專(zhuān)利名稱：不愉快味道被掩蔽的含藥膜包覆的顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及不愉快味道被掩蔽的含藥膜包覆的顆粒，其能夠用于醫(yī)藥領(lǐng)域中稱為散劑或顆粒劑的粒狀制劑，還能夠用于在口腔內(nèi)即使只以少量水或沒(méi)有水也具有迅速崩解性的迅速崩解性片劑。
背景技術(shù)：
在老齡化加劇的現(xiàn)代社會(huì)中，隨著因?yàn)椴l(fā)各種疾病而不得不日常服用多種藥物的高齡者增加，由伴隨年齡増大的吞咽功能下降造成的“服藥的行為”困難的患者也在增カロ。這樣的狀況成為造成用藥依從性下降的ー個(gè)原因。對(duì)于這樣的吞咽功能下降的患者，相比于片劑和膠囊劑，當(dāng)然顆粒劑和細(xì)粒劑這樣的粒劑或在口腔內(nèi)由少量的水或唾液迅速地崩解的口腔內(nèi)崩解片更理想。但是，因?yàn)槎际窃诳谇粌?nèi)制劑分散的劑型，所以在不愉快味道的掩蔽不充分的情況下，由于在口腔內(nèi)擴(kuò)散的不愉快味道而服用變得困難。作為藥物的不愉快味道的掩蔽方法，已知有添加香料或甜味劑等的方法和使用高分子基劑的方法。添加香料或甜味劑的方法是簡(jiǎn)便的方法，但因?yàn)檠诒涡Ч酰钥蛇m用的藥物種類(lèi)受到限制。另ー方面，作為使用高分子基劑的方法，已知有主要在高分子載體中使藥物分散的基材(matrix)法和用包含高分子的膜包覆藥物的包覆法。一般而言，該基材法因?yàn)橐徊糠炙幬镌谥苿┍砻媛冻?，所以在不愉快味道?qiáng)的藥物中有可能得不到所期望效果。另外，包覆法雖然不愉快味道的掩蔽效果優(yōu)異，但多有快速釋放性不充分的情況。為了解決上述那樣的問(wèn)題，至今也開(kāi)發(fā)出了各種制劑。例如，在專(zhuān)利文獻(xiàn)I中公開(kāi)了以含有こ基纖維素和水溶性物質(zhì)的包覆膜層包覆含有不愉快味道的藥物和水膨潤(rùn)性物質(zhì)的核而形成的制劑。但是，這樣的制劑在作為口腔內(nèi)崩解片采用時(shí)，不愉快味道的掩蔽時(shí)間不充分。另外，在專(zhuān)利文獻(xiàn)2中公開(kāi)了在含有具有苦味的醫(yī)藥活性成分的內(nèi)核顆粒，以羥丙基纖維素等水溶性被膜劑和羧甲基こ基纖維素等唾液不溶性被膜劑雙重包覆的細(xì)粒劑。因?yàn)楫?dāng)作為被膜劑使用こ基纖維素等水不溶性被膜劑時(shí)，為了使苦味掩蔽效果充分發(fā)揮就必須使用大量的水不溶性被膜，所以不能得到良好的治療效果，基于這樣的見(jiàn)解，上述細(xì)粒劑為不使用こ基纖維素等水不溶性被膜劑而采用唾液不溶性被膜劑的細(xì)粒劑。但是，因?yàn)橥僖翰蝗苄员荒╋@示依存于PH的溶解性，所以有可能影響藥物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)。另外，在專(zhuān)利文獻(xiàn)3中公開(kāi)了由配合主藥和低取代度羥丙基纖維素而成的粉狀散布劑所包覆的有核顆粒。但是，該有核顆粒的特征在于，邊將粘合劑液向核顆粒進(jìn)行噴霧，邊散布粉狀的主藥和低取代度羥丙基纖維素，但在這樣的制造法中，因?yàn)槿菀仔纬赡畚铮匀绻皇潜容^大的顆粒就不能適用。另外，沒(méi)有關(guān)于苦味掩蔽的詳細(xì)記載。此外，在專(zhuān)利文獻(xiàn)4中也公開(kāi)有同樣的有核顆粒，但為了實(shí)現(xiàn)良好的藥物溶出性和苦味掩蔽效果的平衡，在實(shí)際中不得不限制低取代度羥丙基纖維素的配合量，依然存在改善的余地。另外，在專(zhuān)利文獻(xiàn)5中公開(kāi)了與水溶性高分子一起包覆有至少I(mǎi)種生理活性物質(zhì)得到的有核散剤。但是，因?yàn)檫@樣的有核散劑只是以水溶性高分子的粘度等級(jí)和含量等控制藥物的溶出性，所以如果從苦味掩蔽的觀點(diǎn)出發(fā)，就有可能不能充分抑制藥物溶出?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)1:日本特許第3317444號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)2:日本特開(kāi)昭63 — 258809號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)3:日本特開(kāi)昭63 - 301816號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)4:日本特開(kāi)平2 - 174931號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)5:日本特開(kāi)平5 - 92918號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明提供ー種含藥顆粒，其有效掩蔽藥物具有的不愉快味道，能夠用于醫(yī)藥領(lǐng)域中稱為散劑或顆粒劑的粒狀制劑，還能夠用于口腔內(nèi)崩解片。用于解決課題的方法本發(fā)明的發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述問(wèn)題進(jìn)行各種研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)由以特定比例使用特定的醫(yī)藥品添加劑形成膜層，能夠得到`在掩蔽一定時(shí)間藥物的不愉快味道之后、迅速釋放藥物的含藥顆粒，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明提供一種含藥膜包覆的顆粒，其特征在于，其是在不含不愉快味道的藥物和水膨潤(rùn)性高分子的核顆粒(P)的表面形成包含膜層(A)和膜層(B)的多膜層所形成的，上述膜層(A)含有不愉快味道的藥物和水膨潤(rùn)性高分子，上述膜層(B)含有水不溶性高分子、水溶性物質(zhì)和無(wú)機(jī)化合物，上述多膜層中，膜層(A)是最內(nèi)膜層，在上述含藥膜包覆的顆粒的總量100質(zhì)量％中，核顆粒(P)的質(zhì)量的比例為30質(zhì)量％以下，藥物含量為40%質(zhì)量以下，水膨潤(rùn)性高分子的含量為13 30質(zhì)量％，水不溶性高分子的含量為7 11質(zhì)量％，并且在上述膜層(B)中所含的水溶性物質(zhì)的含量為水不溶性高分子的含量的0.4 0.6倍，且在上述膜層(B) 100質(zhì)量％中，無(wú)機(jī)化合物的含量為25 35質(zhì)量％。發(fā)明的效果本發(fā)明的含藥膜包覆的顆粒，藥物的不愉快味道的掩蔽性和溶出性的平衡非常優(yōu)異。因此，不用擔(dān)心用藥依從性降低，并且因?yàn)榉煤笱杆俚蒯尫潘幬?，所以能夠確保生物學(xué)利用能力和與通常制劑的生物學(xué)同等性。另外，在口腔內(nèi)不會(huì)感到不愉快味道，能夠用于即使以少量的水或沒(méi)有水也能夠容易服用的迅速崩解性片劑。
具體實(shí)施例方式以下，詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。另外，在本說(shuō)明書(shū)中，所謂“包覆”，不限于以膜包覆核顆粒全部表面的情況，也包含局部包覆的情況。在本發(fā)明的含藥膜包覆的顆粒，通過(guò)在核顆粒(P)的表面形成多膜層而形成，這些層包覆著核顆粒。在這樣的多膜層中，至少I(mǎi)個(gè)膜層含有藥物，在核顆粒(P)中不含有不愉快味道的藥物和水膨潤(rùn)性高分子。即，在上述多膜層中，包含含有不愉快味道的藥物和水膨潤(rùn)性高分子的膜層(A)以及至少含有水不溶性高分子、水溶性物質(zhì)和無(wú)機(jī)化合物的膜層
(B)的至少2層，含有不愉快味道的藥物和水膨潤(rùn)性高分子的膜層(A)作為最內(nèi)膜層形成干核顆粒(P)的表面。這樣，本發(fā)明的含藥膜包覆的顆粒，使用不愉快味道的藥物和水膨潤(rùn)性高分子都不含有的核顆粒(P)，因?yàn)樵谠摵祟w粒的表面上形成有包含不愉快味道的藥物和水膨潤(rùn)性高分子的膜層，所以能夠使水膨潤(rùn)性高分子在藥物的附近均勻地配置，均衡地兼具有藥物不愉快味道的掩蔽性和溶出性，能夠充分抑制不愉快味道并有效地發(fā)揮所期望的藥效。因此，其構(gòu)成與上述專(zhuān)利文獻(xiàn)I中記載的制劑完全不同。即，如上述專(zhuān)利文獻(xiàn)I所述，在含有不愉快味道的藥物和水膨潤(rùn)性高分子的核處形成膜層而成的制劑時(shí)，也如后述的比較例5所示，相比于本發(fā)明，就難以良好地保持藥物不愉快味道的掩蔽性和溶出性的平衡。作為其理由，在使用含有不愉快味道的藥物和水膨潤(rùn)性高分子的核時(shí)，難說(shuō)水膨潤(rùn)性高分子在藥物附近均勻地存在。另外，一部分水膨潤(rùn)性高分子從內(nèi)核向外側(cè)的膜層露出，可以認(rèn)為使上述外側(cè)的膜層變得不均勻且脆弱。因此，初期的制劑溶出率變高。另外，水膨潤(rùn)性高分子添加量即使相同，其分布不均勻的情況，相比于均勻分布的情況，膨潤(rùn)力弱，推測(cè)也會(huì)導(dǎo)致后期的制劑溶出率下降的結(jié)果。作為上述不愉快味道的藥物，只要在口腔內(nèi)表現(xiàn)苦味等不愉快味道，在服用時(shí)作為醫(yī)藥活性成分在疾病治療和預(yù)防中能夠發(fā)揮效カ的藥物，就沒(méi)有特別限定。作為這樣的藥物，可以使用選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、末梢神經(jīng)系統(tǒng)用藥、感覺(jué)器官用藥、循環(huán)器官用藥、呼吸器官用藥、消化器官用藥、激素劑、泌尿生殖器官和肛門(mén)用藥、維生素劑、滋養(yǎng)強(qiáng)壯藥、血液-體液用藥、其 它代謝性醫(yī)藥品、細(xì)胞賦活用藥、腫瘤用藥、過(guò)敏用藥、生藥、中醫(yī)制劑、抗生物質(zhì)制劑、化療制劑、寄生動(dòng)物用藥、生物堿類(lèi)麻醉劑、非生物堿類(lèi)麻醉劑等中的I種或2種以上的成分，但不受這些限定。在這些藥物中，從服用頻率的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選消化器官用藥，更優(yōu)選抗?jié)儎?。作為這樣的抗?jié)儎?，可以列舉雷尼替丁鹽酸鹽、西咪替丁、法莫替丁、拉呋替丁，其中，更優(yōu)選拉呋替丁。另外，拉呋替丁是(± )-2_ (糠基亞硫?；?-N- [4- [4- (1-哌啶基甲基)-2-吡啶基]氧-(Z)-丁烯基]こ酰胺，在本發(fā)明中，包含該立體異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，另外，也包含本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易從其中衍生得到的鹽或衍生物，例如，按照日本特開(kāi)昭63 — 225371號(hào)公報(bào)中記載的方法合成。在含藥膜包覆的顆?？偭?00質(zhì)量％中，不愉快味道的藥物的含量為40質(zhì)量％以下，優(yōu)選為5 35質(zhì)量％,更優(yōu)選為10 30質(zhì)量％。只要是上述范圍內(nèi)的含量,就能夠充分抑制不愉快味道并且有效發(fā)揮所期望的藥效。作為與上述藥物一起包含在上述膜層(A)中的水膨潤(rùn)性高分子，只要是幾乎不溶于水(溶解性，如第十六次修改的日本藥局方的通則中所規(guī)定，在25±5°C的水中加入水膨潤(rùn)性高分子，每5分鐘強(qiáng)烈震蕩混合30秒鐘時(shí)，由30分鐘以內(nèi)能夠溶解的程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，所謂“幾乎不溶于水”，是指溶解Ig水膨潤(rùn)性高分子所需要的水量為IOOOOmL以上的情況)且含有水而膨潤(rùn)的高分子物質(zhì)，并且為水不溶性高分子以外的高分子物質(zhì)，就沒(méi)有特別限定，可以列舉低取代度羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素或其鹽、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮等。其中，優(yōu)選低取代度羥丙基纖維素。在這里，低取代度羥丙基纖維素，羥基丙氧基的取代度(％)為5.0 16.0%，優(yōu)選為10 13%。上述羥基丙氧基的取代度小于5.0%的低取代度羥丙基纖維素，膨潤(rùn)カ缺乏，另外，大于16.0%時(shí)，因?yàn)楹兴畷r(shí)容易變得粘稠，所以，在服用時(shí)容易感覺(jué)發(fā)粘。另外，所謂羥丙基纖維素的取代度，是指將纖維素的吡喃糖環(huán)具有的羥基取代的羥基丙氧基的量(％)，具體是指按照第十六次修改的日本藥局方所規(guī)定的低取代度羥丙基纖維素定量法，使用氣相色譜法測(cè)定的值。在總量100質(zhì)量％含藥膜包覆的顆粒中，水膨潤(rùn)性高分子的含量為13 30質(zhì)量％，優(yōu)選為15 25質(zhì)量％，更優(yōu)選為17 22質(zhì)量％。只要是上述范圍內(nèi)的含量，就能夠充分破壞所形成的其它膜層，因此，能夠使膜層(A)中含有的藥物有效地釋放。另外，通過(guò)如后所述在核顆粒(P)的表面上高效地配置該水膨潤(rùn)性高分子，可以認(rèn)為雖然是少量的添加量，但也能夠得到將膜層破壞所需要的力。當(dāng)含量大于所期望的值時(shí)，因?yàn)槠渌聞┰诤幠ぐ驳念w粒整體中占有的比例下降，所以，溶出性變得過(guò)快，存在溶出性和苦味掩蔽效果的平衡惡化的趨勢(shì)。另外，上述膜層(A)的膜層厚度優(yōu)選70 y m以下，更優(yōu)選20 50 y m。當(dāng)為上述范圍的厚度時(shí)，因?yàn)槟軌虮M可能地減少含藥膜包覆的顆粒的尺寸，所以在服用時(shí)感覺(jué)不到粗澀感。另外，在上述膜層(A)中，根據(jù)需要，既可以単獨(dú)I種使用也可以組合2種以上使用羥丙基纖維素(以下，只要不特別稱為“低取代度羥丙基纖維素”，而稱為“羥丙基纖維素”時(shí)，是指在日本藥局方中收錄的羥丙基纖維素)、羥丙基甲基纖維素、聚こ烯醇和聚維酮(Povidone)等的粘合劑、橙、朽1檬等的各種香料、1-薄荷醇、薄荷油、紐甜(Neotame)、索馬甜(Thaumatin)、阿斯巴甜、甜菊素(Stevia)、三氯蔗糖、糖精鈉、谷氨酸鈉、安賽蜜等的矯味劑。所謂上述核顆粒(P)，是指成為包覆的核的顆粒，只要在其表面能夠?qū)⑸鲜瞿?A)作為最內(nèi)膜層形成的顆粒，就沒(méi)有特別限定，能夠列舉市售的球形造粒品、市售的噴霧造粒品。還可以由公知的粉碎方法或造粒方法制造這些核顆粒使用。這些核顆粒既可以直接使用市售品，也可以過(guò)篩制 備為具有所期望粒徑的顆粒。作為這樣的核顆粒，可以列舉選自包含甘露糖醇、結(jié)晶纖維素、乳糖、精制白糖、玉米淀粉等中的I種或2種以上的組合的核顆粒。另外，在該核顆粒(P)中不含藥物和水膨潤(rùn)性高分子。上述核顆粒(P)的形狀，從得到具有均勻物性的顆粒的觀點(diǎn)和在核顆粒(P)的表面上更有效地配置上述水膨潤(rùn)性高分子的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選球形顆粒。當(dāng)為無(wú)定形的形狀吋，所形成的膜層厚度容易變得不均勻，不愉快味道的掩蔽效果有可能變得不充分。核顆粒(P)的平均粒徑，只要是在使用其配制含藥膜包覆的顆粒時(shí)在口腔內(nèi)感覺(jué)不到粗澀感的尺寸即可。具體地，這樣的平均粒徑優(yōu)選10 200iim，更優(yōu)選50 170iim，更加優(yōu)選100 150 ym。當(dāng)為這樣的尺寸時(shí)，得到的含藥膜包覆的顆粒的尺寸也足夠小，在口腔內(nèi)感覺(jué)不到粗澀感。作為這樣的核顆粒(P)，能夠使用市售品“Nonpareil-108 (100)”(FREUND產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn))、“Celphere CP_102”、“Celphere SCP-100” (均為 Asahi Kasei ChemicalsCorporation 生產(chǎn))等的球形造粒品、“ FlowLac90”、“FlowLacl00”、“Cellactose80”、“MicroceLaclOO”、“StarLaclOO”(都是 MEGGLE 公司生產(chǎn))、“Super Tab 11SD，，、“ SuperTabl4SD”(均為DMV-Fonterra Excipients生產(chǎn))等的噴霧造粒品。在含藥膜包覆的顆?？偭?00質(zhì)量％中，上述核顆粒(P)的質(zhì)量比例為30質(zhì)量％以下，更優(yōu)選為14 20質(zhì)量％。作為在上述膜層(B)中包含的水不溶性高分子，只要是幾乎不溶于水(溶解性，如第十六次修改的日本藥局方的通則中所規(guī)定，在25±5°C的水中加入水不溶性高分子，每5分鐘強(qiáng)烈震蕩混合30秒鐘時(shí)，由30分鐘以內(nèi)能夠溶解的程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，所謂“幾乎不溶于水”，是指溶解1g水不溶性高分子所需要的水量為IOOOOmL以上的情況)且即使含有水也幾乎不膨潤(rùn)的高分子物質(zhì)，即水膨潤(rùn)性高分子以外的高分子物質(zhì)，且一般用作醫(yī)藥品添加劑的，就沒(méi)有特別限制，可以列舉通常作為包衣劑使用的水不溶性高分子。作為這樣的水不溶性高分子，可以列舉こ基纖維素、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、丙烯酸こ酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等，其中，優(yōu)選こ基纖維素。作為在本發(fā)明中使用的こ基纖維素，優(yōu)選按照日本醫(yī)藥品添加物規(guī)格的こ基纖維素，即，こ氧基含量為46.5 51.0%,優(yōu)選5%こ基纖維素/甲苯-こ醇溶液在25±0.1°C的粘度約4 約IOOcps的こ基纖維素，更優(yōu)選為約7 約20cps的こ基纖維素。在含藥膜包覆的顆粒總量100質(zhì)量％中，上述水不溶性高分子的含量為7 11質(zhì)量％，優(yōu)選為8 10質(zhì)量％。當(dāng)小于上述下限值時(shí)，不愉快味道的掩蔽有可能變得不充分，當(dāng)大于上述上限值時(shí)，就存在藥物的釋放延遲到必要時(shí)間以上的可能性。作為與上述水不溶性高分子一起包含在上述膜層(B)中的水溶性物質(zhì)，只要是在水中一定程度地溶解(溶解性，如第十六次修改的日本藥局方的通則中所規(guī)定，在25±5°C的水中加入水溶性高分子，每5分鐘強(qiáng)烈震蕩混合30秒鐘時(shí)，由30分鐘以內(nèi)能夠溶解的程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，所謂“在水中一定程度地溶解”，具體而言相當(dāng)于以“極其容易溶解”或“容易溶解”的用語(yǔ)表示的性狀，是指溶解1g水溶性物質(zhì)所需要的水量小于IOmL的情況)或成為粘稠的膠體分散液的水溶性物質(zhì)，且一般用作醫(yī)藥品添加劑的，就沒(méi)有特別限制，可以列舉通常作為包衣劑使用的水溶性物質(zhì)。作為這樣的水溶性物質(zhì)，可以列舉精制白糖、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉
坐寸o在上述膜層(B)中包含的水溶性物質(zhì)的以含藥膜包覆的顆?？偭?00質(zhì)量％為基準(zhǔn)的含量，能夠隨著含藥膜包覆的顆?？偭?00質(zhì)量％中的水不溶性高分子含量而變動(dòng)，是這樣的水不溶性高分子含量的0.4 0.6倍，優(yōu)選為0.45 0.55倍，最優(yōu)選為0.5倍。作為還可以在上述膜層(B)中包含的無(wú)機(jī)化合物，優(yōu)選對(duì)防止含藥膜包覆的顆粒凝集和附著有效的無(wú)機(jī)化合物。作為這樣的無(wú)機(jī)化合物，可以列舉滑石、氧化鈦、硬脂酸鎂、輕質(zhì)ニ氧化硅等。其中，優(yōu)選氧化鈦。在上述膜層(B) 100質(zhì)量％中，上述無(wú)機(jī)化合物的含量為25 35質(zhì)量％，優(yōu)選為27 32質(zhì)量％。當(dāng)小于上述下限值時(shí)，就有可能在防止所得到的含藥膜包覆的顆粒凝集和附著中得不到充分的效果，當(dāng)大于上述上限值時(shí)，就存在制膜變得困難的可能性。另外，當(dāng)在上述范圍內(nèi)的量時(shí)，就能夠賦予更良好的溶出性和制劑在曝光下良好的保存穩(wěn)定性。另外，在上述膜層(B) 100質(zhì)量％中，水不溶性高分子的含量:水溶性物質(zhì)的含量:無(wú)機(jī)化合物的含量以質(zhì)量比計(jì)，優(yōu)選為1: 0.4 0.6: 0.5 0.7，更優(yōu)選為1: 0.5: 0.6。當(dāng)它們的含量為上述范圍內(nèi)之比，就能夠有效地防止所得到的含藥膜包覆的顆粒的凝集和附著，并且保持不愉快味道掩蔽性和藥物溶出性的優(yōu)異平衡。作為在上述核顆粒(P)的表面所形成的多膜層，還可以包含中間膜層。這樣的中間膜層既可以是單層也可以是多層，在作為上述最內(nèi)膜層的膜層(A)和上述膜層(B)之間形成即可。即，含有水不溶性高分子、水溶性物質(zhì)和無(wú)機(jī)化合物的膜層(B)為最外膜層即可。這樣，通過(guò)在最內(nèi)膜層和最外膜層之間形成中間膜層，也能夠?qū)崿F(xiàn)保存穩(wěn)定性和味道等的改善。作為在上述中間膜層所包含的成分，只要是不妨礙本發(fā)明的含藥膜包覆的顆粒的效果的成分就沒(méi)有限制，具體而言，可以列舉D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等，但不限定于這些。它們既可以単獨(dú)使用I種，也可以組合2種以上使用。這些成分中，從能夠容易包衣的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選D-甘露糖醇、羥丙基甲基纖維素，更優(yōu)選羥丙基甲基纖維素。另外，出于降低將中間膜層包衣時(shí)的附著性的目的，根據(jù)需要，也可以添加滑石、硬脂酸鎂、輕質(zhì)ニ氧化硅等。只要是不妨礙本發(fā)明的含藥膜包覆的顆粒的效果的范圍，上述中間膜層的質(zhì)量就沒(méi)有限制，能夠根據(jù)核顆粒(P)的尺寸變動(dòng)，但·相對(duì)于總量100質(zhì)量份的核顆粒(P)和膜層(A)，優(yōu)選為15 25質(zhì)量份，更優(yōu)選為18 22質(zhì)量份。本發(fā)明中的含藥膜包覆的顆粒，能夠通過(guò)將含有各膜成分的包覆用液劑向核顆粒(P)進(jìn)行噴霧而制造。具體而言，使用流化床造粒機(jī)等，(I)首先，將使作為最內(nèi)膜層成分的不愉快味道的藥物和水膨潤(rùn)性高分子溶解或分散在こ醇、甲醇等有機(jī)溶劑中配制得到的噴霧液向核顆粒(P)進(jìn)行噴霧。噴霧液中的膜成分的含量?jī)?yōu)選至多為30質(zhì)量％。當(dāng)大于30質(zhì)量％吋，噴霧槍就有可能堵塞而噴霧變得困難。(2)接著，在形成中間膜層時(shí)，將所期望的膜成分溶解在水等中配制噴霧液，向(I)中得到的顆粒進(jìn)行噴霧。噴霧液中的膜成分的含量?jī)?yōu)選為5 15質(zhì)量％，更優(yōu)選為8 12質(zhì)量％。當(dāng)為小于上述下限值的含量吋，就有可能膜層形成效率惡化，生產(chǎn)率下降，當(dāng)為大于上述上限值的含量時(shí)，就有可能包覆顆粒凝集而成為團(tuán)粒。(3)最后，通過(guò)將包含こ醇、甲醇等有機(jī)溶劑和水的混合液中溶解或分散水不溶性高分子、水溶性物質(zhì)和無(wú)機(jī)化合物而配制的噴霧液向(2)中得到的顆粒進(jìn)行噴霧，得到所期望的減少了不愉快味道的含藥膜包覆的顆粒。噴霧液中的膜成分含量?jī)?yōu)選為3 7質(zhì)量％，更優(yōu)選為4 6質(zhì)量％。當(dāng)為小于上述下限值的含量時(shí)，就有可能膜層形成效率惡化、生產(chǎn)率下降，當(dāng)為大于上述上限值的含量時(shí)，就有可能包覆顆粒凝集而成為團(tuán)粒。作為包覆方法，能夠選擇上方噴霧式、側(cè)向噴霧式、下方噴霧式等的各種方法，但從能夠有效得到各膜層致密地形成、顆粒彼此無(wú)凝集的窄粒度分布的含藥膜包覆的顆粒的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選側(cè)向噴霧法。得到的含藥膜包覆的顆粒的平均粒徑優(yōu)選為250i!m以下，更優(yōu)選為150 250 pm，更加優(yōu)選為150 200i!m。這樣，能夠制成比以往更微細(xì)的顆粒，在由此得到的片劑中，變得非常有助于使優(yōu)異的服用感發(fā)揮。本發(fā)明涉及的含藥膜包覆的顆粒，具有如下的不愉快味道掩蔽性和藥物溶出性的平衡優(yōu)異的理想溶出分布圖(profile)，即，顆粒剛被服用后，在口腔內(nèi)停留期間，藥物的溶出被盡量抑制，達(dá)到顆粒邊崩解邊從口腔內(nèi)向體內(nèi)移動(dòng)的階段，藥物才迅速溶出。因此，由于在服用時(shí)在口腔內(nèi)感覺(jué)不到不愉快味道，隨著經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，迅速地釋放藥物，所以就能夠確保生物學(xué)利用能力和與通常制劑的生物學(xué)同等性。另外，所謂這樣的理想溶出分布圖，具體是指將本發(fā)明的含藥膜包覆的顆粒由后述方法制成片劑，使用在日本藥局方一般試驗(yàn)法制劑試驗(yàn)法收載溶出試驗(yàn)法中記載的溶出試驗(yàn)第2液900mL,以第2法(50rpm)進(jìn)行試驗(yàn)吋，2分鐘后的溶出率為5%以下，優(yōu)選為2%以下，且30分鐘后的溶出率為85%以上，優(yōu)選15分鐘后的溶出率為85%以上。另外，在上述含藥膜包覆的顆粒中的不愉快味道的掩蔽時(shí)間能夠根據(jù)藥物種類(lèi)變動(dòng)，但優(yōu)選為30 300秒，更優(yōu)選為120 300秒。使用本發(fā)明涉及的含藥膜包覆的顆粒而得到的片劑，具有適度的硬度和崩解時(shí)間，能夠有效地掩蔽不愉快味道并且發(fā)揮優(yōu)異的迅速崩解性。這樣的片劑硬度根據(jù)片劑形狀而變動(dòng)，通常為30 70N，優(yōu)選為40 60N。另外，服用含有上述含藥膜包覆的顆粒的片劑時(shí)的口腔內(nèi)崩解時(shí)間通常為15 60秒，優(yōu)選為20 40秒。這樣，就能夠得到不用咀嚼且感覺(jué)不到不愉快味道、能夠容易服用的片劑。實(shí)施例以下，基于實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實(shí)施例限定。[參考例I]:球形甘露糖醇的制造按照國(guó)際公開(kāi)第2010/021300號(hào)記載的制造方法制造。即，作為試樣制造裝置使用噴霧干燥器(0DT-20型、大川原化工機(jī)株式會(huì)社生產(chǎn))。設(shè)置在裝置下部具備制品回收罐、在裝置上部安裝有M銷(xiāo)型圓盤(pán)(の84mm圓盤(pán)、大川原化工機(jī)株式會(huì)社生產(chǎn))的噴霧器，將甘露糖醇水溶液通過(guò)2根特氟隆(注冊(cè)商標(biāo))制管(外徑6_、內(nèi)徑4_)導(dǎo)入噴霧器內(nèi)。熱風(fēng)，以在相對(duì)于所噴霧的液體同一方向上噴出空氣而形成渦流的并流式，從裝置上部導(dǎo)入，從裝置下部排出。作為甘露糖醇,在80質(zhì)量份純水中加`入20質(zhì)量份市售的結(jié)晶品(Mannit P、三菱商事Foodtech株式會(huì)社生產(chǎn))，邊加熱邊溶解直到固體物完全溶解成為清澈的溶液，得到溫度70°C、固體成分濃度20質(zhì)量％的甘露糖醇水溶液，用于噴霧干燥。將噴霧器轉(zhuǎn)速設(shè)為15000rpm,在噴霧干燥器內(nèi)導(dǎo)入的熱風(fēng)的溫度在入口部設(shè)為100°C，導(dǎo)入的熱風(fēng)的送風(fēng)量設(shè)為7m3/min。另外，甘露糖醇水溶液的導(dǎo)入量設(shè)為6.5kg/hr。在裝置中導(dǎo)入30kg預(yù)先配制的甘露糖醇水溶液后，回收被積蓄在噴霧干燥器下部的制品罐內(nèi)的粉末物，使用流化床干燥機(jī)(FL0-5、株式會(huì)社大川原制作所生產(chǎn))，以80°C將其干燥10分鐘，得到所期望的球形甘露糖醇。松密度按照國(guó)際公開(kāi)第2010/021300號(hào)記載的方法求出。即，在容積IOOmL的杯(質(zhì)量Wa)中，輕輕地堆滿球形甘露糖醇并刮平，從稱量的質(zhì)量Wb由下述式(I )求出，利用3 5次測(cè)定的平均值求得。松密度(g/mL)= (Wb-Wa) /100......( I )長(zhǎng)徑比如下求出:由掃描型電子顯微鏡(S-2600N、株式會(huì)社日立制作所生產(chǎn))，以無(wú)蒸鍍、加速電壓20kV、真空度50Pa、放大倍率1500倍照相攝影，對(duì)于30個(gè)球形顆粒分別測(cè)定長(zhǎng)軸的長(zhǎng)度(長(zhǎng)徑)和從長(zhǎng)軸中點(diǎn)垂直引出的短軸的長(zhǎng)度(短徑)，分別求出長(zhǎng)徑相對(duì)于短徑之比，由30個(gè)的平均值求得。吸油率如下求出:在IOOmL的玻璃制燒杯中加入30g中鏈脂肪酸甘油三酯(Coconad MT、花王株式會(huì)社生產(chǎn))和15g試樣甘露糖醇，以不破碎粉體的方式平穩(wěn)地用刮刀將油和粉末試樣攪拌混合后，放入真空恒溫干燥機(jī)(V0S-300D、EYELA生產(chǎn))，在室溫減壓到0.67Pa，使油含浸3小時(shí)，移入鋪設(shè)有325目(開(kāi)孔45 u m)濾布的離心分離管(在底部有孔)，使用離心分離器(H-500R、日本國(guó)產(chǎn)遠(yuǎn)心器株式會(huì)社生產(chǎn))，以約1300G離心分離10分鐘，從離心分離后的帶有試樣的離心分離管質(zhì)量和離心分離管皮重質(zhì)量的測(cè)定值求出離心分離后殘留在離心分離管內(nèi)的粉末試樣的質(zhì)量(Wc)，將由下述式(II)計(jì)算得到的值作為吸油率I求出。吸油率I (%) = [(ffc-15)/15] XlO0......(II)再在IOOmL玻璃制燒杯中放入離心分離后的帶有試樣的離心分離管，從粉末試樣上加入20g正己烷，使用離心分離機(jī)以約1300G離心分離10分鐘，從離心分離后的帶有試樣的離心分離管質(zhì)量和離心分離管皮重質(zhì)量的測(cè)定值求出離心分離后殘留在離心分離管內(nèi)的粉末試樣的質(zhì)量(Wd)，將由下述式(III)計(jì)算得到的值作為吸油率2求出。吸油率2 (%) = [(ffd-15)/15] XlO0......(III)平均粒徑如下求出:使用激光衍射式粒度分布測(cè)定機(jī)(MT-3000、日機(jī)裝株式會(huì)社生產(chǎn))和作為分散溶劑的2-丙醇(試劑ー級(jí)、純度99.0%以上、和光純藥エ業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn))，添加試樣直到在顯示部顯示“適量”為止，以超聲波輸出功率40W進(jìn)行30秒鐘超聲波處理后，測(cè)定平均粒徑，由2次測(cè)定的平均值求得。休止角如下求出:使用A.B.D粉體特性測(cè)定器(筒井理化學(xué)器械株式會(huì)社生產(chǎn))，使在試樣用料斗中投加的試樣通過(guò)振動(dòng)棒、網(wǎng)(開(kāi)孔IOOOil m)、排出漏斗、噴嘴(內(nèi)徑lcm)，在休止角試樣臺(tái)的圓板上落下，形成山形，在不同方向的3處用角度計(jì)測(cè)定該山的角度，求出其平均值，反復(fù)3次該操作，利用3次測(cè)定的平均值 求得。其結(jié)果，得到的球形甘露糖醇，松密度:0.46g/mL，長(zhǎng)徑比:1.07，平均粒徑44 y m，由試驗(yàn)法A得到的吸油率1:31.0%，由試驗(yàn)法A得到的吸油率2:20.1%，休止角:39度。[實(shí)施例1](I)含藥最內(nèi)膜層的形成在1610gこ醇(95)中溶解90g羥丙基纖維素“HPC-SSL”(日本曹達(dá)株式會(huì)社生產(chǎn))，加入300g拉呋替丁(Central硝子株式會(huì)社(Central Glass C0., Ltd.)生產(chǎn))、300g低取代度羥丙基纖維素“L-HPC (LH-31)”(信越化學(xué)エ業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn))，制成懸濁液(I)-1。在流化床造粒包衣裝置(裝置名稱“Multiplex MP-01”、株式會(huì)社Powrex生產(chǎn))中加入250g作為核顆粒(P:不含藥物和水膨潤(rùn)性高分子的核顆粒)的Nonpareil-108 (100)，以設(shè)定溫度60 65°C、噴霧速度5.0g/min將1916.1g懸濁液(I)-1進(jìn)行噴霧，干燥后，以開(kāi)孔355 u m的篩過(guò)篩，得到含拉呋替丁膜包覆的顆粒。另外，使用激光衍射-散射式粒度分布測(cè)定器(LMS-30、株式會(huì)社清新企業(yè)(Seishin Enterprise C0., Ltd.)生產(chǎn)),利用干式-單次觸發(fā)(one-shot)測(cè)定進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果，Nonpareil-108 (100)的平均粒徑為 IOOum0另外，關(guān)于后述核顆粒的平均粒徑和得到的含拉呋替丁膜包覆的顆粒的平均粒徑也同樣操作求出。(2)中間層膜的形成在精制水中加入50g羥丙基甲基纖維素“TC-5E”(信越化學(xué)エ業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn))和50g滑石“PKP-81”(富士滑石エ業(yè)株式會(huì)社(FUJITALC INDUSTRIAL C0., LTD.)生產(chǎn))，配制IOOOg懸濁液(2)-1。在流化床造粒包衣裝置“Multiplex MP-Ol”中加入350g在上述(I)中配制的含拉呋替丁膜包覆的顆粒，以設(shè)定溫度70°C、噴霧速度3.8g/min將作為固體成分加入的20%量的懸池液(2) -1進(jìn)行噴霧，干燥后，加入2.1g上述滑石。以開(kāi)孔500 ii m的篩過(guò)篩，得到包覆了中間層的含拉呋替丁膜包覆的顆粒。(3)最外膜層的形成在由140g精制水、400gこ醇(95)構(gòu)成的混合液中溶解60g輕丙基甲基纖維素“TC-5E”(作為A液)。在950gこ醇(95)中溶解50gこ基纖維素“ETHOCEL STD7Premium”(The Dow Chemical Company生產(chǎn))，加入A液250g (作為B液)。在200g精制水中分散32.2g氧化鈦“NA65”(東邦鈦株式會(huì)社(T0H0 TITANIUM C0.，LTD.)生產(chǎn))，加入在B液中，制成懸濁液(3) -1。在流化床造粒包衣裝置“MultiplexMP-01”中加入300g在上述(2)中配制的含拉呋替丁膜包覆的顆粒，以設(shè)定溫度60°C、噴霧速度5.2g/min將作為固體成分加入的30%量的懸濁液(3)-1進(jìn)行噴霧，干燥后，以開(kāi)孔355 的篩過(guò)篩，得到包覆了含有こ基纖維素的最外層的含拉呋替丁膜包覆的顆粒(平均粒徑200 y m)。[實(shí)施例2]
(I)含藥最內(nèi)膜層的形成在12.88kgこ醇(95)中溶解920g羥丙基纖維素“HPC-SSL”，加入2.3kg拉呋替丁、2.3kg低取代度羥丙基纖維素“L-HPC (1^-31)”，制成懸濁液(1)-2。在流動(dòng)造粒包衣裝置(裝置名稱“Flow coater NFL0-5 (2) SJ”、FREUND產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn))中加入2kg乳糖“FlowLac90” (MEGGLE生產(chǎn))(平均粒徑120 u m)作為核顆粒(P)，以吸氣溫度54 67。。、噴霧速度20.9g/min將16kg懸池液(I) _2進(jìn)行噴霧,干燥后，以開(kāi)孔355 u m的篩過(guò)篩,得到含拉呋替丁膜包覆的顆粒。(2)中間層膜的形成在精制水中加入700g羥丙基甲基纖維素“ TC-5E”和700g滑石“ PKP-81”，配制14kg懸濁液(2)-2。在流動(dòng)造粒包衣裝置“Flow coater NFL0-5 (2) SJ”中加入6.3kg在上述(I)中配制的含拉呋替丁膜包覆的顆粒，以吸氣溫度76 82°C、噴霧速度17.2g/min將12.6kg懸濁液(2) -2進(jìn)行噴霧，干燥后，加入76g上述滑石。以開(kāi)孔500 u m的篩過(guò)篩，得到包覆了中間層的含拉呋替丁的膜包覆顆粒。(3)最外膜層的形成在由2.145kg精制水、33.069kgこ醇(95)構(gòu)成的混合液中溶解468g輕丙基甲基纖維素“TC-5E”和 938.1g こ基纖維素“ETH0CEL STD7Premium” (作為 C 液)。在 2.9472kg精制水中分散602.7g氧化鈦“NA65”，加入在C液中，制成懸濁液(3) -2。在流化床造粒包衣裝置“Flow coater NFL0-5 (2) SJ”中加入7.2kg在上述(2)中配制的含拉呋替丁的膜包覆顆粒，以吸氣溫度62 68°C、噴霧速度24.0g/min將36kg懸濁液(3)-2進(jìn)行噴霧，干燥后，以開(kāi)孔355 的篩過(guò)篩，得到包覆了含有こ基纖維素的最外層的含拉呋替丁膜包覆的顆粒(平均粒徑180 u m)。[比較例I](I)含藥最內(nèi)膜層的形成在1019.7gこ醇(95)中溶解57g羥丙基纖維素“ HPC-SSL”，加入380g拉呋替丁，制成懸濁液(I) -3。在流化床造粒包衣裝置“Multiplex MP-OI"中加入350g作為水膨潤(rùn)性高分子的羧甲基淀粉鈉“Primojel”(平均粒徑40 u m)作為核顆粒，以設(shè)定溫度60°C、噴霧速度5.lg/min將1341.7g懸池液(I) _3進(jìn)行噴霧,干燥后，以開(kāi)孔355 u m的篩過(guò)篩,得到含拉呋替丁膜包覆的顆粒。(2)中間層膜的形成按照與實(shí)施例1 (2)同樣的方法，得到包覆了中間層的含拉呋替丁膜包覆的顆粒。(3)最外膜層的形成按照與實(shí)施例1 (3)同樣的方法，得到包覆了含有こ基纖維素的最外層的含拉呋替丁膜包覆的顆粒(平均粒徑210 y m)。[比較例2](I)含藥最內(nèi)膜層的形成在800gこ醇(95)中溶解64g羥丙基纖維素“HPC-SSL”，加入320g拉呋替丁、160g低取代度羥丙基纖維素“L-HPC (1^-31)”，制成懸濁液(1)-4。在流化床造粒包衣裝置“Multiplex MP-01” 中加入 300g Nonpareil-108 (100)作為核顆粒(P)，以設(shè)定溫度 60 65で、噴霧速度5.6g/min將1700g懸濁液(I) _4進(jìn)行噴霧，干燥后，以開(kāi)孔355 u m的篩過(guò)篩，得到含拉呋替丁膜包覆的顆粒。(2)中間層膜的形成按照與實(shí)施例1 (2)同樣的方法，得到包覆了中間層的含拉呋替丁膜包覆的顆粒。(3)最外膜層的形成按照與實(shí)施例1 (3)同樣的方法，得到包覆了含有こ基纖維素的最外層的含拉呋替丁膜包覆的顆粒(平均粒徑 230 y m)。[比較例3](I)含藥最內(nèi)膜層的形成按照與實(shí)施例1 (I)同樣的方法，得到含拉呋替丁膜包覆的顆粒。(2)中間層膜的形成按照與實(shí)施例1 (2)同樣的方法，得到包覆了中間層的含拉呋替丁膜包覆的顆粒。(3)最外膜層的形成在由70g精制水、200gこ醇(95)構(gòu)成的混合液中溶解30g輕丙基甲基纖維素“TC-5E”(作為D液)。在1488.8g乙醇(95)中溶解78.4gこ基纖維素“ETH0CELSTD7Premium”，加入196.2gD液(組作為E液)。在260.9g精制水中分散42g氧化鈦“NA65”，加入在E液中，制成懸濁液(3)-4。在流化床造粒包衣裝置“Multiplex 1^_01”中加入30(^在上述(2)中配制的含拉呋替丁膜包覆的顆粒，在設(shè)定溫度60°C，以噴霧速度5.4g/min將作為固體成分加入的30%量的懸濁液(3) -4進(jìn)行噴霧,干燥后，以開(kāi)孔355 ii m的篩過(guò)篩，得到包覆了含有こ基纖維素的最外層的含拉呋替丁膜包覆的顆粒(平均粒徑210 y m)。[比較例4](I)含藥最內(nèi)膜層的形成按照與實(shí)施例1 (I)同樣的方法，得到含拉呋替丁膜包覆的顆粒。(2)中間層膜的形成按照與實(shí)施例1 (2)同樣的方法，得到包覆了中間層的含拉呋替丁膜包覆的顆粒。(3)最外膜層的形成在由93.3g精制水、266.7gこ醇(95)構(gòu)成的混合液中溶解40g輕丙基甲基纖維素“TC-5E”(作為F液)。在1417.4gこ醇(95)中溶解74.6gこ基纖維素“ETH0CELSTD7Premium”，加入196.2gF液(作為G液)。在173.9g精制水中分散28g氧化鈦“NA65”，加入在G液中，制成懸濁液(3)-5。在流化床造粒包衣裝置“Multiplex 1^_01”中加入30(^在上述(2)中配制的含拉呋替丁膜包覆的顆粒，在設(shè)定溫度60°C，以噴霧速度5.3g/min將作為固體成分加入的30%量的懸濁液(3) -5進(jìn)行噴霧,干燥后，以開(kāi)孔355 ii m的篩過(guò)篩，得到包覆了含有こ基纖維素的最外層的含拉呋替丁膜包覆的顆粒(平均粒徑220 y m)。[比較例5](I)含藥造粒核顆粒的形成在高速攪拌造粒機(jī)(裝置名稱“VERTICAL GRANULATOR VG-05”、株式會(huì)社Powrex生產(chǎn))中加入82.4g羥丙基纖維素“HPC-SSL”、205.9g拉呋替丁、205.9g低取代度羥丙基纖維素“L-HPC (LH-31)”和205.9g乳糖水合物“Lactochem” (D0M0生產(chǎn))，混合2分鐘后，加入127.2gこ醇(95)進(jìn)行造粒，使用流化床造粒包衣裝置“ Multiplex MP-01”干燥后，以開(kāi)孔355 u m的篩過(guò)篩,得到含拉呋替丁造粒核顆粒。(2)中間層膜的形成按照與實(shí)施例1 (2)同樣的方法，得到包覆了中間層(無(wú)最內(nèi)層)的含拉呋替丁膜包覆的顆粒。此后，取代在實(shí)施例1 (2)中得到的含拉呋替丁膜包覆的顆粒，使用該含拉呋替丁造粒核顆粒。 (3)最外膜層的形成將懸池液(3)_1的噴霧量設(shè)為作為固體成分加入的25%量以外,按照與實(shí)施例1
(3)同樣的方法，得到包覆了含有こ基纖維素的最外層的含拉呋替丁膜包覆的顆粒(平均粒徑 189u m)。在表I中表示這些結(jié)果。[表I]
權(quán)利要求
1.種含藥膜包覆的顆粒，其特征在干: 其是在不含不愉快味道的藥物和水膨潤(rùn)性高分子的核顆粒(P)的表面形成包含膜層(A)和膜層(B)的多膜層所形成的，所述膜層(A)含有不愉快味道的藥物和水膨潤(rùn)性高分子，所述膜層(B)含有水不溶性高分子、水溶性物質(zhì)和無(wú)機(jī)化合物，所述多膜層中，膜層(A)是最內(nèi)膜層，在所述含藥膜包覆的顆?？偭?00質(zhì)量％中，核顆粒(P)的質(zhì)量比例為30質(zhì)量％以下，藥物含量為40%質(zhì)量以下，水膨潤(rùn)性高分子含量為13 30質(zhì)量％，水不溶性高分子含量為7 11質(zhì)量％，并且在所述膜層(B)中包含的水溶性物質(zhì)含量為水不溶性高分子含量的0.4 0.6倍，且在所述膜層(B) 100質(zhì)量％中，無(wú)機(jī)化合物的含量為25 35質(zhì)量％。
2.權(quán)利要求1所述的含藥膜包覆的顆粒，其特征在于: 所述含藥膜包覆的顆粒的平均粒徑為250 y m以下。
3.權(quán)利要求1或2所述的含藥膜包覆的顆粒，其特征在于: 所述核顆粒(P)的平均粒徑為10 200 u m。
4.權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的含藥膜包覆的顆粒，其特征在于:所述多膜層中，所述膜層(B)是最外膜層。
5.權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的含藥膜包覆的顆粒，其特征在于: 在所述含藥膜包覆的顆?？偭?00質(zhì)量％中，藥物含量為5 35質(zhì)量％，水膨潤(rùn)性高分子含量為15 25質(zhì)量％，水不溶性高分子含量為8 10質(zhì)量％，且在所述膜層(B) 100質(zhì)量％中，無(wú)機(jī)化合物的含量為27 32質(zhì)量％。
6.權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的含藥膜包覆的顆粒，其特征在于: 在所述含藥膜包覆的顆粒總量100質(zhì)量％中，藥物含量為10 30質(zhì)量％，水膨潤(rùn)性高分子含量為17 22質(zhì)量％，并且在所述膜層(B)中包含的水溶性物質(zhì)含量為水不溶性高分子含量的0.5倍。
7.權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的含藥膜包覆的顆粒，其特征在于:所述不愉快味道的藥物為抗?jié)儎?br> 8.權(quán)利要求7所述的含藥膜包覆的顆粒，其特征在于: 所述抗?jié)儎槔惶娑　?br> 9.權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的含藥膜包覆的顆粒，其特征在于:所述水不溶性高分子為こ基纖維素。
10.權(quán)利要求1 9中任一項(xiàng)所述的含藥膜包覆的顆粒，其特征在于:所述水膨潤(rùn)性高分子為低取代度羥丙基纖維素。
11.權(quán)利要求1 10中任一項(xiàng)所述的含藥膜包覆的顆粒，其特征在于:所述無(wú)機(jī)化合物為氧化鈦。
12.權(quán)利要求1 11中任一項(xiàng)所述的含藥膜包覆的顆粒，其特征在于:所述膜層(B)100質(zhì)量％中，水不溶性高分子含量:水溶性物質(zhì)含量:無(wú)機(jī)化合物含量的質(zhì)量比為I: 0.4 0.6: 0.5 0.7。
13.種含藥膜包覆的顆粒的制造方法，其用于制造權(quán)利要求1所述的含藥膜包覆的顆粒，所述制造方法的特征在于，包括: 將含有不愉快味道的藥物和水膨潤(rùn)性高分子的噴霧液向不含不愉快味道的藥物和水膨潤(rùn)性高分子的核顆粒(P)的表面進(jìn)行噴霧的エ序(X);和 將含有水不溶性高分子、水溶性物質(zhì)和無(wú)機(jī)化合物的噴霧液向所述エ序(X)中得到的顆粒進(jìn)行噴霧 的エ序(Y)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含藥顆粒，其有效地掩蔽藥物所具有的不愉快味道，能夠用于醫(yī)藥領(lǐng)域中稱為散劑或顆粒劑的粒狀制劑，還能夠用于口腔內(nèi)崩解片。本發(fā)明的含藥膜包覆的顆粒，其特征在于，其是在不含不愉快味道的藥物和水膨潤(rùn)性高分子的核顆粒(P)的表面形成包含膜層(A)和膜層(B)的多膜層所形成的，上述膜層(A)以特定量含有不愉快味道的藥物和水膨潤(rùn)性高分子，上述膜層(B)以特定量含有水不溶性高分子、水溶性物質(zhì)和無(wú)機(jī)化合物，上述膜層(A)是最內(nèi)膜層。
文檔編號(hào)A61P1/04GK103096880SQ20118004400
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月13日
發(fā)明者尾形哲夫 申請(qǐng)人:大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社