附溶血磷酸酰膽堿，從而防止這些物質(zhì)對(duì)胃黏膜的損傷和破壞。另外，本產(chǎn)品還有黏膜保護(hù)作用本藥可以刺激胃黏膜使前列腺素E2合成增加，從而增強(qiáng)“胃黏膜屏障”作用。此外，鋁碳酸鎂還可促使胃黏膜內(nèi)表皮生長(zhǎng)因子釋放，增加黏液下層疏水層內(nèi)磷脂的含量，防止胃黏膜損害。臨床上該產(chǎn)品用于胃潰瘍及十二指腸潰瘍；急、慢性胃炎及十二指腸壺腹炎；反流性食管炎；以及用于與胃酸過多有關(guān)的胃部不適，如胃灼痛、反酸及腹脹、惡心、嘔吐等癥狀的對(duì)癥治療。鋁碳酸鎂系難溶藥物，不溶于水。《首都醫(yī)藥》(2007年第9期第51頁)報(bào)道了國內(nèi)外5個(gè)廠家鋁碳酸鎂片的質(zhì)量情況。雖然各廠家產(chǎn)品結(jié)果均能符合新轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-317)-2003Z，但各個(gè)廠家產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊。市場(chǎng)銷售的鋁碳酸鎂片其制酸力從287. 4ml/g 304. 0ml/g ;有的產(chǎn)品崩散時(shí)間崩解較長(zhǎng)，3分鐘后仍未能全部崩解。另外，該產(chǎn)品的口感也存在問題，容易導(dǎo)致患者不適而不便于臨床使用。為解決上述的技術(shù)問題，現(xiàn)有技術(shù)中也出現(xiàn)了許多改進(jìn)技術(shù)方案，主要包括鋁碳酸鎂組合物制造工藝以及復(fù)方制劑的產(chǎn)品和工藝技術(shù)。也有一些專利申請(qǐng)公開了鋁碳酸鎂片的制備方法。中國專利申請(qǐng)CN200710093165. 8公開了一種鋁碳酸鎂片及其制備工藝。該片中除含鋁碳酸鎂外，還含有甘露醇、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂、甜蜜素、薄荷香精、預(yù)交化淀粉等。該方案將主藥微粉化，然后采用濕法制粒與噴霧制粒，其工藝過程復(fù)雜，增加了工業(yè)化生產(chǎn)的難度。但成品起效時(shí)間在IOmin左右，時(shí)間仍然偏長(zhǎng)。中國專利申請(qǐng)CN201010238049. 2公開了一種鋁碳酸鎂片及其制備方法。含有鋁碳酸鎂、預(yù)交化淀粉、低取代羥丙纖維素或交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素、糖精鈉或甜菊素、薄荷腦、硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅。該專利申請(qǐng)采用濕法制粒工藝，具有工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本較低等優(yōu)點(diǎn)。制得的分散片在30秒內(nèi)可完全崩散，利于藥物的溶出。該方法雖有適于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，但在該項(xiàng)目的研制過程中，我們發(fā)現(xiàn)，采用該方案制備的分散片，雖可完全崩散，但對(duì)其制酸力檢驗(yàn)結(jié)果表明，其制酸力結(jié)果變化較大，有的低于260ml，按國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，低于260ml即為不合格產(chǎn)品。另外，其抗酸作用維持時(shí)間不夠長(zhǎng)，這也是該專利申請(qǐng)所公開技術(shù)的重要缺點(diǎn)。另有一些專利申請(qǐng)公開了鋁碳酸鎂與其他藥物的復(fù)方。如中國專利申請(qǐng)CN200310100504. 2公開了與抗膽堿藥物組成的復(fù)方；中國專利申請(qǐng)CN200710016126. 8公開了與質(zhì)子泵抑制劑組成的復(fù)方；中國專利申請(qǐng)CN200910306413. I公開了與普魯卡因組成的復(fù)方。上述復(fù)方制劑在其公開時(shí)都公開了相應(yīng)的制備方法。但其都仍然沒有解決現(xiàn)有技術(shù)中鋁碳酸鎂崩散時(shí)間長(zhǎng)和制酸力偏低且作用時(shí)間短的缺陷。而崩散時(shí)間的縮短對(duì)及時(shí)緩解患者痛苦尤其是在急救等場(chǎng)合具有極其重要的意義；而制酸力的水平和持久性是反映藥物抗酸能力和性能的最重要指標(biāo)，這兩大技術(shù)問題是本領(lǐng)域技術(shù)人員長(zhǎng)期渴望解決而未能解決的技術(shù)難題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種崩散快、制酸維持時(shí)間長(zhǎng)的鋁碳酸鎂片及其制備方法。
本發(fā)明提供的鋁碳酸鎂片，按重量百分比計(jì)含有33. 3% 71. 4%的微粉化鋁碳酸鎂、O. 5% 5%的弱酸類pH調(diào)節(jié)劑、O. 5% 2%的十二烷基硫酸鈉、3% 8%的低取代羥丙纖維素或交聯(lián)羧甲纖維素鈉、1% 2. 2%的聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素、O. 5% I. 5%的潤滑劑、O. 2% O. 5%薄荷腦、余量為填充劑以及藥學(xué)上可接受的其他輔劑。相應(yīng)地，本發(fā)明還提供了上述鋁碳酸鎂片的制備方法，步驟包括稱取微粉化鋁碳酸鎂、弱酸類PH調(diào)節(jié)劑、50%量的低取代羥丙纖維素或交聯(lián)羧甲纖維素鈉、填充劑或其他藥學(xué)上可接受的輔劑，混合均勻，過120-150目篩網(wǎng)；將聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素配制成2% 10%的水溶液或乙醇溶液；然后加入上述粉末于高效濕法制粒機(jī)中制軟材、制得的顆粒過24-30目篩網(wǎng)，于50°C 60°C烘干，用24-30目篩整粒，加入剩余50%量的低取代羥丙纖維素或交聯(lián)羧甲纖維素鈉、潤滑劑、薄荷腦，混合均勻，壓片即得。本方法所述的乙醇溶液為30 % 80 % (體積比)的乙醇水溶液。所述的鋁碳酸鎂，指符合藥用要求的鋁碳酸鎂四水合物，分子式為Al2Mg6(OH)16CO3 · 4H20。所述的微粉化也就是為了達(dá)到本發(fā)明的效果，需先將鋁碳酸鎂利用粉碎或研磨等類似手段微粉化，使其鋁碳酸鎂重量比的90%量的粒徑為O. 5 μ m 10 μ m ;例如采用氣流粉碎工藝，調(diào)節(jié)氣流粉碎時(shí)的壓力，以及進(jìn)料速度，可以將90%量的鋁碳酸鎂粒徑控制為O. 5 μ m 10 μ m。上述聚乙烯吡咯烷酮的型號(hào)為藥學(xué)上常用的K90或K30，羥丙甲纖維的型號(hào)為藥學(xué)上常用的E50型。低取代羥丙纖維素或交聯(lián)羧甲纖維素鈉主要是作為片劑的崩解劑，使片劑能快速崩解，利于藥物釋放，制備時(shí)之所以要將低取代羥丙纖維素或交聯(lián)羧甲纖維素鈉分兩次加入主要是為了使該崩解劑添加到片劑的內(nèi)外部，這樣整個(gè)藥片都含有崩解劑，崩解效果更好；潤滑劑便于藥物的流動(dòng)和片劑壓制成型；薄荷腦的主要作用是調(diào)節(jié)口感，便于臨床使用。填充劑是為了起到增加重量，便于制粒的作用。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)與積極效果I、處方中加入了十二烷基硫酸鈉，可以促進(jìn)崩散。當(dāng)在處方中加入表面活性劑時(shí)，制得的片劑也能夠更快的分散均勻，從而起效更快。我們對(duì)表面活性劑進(jìn)行了篩選，包括十_■燒基硫酸納、吐溫、司盤、泊洛沙姆等，最終選定十_■燒基硫酸納。通過多次反復(fù)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)處方比例為O. 5% 2%時(shí)，時(shí)，出人意料的具有最優(yōu)的促進(jìn)主藥分散的作用。加入該輔料后，制得的片劑崩解迅速，在30秒左右即可崩散，快速的崩解有利于藥物發(fā)揮作用。2、由于處方中加入了弱酸類pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)胃腸道環(huán)境的pH值，體外試驗(yàn)結(jié)果表明，具有抗酸作用維持時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)。且其制酸力明顯提高。提高的制酸力也可以使抗酸作用維持時(shí)間更長(zhǎng)。3、由于處方中加入了弱酸類pH調(diào)節(jié)劑，檢驗(yàn)結(jié)果表明，其制酸力明顯提高。提高的制酸力也可以使抗酸作用維持時(shí)間更長(zhǎng)。4、制劑工藝中，采用鋁碳酸鎂與輔料混合均勻過120目或150目，使主藥分散更加均勻，崩散溶出的時(shí)間比較一致，制酸力結(jié)果變化不大。5、本發(fā)明采用普通原料和普通工藝手段，不需要特殊設(shè)備，生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)效率高，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
綜上所述，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，通過鋁碳酸鎂粒度的選擇、十二烷基硫酸鈉、PH調(diào)節(jié)劑的使用起到了加快崩散速度，穩(wěn)定和提高制酸力和制酸時(shí)間的作用。相比于現(xiàn)有技術(shù)具有顯著進(jìn)步，同時(shí)產(chǎn)品成本幾乎沒有增加，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)化的技術(shù)方案可以是所述的弱酸類pH調(diào)節(jié)劑為有機(jī)弱酸性物質(zhì)，優(yōu)選的是選自枸櫞酸、馬來酸、酒石酸中的至少一種。其它藥學(xué)上可接受的有機(jī)弱酸也可。所述的填充劑選自淀粉、預(yù)交化淀粉、甘露醇、微晶纖維素、木糖醇、乳糖中的至少一種。進(jìn)一步優(yōu)選的填充劑是預(yù)交化淀粉、甘露醇、木糖醇中的至少一種。所述的潤滑劑為藥學(xué)上常用的潤滑劑，可以選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的至少一種。為了達(dá)到更好的口感效果，還可在處方中加入其他賦形劑，或者改善風(fēng)味的甜味劑等輔劑，例如加入重量百分比計(jì)為O. 2% I. 2%甜味劑，所述的甜味劑選自甜菊糖苷、糖精鈉中的至少一種。以此改善藥品的口感，減輕患者服藥的不適。
具體實(shí)施例方式下面的提供本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施，以便于本領(lǐng)域技術(shù)人員理解和確定本發(fā)明的技術(shù)方案和技術(shù)效果。下面的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例I :每1000片用量微粉化鋁碳酸鎂500g
木糖醇74g
微晶纖維素280g
枸櫞酸5g
十一·燒基硫酸納20g
交聯(lián)竣甲基纖維素鈉SOg
聚乙烯吡咯烷酮(K90)22g
糖精鈉2g
硬脂酸鎂5g
滑石粉IOg
薄荷腦2g制備方法稱取微粉化鋁碳酸鎂、50%量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉、木糖醇、微晶纖維素、枸櫞酸、十二烷基硫酸鈉、糖精鈉，混合均勻，過120目篩網(wǎng)。用80%的乙醇溶液將聚乙烯吡咯烷酮(K90)配制成濃度為2%的乙醇溶液，加入上述粉末中，用高效濕法制粒機(jī)制軟材，制得的顆粒過24目篩網(wǎng)，于50°C烘干，用24目整粒，加入剩余50%量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉、薄荷腦、硬脂酸鎂、滑石粉?；旌暇鶆?，按每片Ig左右的重量壓片，即得。實(shí)施例2 :每1000片用量
微粉化鋁碳酸鎂500g
甘露醇400g
預(yù)交化淀粉424. 5g
馬來酸75g
十二烷基硫酸鈉7. 5g
低取代羥丙纖維素45g
羥丙甲纖維素(E50)15g
甜菊糖苷18g
硬脂酸鎂7. 5g
薄荷腦7.5g制備方法稱取微粉化鋁碳酸鎂、50%量的低取代羥丙纖維素、甘露醇、預(yù)交化淀粉、馬來酸、十二烷基硫酸鈉、甜菊糖苷，混合均勻，過150目篩網(wǎng)。將羥丙甲纖維素(E50)配制成10%的水溶液，加入上述粉末中，用高效濕法制粒機(jī)制軟材，制得的顆粒過30目篩網(wǎng)，于60°C烘干，用30目整粒，加入剩余50%量的低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂、薄荷腦?；旌暇鶆?，按每片I. 5g左右的重量壓片，即得。
實(shí)施例3 :每1000片用量
微粉化鋁碳酸鎂500g
乳糖58g
微晶纖維素52. 4g
酒石酸14g
十一 燒基硫酸納8. 4g 低取代羥丙纖維素21g
交聯(lián)竣甲纖維素鈉2 Ig 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 11. 2g
甜菊糖苷4. 9g
硬脂酸鎂4g
二氧化硅3g
薄荷腦2. Ig制備方法稱取微粉化鋁碳酸鎂、50%量的低取代羥丙纖維素與交聯(lián)羧甲纖維素鈉、乳糖、微晶纖維素、灑石酸、甜菊糖苷，混合均勻，過120目篩網(wǎng)。用30%的乙醇溶液將聚乙烯吡咯烷酮(K30)配制成濃度為6%的乙醇溶液，加入上述粉末中，用高效濕法制粒機(jī)制軟材，制得的顆粒過30目篩網(wǎng)，于55°C烘干，用30目整粒，加入剩余50%量的低取代羥丙纖維素與交聯(lián)羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅、薄荷腦。混合均勻，按每片0. 7g左右的重量壓片，即得。樣品制酸力檢驗(yàn)檢驗(yàn)方法取本品數(shù)片，研細(xì)，取細(xì)粉適量，約相當(dāng)于鋁碳酸鎂0.5g，精密稱定，力口少量水混合，使成均勻的漿狀，再加水使成100ml，精密加入鹽酸測(cè)定液(0. lmol/L) 160ml,在37°C以每分鐘200轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速攪拌I小時(shí)，放冷后，加溴酚藍(lán)指示液8滴，用氫氧化鈉滴定液(0. lmol/L)滴定。每Ig鋁碳酸鎂消耗鹽酸滴定液(0. lmol/L)的數(shù)量即為制酸力。
權(quán)利要求
1.一種鋁碳酸鎂片，其特征在于按重量百分比計(jì)含有33. 3% 71. 4%的微粉化鋁碳酸鎂、O. 5% 5%的弱酸類pH調(diào)節(jié)劑、O. 5% 2%的十二烷基硫酸鈉、3% 8%的低取代羥丙纖維素或交聯(lián)羧甲纖維素鈉、1% 2. 2%的聚こ烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素、O.5% I. 5%的潤滑剤、O. 2% O. 5%薄荷腦、余量為填充劑以及藥學(xué)上可接受的其他輔齊 。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鋁碳酸鎂片，其特征在于所述的微粉化鋁碳酸鎂的90%量的粒徑為O. 5 μ m 10 μ m。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鋁碳酸鎂片，其特征在于所述的弱酸類pH調(diào)節(jié)劑為有機(jī)弱酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鋁碳酸鎂片，其特征在于所述的弱酸類pH調(diào)節(jié)劑選自枸櫞酸、馬來酸、酒石酸中的至少ー種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鋁碳酸鎂片，其特征在于所述的填充劑選自淀粉、預(yù)交化淀粉、甘露醇、微晶纖維素、木糖醇、乳糖中的至少ー種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鋁碳酸鎂片，其特征在于所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉娃膠中的至少ー種。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鋁碳酸鎂片，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的其他輔劑包括重量百分比計(jì)O. 2% I. 2%甜味劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鋁碳酸鎂片，其特征在于所述的甜味劑選自甜菊糖苷、糖精鈉中的至少ー種。
9.根據(jù)權(quán)利要求I到8中任意一項(xiàng)所述的鋁碳酸鎂片的制備方法，其特征在于步驟包括稱取微粉化鋁碳酸鎂、弱酸類PH調(diào)節(jié)劑、50%量的低取代羥丙纖維素或交聯(lián)羧甲纖維素鈉、填充劑或其他藥學(xué)上可接受的輔劑，混合均勻，過120-150目篩網(wǎng)；將聚こ烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素配制成2% 10%的水溶液或こ醇溶液；然后加入上述粉末于高效濕法制粒機(jī)中制軟材、制得的顆粒過24-30目篩網(wǎng)，于50°C 60°C烘干，用24-30目整粒，カロ入剰余50%量的低取代羥丙纖維素或交聯(lián)羧甲纖維素鈉、潤滑劑、薄荷腦，混合均勻，壓片即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的鋁面酸鎂片的制備方法，其特征在于所述的こ醇溶液為體積比30 % 80 %的こ醇水溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗胃酸藥，具體就是一種鋁碳酸鎂片及其制備方法；鋁碳酸鎂片按重量百分比計(jì)含有33.3％～71.4％的微粉化鋁碳酸鎂、0.5％～5％的弱酸類pH調(diào)節(jié)劑、0.5％～2％的十二烷基硫酸鈉、3％～8％的低取代羥丙纖維素或交聯(lián)羧甲纖維素鈉、1％～2.2％的聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素、0.5％～1.5％的潤滑劑、0.2％～0.5％薄荷腦、余量為填充劑以及藥學(xué)上可接受的其他輔劑；本發(fā)明相應(yīng)地提供了鋁碳酸鎂片的制備方法；本發(fā)明的鋁碳酸鎂片崩散快、制酸維持時(shí)間長(zhǎng)。
文檔編號(hào)A61P1/04GK102813634SQ20121000104
公開日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2012年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月4日
發(fā)明者張壹, 蘇躍林, 沈浩, 陳烈春, 劉偉, 王道權(quán), 杭永祿, 劉小英, 游洪濤, 王瑛 申請(qǐng)人:重慶華森制藥有限公司