組蛋白脫乙酰酶抑制劑與苯達(dá)莫司汀的聯(lián)合制劑及其用途
【專利摘要】在此描述了包括苯達(dá)莫司汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和HDAC抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥方案、治療方法、控釋制劑和聯(lián)合治療。
【專利說明】組蛋白脫乙酰酶抑制劑與苯達(dá)莫司汀的聯(lián)合制劑及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]描述了用于治療癌癥的、包括組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑化合物與苯達(dá)莫司汀的組合的藥物組合物。還描述了使用該藥物組合物的治療方法以及給藥方案。
【背景技術(shù)】
[0002]核小體組蛋白的乙?；癄顟B(tài)在基因表達(dá)的調(diào)控中起重要作用。核小體組蛋白的脫乙?；梢唤M被稱為組蛋白脫乙酰酶(HDAC)的酶催化，這些酶有11種已知的同工型。組蛋白脫乙?；瘜?dǎo)致染色質(zhì)凝聚，從而引起轉(zhuǎn)錄抑制，而乙?；谔囟ǖ娜旧w區(qū)域內(nèi)誘導(dǎo)局部松弛，以允許更好地接近轉(zhuǎn)錄機(jī)器以利于轉(zhuǎn)錄。
[0003]在腫瘤細(xì)胞中，HDAC酶的選擇性抑制劑導(dǎo)致組蛋白高乙酰化。這改變了一部分基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，這些基因包括許多腫瘤抑制基因、涉及細(xì)胞周期控制、細(xì)胞分裂和凋亡的基因。進(jìn)一步地，已經(jīng)報(bào)道了 HDAC抑制劑在體內(nèi)抑制腫瘤生長(zhǎng)。腫瘤生長(zhǎng)的抑制伴隨著組蛋白和微管蛋白的高乙酰化，并且可能涉及多個(gè)機(jī)制。
[0004]HDAC抑制劑在體外和體內(nèi)均阻斷癌細(xì)胞增殖。N-羥基-4_{2-[3_(N，N- 二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}_苯甲酰胺(化合物I)是一種用于治療人類癌癥的基于異羥肟酸酯的HDAC抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]公開了藥物組合物、治療癌癥的方法、給藥方案和聯(lián)合治療。在此給出了一種治療或預(yù)防患者的癌癥的方法，包括對(duì)患者施用苯達(dá)莫司汀和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑的步驟。
[0006]在一些實(shí)施方案中，所述癌癥是癌、腫瘤、贅生物、淋巴瘤、黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤和母細(xì)胞瘤。在某些實(shí)施方案中，所述癌選自:癌、腺癌、腺樣囊性癌、腺鱗狀癌、腎上腺皮質(zhì)癌、高分化癌、鱗狀細(xì)胞癌、漿液性癌、小細(xì)胞癌、侵襲性鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、胰島細(xì)胞癌、燕麥細(xì)胞癌、鱗狀癌、未分化癌、疣狀癌、腎細(xì)胞癌、乳頭狀漿液性腺癌、Merkel細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、軟組織癌、支氣管腺體癌、毛細(xì)管癌、前庭大腺癌、基底細(xì)胞癌、癌肉瘤、乳頭狀瘤/癌、透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌、間皮瘤、轉(zhuǎn)移癌、粘液表皮樣癌、膽管上皮癌、光化性角化病、囊腺瘤和肝腺瘤病。
[0007]在某些其它實(shí)施方案中，所述腫瘤選自:星形細(xì)胞瘤、惡性間皮瘤、卵巢生殖細(xì)胞腫瘤、幕上原始神經(jīng)外胚瘤、維爾姆斯瘤、垂體瘤、性腺外生殖細(xì)胞瘤、胃泌素瘤、生殖細(xì)胞瘤、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、腦瘤、松果體和幕上原始神經(jīng)外胚瘤、垂體瘤、分泌生長(zhǎng)抑素的腫瘤、內(nèi)胚竇瘤、類癌、中央腦星形細(xì)胞瘤、胰高血糖素瘤、肝腺瘤、胰島瘤、髓上皮瘤、漿細(xì)胞瘤、血管活性腸肽瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤。在某些實(shí)施方案中，所述贅生物選自:上皮內(nèi)瘤、多發(fā)性骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤、漿細(xì)胞瘤、上皮間鱗狀細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜增生、局灶性結(jié)節(jié)性增生、血管內(nèi)皮瘤和惡性胸腺瘤。
[0008]在某些其它實(shí)施方案中，所 述淋巴瘤選自:神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、AIDS相關(guān)淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤和沃爾登斯特倫(WaldenstIOm)巨球蛋白血癥。在某些實(shí)施方案中，所述淋巴瘤是緩慢進(jìn)展淋巴瘤。在特定的實(shí)施方案中，該緩慢進(jìn)展淋巴瘤是濾泡性淋巴瘤、CLL/SLL，MALT、MZL邊緣區(qū)和沃爾登斯特倫巨球蛋白血癥中的一種或多種。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述黑素瘤選自:肢端著色斑性黑素瘤、淺表擴(kuò)散性黑素瘤、眼色素層黑素瘤、惡性雀斑樣痣黑素瘤、黑素瘤、眼內(nèi)黑素瘤、腺癌結(jié)節(jié)性黑素瘤和血管瘤。在某些實(shí)施方案中，所述肉瘤選自:腺瘤、腺肉瘤、軟骨肉瘤(chondosarcoma)、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、子宮肉瘤、骨肉瘤、神經(jīng)纖維肉瘤、惡性周圍神經(jīng)鞘瘤(MPNST)和假性肉瘤。在一些實(shí)施方案中，權(quán)利要求3的方法，其中所述神經(jīng)膠質(zhì)瘤選自:神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤和下丘腦及視通路神經(jīng)膠質(zhì)瘤。一些其它實(shí)施方案中，所述母細(xì)胞瘤選自:肺母細(xì)胞瘤、胸膜肺母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和血管母細(xì)胞瘤。
[0009]在一個(gè)實(shí)施方案中是一種治療或預(yù)防患者的癌癥的方法，包括對(duì)患者施用苯達(dá)莫司汀和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑的步驟，其中所述癌癥為套細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、緩慢進(jìn)展淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或結(jié)腸癌。
[0010]在某些實(shí)施方案中，苯達(dá)莫司汀和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑的給藥是同時(shí)的。在某些其它實(shí)施方案中，苯達(dá)莫司汀和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑的給藥是相繼的，其中苯達(dá)莫司汀首先給藥。在某些實(shí)施方案中，苯達(dá)莫司汀和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑的給藥是相繼的，其中HDAC抑制劑首先給藥。在一些其它實(shí)施方案中，苯達(dá)莫司汀和HDAC抑制劑的給藥是交錯(cuò)的。
[0011]在某些實(shí)施方案中是一種治療或預(yù)防患者的癌癥的方法，包括對(duì)患者施用苯達(dá)莫司汀和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑的步驟，其中該HDAC抑制劑為:^羥基-4-[2-(4_甲氧基喹啉-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺；N-羥基-4- [2S-(反-肉桂酰氨基)丁氧基]苯甲酰胺；N-羥基-4-[2R-(反-肉桂酰氨基)丁氧基]苯甲酰胺；N-羥基-4-{2-[4-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺；N-羥基-4-[2S-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)丁氧基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-{2S-[苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}苯甲酰胺；N-羥基-4-{2-[3-(甲氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺；N-羥基-4-{2-[3-(N，N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}_苯甲酰胺；N-羥基-4-{2-[3-(異丙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺；N-羥基-4-{2-[3-(3-羥基丙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}_苯甲酰胺；N-羥基-4-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}_苯甲酰胺；N-羥基-4-{2-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}_苯甲酰胺；N-羥基-4-{2-[3-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}_苯甲酰胺；N-羥基-4-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺；N-羥基-4-{2-[5-(四氫吡喃-4-基氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；N-羥基-4-{2-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}_苯甲酰胺；N-羥基-4-{2S-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}-苯甲酰胺；N-羥基-4- {2- [5- (2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-1R-甲基-乙氧基}苯甲酰胺；N-羥基-4-{2-[(3-(苯并呋喃-2-基)-4-( 二甲基氨基)-丁-2-烯酰)氨基]-乙氧基}苯甲酰胺；或 其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，該HDAC抑制劑是N-羥基-4-{2-[3-(N，N- 二甲基氨基甲基)苯并呋喃_2_基羰基氨基]乙氧基}_苯甲酰胺的HCl鹽。
[0012]在某些實(shí)施方案中提供了包含苯達(dá)莫司汀和HDAC抑制劑的藥物組合物，其中苯達(dá)莫司汀與HDAC抑制劑的組合適于單獨(dú)、相繼和/或同時(shí)給藥。在某些實(shí)施方案中，在苯達(dá)莫司汀給藥前，用HDAC抑制劑對(duì)個(gè)體進(jìn)行預(yù)治療。在一些實(shí)施方案中，在用苯達(dá)莫司汀治療前，有效劑量的HDAC抑制劑施用多達(dá)一周的一段時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，在施用有效量的苯達(dá)莫司汀前，有效劑量的HDAC抑制劑施用多達(dá)5天的一段時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，在施用有效量的苯達(dá)莫司汀前，有效劑量的HDAC抑制劑施用1-3天的一段時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，在施用有效量的苯達(dá)莫司汀前，有效劑量的HDAC抑制劑施用1-2周的一段時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，在施用有效量的苯達(dá)莫司汀前24小時(shí)施用有效劑量的HDAC抑制劑。
[0013]在一個(gè)實(shí)施方案中是一種抑制腫瘤生長(zhǎng)的方法，包括使腫瘤接觸一定量的苯達(dá)莫司汀和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑，其有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。
[0014]在另一個(gè)實(shí)施方案中是一種適于口服給藥的固體劑型的藥物組合物，該組合物包含:活性成分，其為化合物1:
化合物
【權(quán)利要求】
1.一種包含苯達(dá)莫司汀和HDAC抑制劑的藥物組合物，其中該組合適于單獨(dú)、相繼和/或同時(shí)給藥。
2.一種適于口服給藥的固體劑型的藥物組合物，該組合物包含: 活性成分，其為化合物1:

3.權(quán)利要求1-2的藥物組合物，其中所述組合物是控釋口服固體藥物組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中一種或多種活性成分以鹽形式存在，且該藥物組合物:(i)在對(duì)人口服給藥后約6小時(shí)至約10小時(shí)的一段時(shí)間內(nèi)以恒定速率；(ii)在對(duì)人口服給藥后約6小時(shí)至約10小時(shí)的一段時(shí)間內(nèi)以遞減的速率；或(iii)在對(duì)人口服給藥后約6小時(shí)至約10小時(shí)的一段時(shí)間內(nèi)以脈沖方式，完全釋放所述活性成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中該藥物組合物在對(duì)人口服給藥后在胃中釋放少于約10%的活性成分。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中: 該藥物組合物包含在控釋基質(zhì)中的活性成分；或 該藥物組合物為帶有腸溶衣的片劑形式；或 該藥物組合物包含活性成分顆粒。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6的藥物組合物，其特征在于其包含lO-lOOOmg，優(yōu)選25_600mg，更優(yōu)選50-200mg,最優(yōu)選約IOOmg的每種活性成分。
8.權(quán)利要求2-6的藥物組合物，其中該組合物適于苯達(dá)莫司汀和化合物I的單獨(dú)、相繼和/或同時(shí)給藥。
9.苯達(dá)莫司汀和HDAC抑制劑的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合，其中所述HDAC抑制劑是化合物1:
11.一種治療或預(yù)防患者的癌癥的方法，包括對(duì)患者施用苯達(dá)莫司汀和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑的步驟。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述癌癥為癌、腫瘤、贅生物、淋巴瘤、黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤和母細(xì)胞瘤。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述癌選自:癌、腺癌、腺樣囊性癌、腺鱗狀癌、腎上腺皮質(zhì)癌、高分化癌、鱗狀細(xì)胞癌、漿液性癌、小細(xì)胞癌、浸潤性鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、胰島細(xì)胞癌、燕麥細(xì)胞癌、鱗狀癌、未分化癌、疣狀癌、腎細(xì)胞癌、乳頭狀漿液性腺癌、Merkel細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、軟組織癌、支氣管腺體癌、毛細(xì)管癌、前庭大腺癌、基底細(xì)胞癌、癌肉瘤、乳頭狀瘤/癌、透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌、間皮瘤、轉(zhuǎn)移癌、粘液表皮樣癌、膽管上皮癌、光化性角化病、囊腺瘤和肝腺瘤病。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述腫瘤選自:星形細(xì)胞瘤、惡性間皮瘤、卵巢生殖細(xì)胞腫瘤、幕上原始神經(jīng)外胚瘤、維爾姆斯瘤、垂體瘤、性腺外生殖細(xì)胞瘤、胃泌素瘤、生殖細(xì)胞瘤、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、腦瘤、松果體和幕上原始神經(jīng)外胚瘤、垂體瘤、分泌生長(zhǎng)抑素的腫瘤、內(nèi)胚竇瘤、類癌、中央腦星形細(xì)胞瘤、胰高血糖素瘤、肝腺瘤、胰島瘤、髓上皮瘤、漿細(xì)胞瘤、舒血管腸肽瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤。
15.權(quán)利要求12的方法，其中所述贅生物選自:上皮內(nèi)瘤、多發(fā)性骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤、漿細(xì)胞瘤、上皮間鱗狀細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜增生、局灶性結(jié)節(jié)性增生、血管內(nèi)皮瘤和惡性胸腺瘤。
16.權(quán)利要求12的方法,其中所述淋巴瘤選自:神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、AIDS相關(guān)淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤，其中所述黑素瘤選自:肢端著色斑性黑素瘤、淺表擴(kuò)散性黑素瘤、眼色素層黑素瘤、惡性雀斑樣痣黑素瘤、黑素瘤、眼內(nèi)黑素瘤、腺癌結(jié)節(jié)性黑素瘤和血管瘤。
17.權(quán)利要求12的方法，其中所述肉瘤選自:腺瘤、腺肉瘤、軟骨肉瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、子宮肉瘤、骨肉瘤、神經(jīng)纖維肉瘤、惡性周圍神經(jīng)鞘瘤(MPNST)和假性肉瘤。
18.權(quán)利要求12的方法，其中所述神經(jīng)膠質(zhì)瘤選自:神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤和下丘腦及視通路神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
19.權(quán)利要求12的方法，其中所述母細(xì)胞瘤選自:肺母細(xì)胞瘤、胸膜肺母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和血管母細(xì)胞瘤。
20.權(quán)利要求11的方法，其中所述癌癥為套細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或結(jié)腸癌。
21.如權(quán)利要求11-20所述的方法，其中苯達(dá)莫司汀和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑的給藥是同時(shí)的。
22.如權(quán)利要求11所述的方法，其中苯達(dá)莫司汀和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑的給藥是相繼的，其中苯達(dá)莫司汀首先給藥。
23.如權(quán)利要求11所述的方法，其中苯達(dá)莫司汀和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑的給藥是相繼的，其中HDAC抑制劑首先給藥。
24.如權(quán)利要求11所述的方法，其中苯達(dá)莫司汀和HDAC抑制劑的給藥是交錯(cuò)的。
25.—種抑制腫瘤生長(zhǎng)的方法，包括使腫瘤接觸有效抑制腫瘤生長(zhǎng)的量的苯達(dá)莫司汀和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑。
26.如權(quán)利要求11-25所述的方法，其中所述HDAC抑制劑為: N-羥基-4-[2-(4-甲氧基喹啉-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺； N-羥基-4-[2S-(反-肉桂酰氨基)丁氧基]苯甲酰胺； N-羥基-4-[2R-(反-肉桂酰氨基)丁氧基]苯甲酰胺； N-羥基-4-{2-[4-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺； N-羥基-4-[2S-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)丁氧基]-苯甲酰胺； N-羥基-4-{2S-[苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}苯甲酰胺； N-羥基-4-{2-[3-(甲氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺； N-羥基-4-{2-[3-(N，N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺； N-羥基-4-{2-[3-(異丙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺； N-羥基-4-{2-[3-(3-羥基丙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}_苯甲酰胺； N-羥基-4-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基擬基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺； N-羥基-4-{2-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}_苯甲酰胺； N-羥基-4-{2-[3-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}_苯甲酰胺； N-羥基-4-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺； N-羥基-4-{2-[5-(四氫吡喃-4-基氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺； N-羥基-4-{2-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺； N-羥基-4-{2S-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}-苯甲酰胺； N-羥基-4- {2- [5- (2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-1R-甲基-乙氧基}苯甲酰胺； N-羥基-4- {2- [ (3-(苯并呋喃-2-基)-4- ( 二甲基氨基)-丁 -2-烯酰)氨基]-乙氧基}苯甲酰胺； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.如權(quán)利要求11-26所述的方法，其中所述HDAC抑制劑是N-羥基-4-{2-[3-(N，N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}_苯甲酰胺的HCl鹽。
【文檔編號(hào)】A61K31/343GK103917231SQ201180074826
【公開日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2011年9月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月13日
【發(fā)明者】D·J·勞里, J·J·巴吉, T·D·莫迪, 埃里克·J·弗納, 諾伯特·普羅, S·巴拉蘇布拉馬尼安, 尤安娜·克勞斯, 史蒂芬·德皮爾 申請(qǐng)人:藥品循環(huán)公司, 萊斯瑟維爾實(shí)驗(yàn)室公司