專利名稱：吡啶甲酰胺和嘧啶-4-甲酰胺化合物、其制備方法以及含有該化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的酰胺化合物即吡啶甲酰胺和嘧啶-4-甲酰胺化合物、其制備方法、含有其的藥物組合物，以及通過利用該化合物對11 β -HSDl酶的選擇性抑制作用而使用該化合物作為預(yù)防、調(diào)節(jié)和治療與糖皮質(zhì)激素調(diào)控相關(guān)疾病的藥劑的醫(yī)療用途。
背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素(人的皮質(zhì)醇)在維持葡萄糖體內(nèi)平衡以及脂類和蛋白質(zhì)代謝方面具有重要作用。具體地，肝臟和脂肪組織中過量的糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致代謝綜合征如胰島素抵抗、內(nèi)臟型肥胖、高血壓和血脂異常。
已知11 β_羥基類固醇脫氫酶(11 β-HSD)具有兩種同工酶，I型和2型。首先， 11 β -HSDl是NADPH-依賴性還原酶，是在肝臟、脂肪組織和腦組織中將不具活性的糖皮質(zhì)激素、皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘奶瞧べ|(zhì)素、皮質(zhì)醇的重要酶。11 β -HSD2以NAD-依賴性方式起著與11 β-HSDl相反的作用，且其主要在腎臟中表達。
據(jù)報道，11 β -HSDl-過表達的轉(zhuǎn)基因小鼠在血液中具有正常的皮質(zhì)醇水平，但在脂肪組織中的皮質(zhì)醇水平增加了，這導(dǎo)致了胰島素抵抗、內(nèi)臟型肥胖、高脂血癥和高血壓，且與非轉(zhuǎn)基因小鼠組相比，它們表現(xiàn)出體重和體重增速較大的增加[Masuzaki H.科學(xué) (Science) 2001，294，2166-2170 ；Masuzaki H. J. Clin.1nvest. 2003，112，83-90]。另外，據(jù)報道11 β -HSDl敲除小鼠表現(xiàn)為葡萄糖耐受性提高、血液甘油三酯降低和HDL-膽固醇升高 [Morton N. M. J. Biol. Chem. 2001，276，41293-41300]。
生胃酮(CBX)是11 β-HSDl的非選擇性抑制劑，其可改善健康候選者和2型糖尿病患者的胰島素敏感性，但不適用于肥胖者[Andrew, R. C. J. Clin. Endocrionl. Metab. 2003，88，285-291]。然而，由于其對11 β-HSDl和113_HSD2的非選擇性抑制，據(jù)報道CBX會導(dǎo)致低鉀血癥和高血壓，因而其發(fā)展被限于治療劑[Kotelevtsev，Y. J. Clin.1nvest. 1999,103,683-689]。
因此，11 β -HSDl酶的有效性和選擇性抑制劑抑制了糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问綇亩种屏颂瞧べ|(zhì)激素在組織中的作用，因而它們可用作由糖皮質(zhì)激素引起的代謝綜合征的治療劑，如非胰島素依賴性2型糖尿病、肥胖、高脂血癥、高血壓、葡萄糖耐受性等。
為此，本發(fā)明人尋找對11 β -HSDl酶具有有效的和選擇性的抑制作用的化合物以用于調(diào)節(jié)或治療代謝綜合征如肥胖、糖尿病等。結(jié)果，他們能夠合成新的吡啶甲酰胺和嘧啶-4-甲酰胺化合物并證實這些新的化合物表現(xiàn)出了對11 β -HSDl酶的有效的和選擇性的抑制作用。發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題
本發(fā)明一個目的是提供一種新的酰胺化合物即吡啶甲酰胺和嘧啶-4-甲酰胺化合物，或其藥用鹽、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明另一個目的是提供一種用于抑制人源11 β-HSDl酶的藥物組合物，其包含所述新的酰胺化合物或其藥用鹽、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體或立體異構(gòu)體作為活性成分。
本發(fā)明又一個目的是提供一種用于預(yù)防、調(diào)節(jié)和治療與糖皮質(zhì)激素調(diào)控相關(guān)疾病的藥劑，其中所述疾病與人源11 β-HSDl酶有關(guān)，例如，代謝綜合征如I型和2型糖尿病、 糖尿病晚期并發(fā)癥、自身免疫性糖尿病(LADA)、胰島素耐受性綜合征、肥胖、糖耐量受損 (IGT)、空腹血糖受損(IFG)、糖耐受性受損、血脂異常、動脈粥樣硬化、高血壓等。
技術(shù)方案
在一個通用的方面，本發(fā)明提供一種新的下述式I表示的酰胺化合物即吡啶甲酰胺和嘧啶-4-甲酰胺化合物，或其藥用鹽、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體或立體異構(gòu)體。
[式I]
權(quán)利要求
1.下述式I表示的酰胺化合物或其藥用鹽、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體或立體異構(gòu)體； [式I]
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酰胺化合物或其藥用鹽、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體或立體異構(gòu)體， 其中R1和R2獨立地表示氫，(C3-C10)環(huán)烷基，降冰片基，金剛烷基，正金剛烷基或(C6-C20)芳基(Cl-ClO)烷基，或R1和R2可互相連接以形成選自下述的雜環(huán)
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酰胺化合物或其藥用鹽、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體或立體異構(gòu)體，其選自下組 N-環(huán)己基-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N-環(huán)己基-6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N-環(huán)己基-6-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N-環(huán)己基-6- (4- (4-氯苯基)哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N-環(huán)己基-6- (4- (4-氟苯基)哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； (4-甲基哌啶-1-基)(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲酮； (4-甲基哌啶-1-基)(6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲酮； (6-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮；(6-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮； (6-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮； (3，3-二甲基哌啶-1-基)(6-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲酮； (3，3-二甲基哌啶-1-基)(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲酮； (3，3-二甲基哌啶-1-基)(6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲酮； (6-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)(3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮； (6-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)(3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮； (N-(金剛烷-2-基)-6-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺) (N-(金剛烷-2-基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N-(金剛烷-2-基)-6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； (N-(金剛烷-2-基)-6- (4- (4-氯苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N-(金剛烷-2-基)-6- (4- (4-氟苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N_(金剛烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N-(金剛烷-2-基)-6- (4-乙酰基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； (N-(金剛烷-2-基)-6-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； (N-(金剛烷-2-基)-6- (4- (2-羥基乙基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； 3-(4-(6-(金剛烷-2-基氨基甲?；?吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸甲酯； 3-(4-(6-(金剛烷-2-基氨基甲?；?吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸； N-(金剛烷-2-基)-6- (4- (3-氨基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； (S)-(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)(3-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮； (6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)(2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲酮； (4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲酮； (3-羥基-3-(三氟甲基)哌啶-1-基)(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲酮；(6-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)((S)-3-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮； (6-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)(2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲酮；(6-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-4-羥基哌啶-1-基)甲酮； (6-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)(3-(三氟甲基)-3-羥基哌啶-1-基)甲酮； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- (4-(三氟甲基)-4-羥基哌啶_1_基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(3-(三氟甲基)-3-羥基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- (4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- (4-環(huán)丙基-4-羥基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- (4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(甲氧基羰基甲基)哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(甲氧基羰基乙基)哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- (4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- (4-嗎啉基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- (4-苯基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- (4- (4-氰基苯基)哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- (4-苯基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- (4- (4-氰基苯基)哌嗪_1_基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- (4- (4-羥基苯基)哌嗪_1_基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- (4- (4-氯苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(4-三氟甲基)苯基)哌嗪_1_基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- (4- (4-氟苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-對甲苯基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- (4- (4-硝基苯基)哌嗪_1_基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- (3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- (3，4- 二氫異喹啉_2 (IH)-基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(2-甲基哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- (4-芐基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- (4- (2-羥基乙基)哌嗪_1_基)吡啶甲酰胺； 3-(4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲?；?吡啶-2-基)哌嗪_1_基)丙酸甲酯； 3-(4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪_1_基)丙酸； 6- (4- (3-氨基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺； 6-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 2-(1-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸； 6- (4- (3-氨基-3-氧代丙基)哌啶-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺； 3-(1-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲?；?吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酸； 6-(4-(4-氨基甲?；交?哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺；6-(4-(4-氨基甲酰基苯基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- (4- (4-氨基苯基)哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(4-(甲基磺?；?苯基)哌嗪_1_基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(4-氰基-3-氟苯基)哌嗪_1_基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(2-氯-4-氰基苯基)哌嗪_1_基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(4-乙氧基羰基甲氧基苯基)哌嗪_1_基)吡啶甲酰胺； 6-(4-(4-氨基甲?；?3-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-(4-(4-氨基甲酰基-2-氯苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 2-(4-(4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲?；?吡啶_2_基)哌嗪_1_基)苯氧基)乙酸； 6- (4- (5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺；6-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- (4- (5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺； 6-(4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-(4-(5-氨基甲?；拎?2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- (4- (4-氟苯基)哌啶-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-(4-對甲苯基哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- (4- (4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- (4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺；6-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- (4- (5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺； 6-(4-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰 胺； 6-(4-(3-氰基吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- (4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-(4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-(1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-4-(4-氰基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-((S)-4-(4-氰基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基磺?；?苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-((S)-2-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-2-甲基-4-(3-(甲基磺?；?苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺 6-((R) -4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -4- (2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-4-(4-( 二甲基氨基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -2-甲基-4- (4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -4- (5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺；6-((R)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -2-甲基-4- (6-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -2-甲基-4- (6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -2-甲基-4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺； 6-(4-(4-(甲基磺?；?苯基)-1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -4- (6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-4-(4-氨基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -4- (4-乙酰氨基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- ((R) -2-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； 4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶_2_基)_3_甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯； 4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲?；?吡啶_2_基)_3_甲基哌嗪-1-基)苯甲酸； 6- ((R) -4- (4-氨基甲酰基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基氨基甲?；?苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -4- (4-(環(huán)丙基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-4-(4-((2-羥基乙基)氨基甲?；?苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； 4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲?；?吡啶_2_基)_3_甲基哌嗪-1-基)-2_氟苯甲酸甲酯； 4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲?；?吡啶_2_基)_3_甲基哌嗪-1-基)-2_氟苯甲酸； 6- ((R) -4- (4-氨基甲?；?3-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1 -基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺；N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- ((R) -2-甲基-4- (4-(甲基氨基甲?；?_3_氟苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； 4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶_2_基)-3-甲基哌嗪-1-基)3-氯苯甲酸甲酯； 4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲?；?吡啶_2_基)_3_甲基哌嗪-1-基)3-氯苯甲酸；6- ((R) -4- (4-氨基甲酰基-2-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1 -基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -4- (4-(甲基氨基甲酰基)-2-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶_2_基)_3_甲基哌嗪-1-基)-2_甲氧基苯甲酸甲酯； 4-((S)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲?；?吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2_甲氧基苯甲酸； 6- ((R) -4- (4-氨基甲?；?3-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -4- (4-(甲基氨基甲?；?-3-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 5-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶_2_基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2_甲氧基苯甲酸甲酯； 5-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲?；?吡啶_2_基)_3_甲基哌嗪-1-基)-2_甲氧基苯甲酸； 6-((R) -4- (3-氨基甲酰基-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -4- (3-(甲基氨基甲?；?-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 5-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲?；?吡啶_2_基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2_氟苯甲酸甲酯； 5-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲?；?吡啶_2_基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2_氟苯甲酸； 6-((R) -4- (3-(甲基氨基甲酰基)-4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-2-甲基-4-(6-甲氧基羰基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-2-甲基-4-(6-羥基羰基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -4- (6-氨基甲?；拎?3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-((R) -4-(6-(甲基氨基甲?；?吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲?；?吡啶_2_基)-3-甲基哌嗪-1-基)煙酸甲酯； 6-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶_2_基)_3_甲基哌嗪-1-基)煙酸；6- ((R) -4- (5-氨基甲酰基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲?；?吡啶_2_基)_3_甲基哌嗪-1-基)-5_氯煙酸乙酯； 6-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲?；?吡啶_2_基)_3_甲基哌嗪-1-基)-5_氯煙酸； 6- ((R) -4- (5-氨基甲酰基-3-氯吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪_1_基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- ((R) -2-甲基-4- (5-(甲基氨基甲?；?_3_氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- ((R) -2-甲基-4- (4-氨磺?；交?哌嗪_1_基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- ((R) -2-甲基-4- (4- (N-甲基氨磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- ((R) -2-甲基-4- (4-氨磺酰基_2_氟苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(N-甲基氨磺酰基)_2_氟苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- ((R) -2-甲基-4- (4-氨磺?；鵢3_氟苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(N-甲基氨磺?；?_3_氟苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- ((R) -4- (4- (2-羥基丙_2_基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- ((R) -4- (6- (2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)_2_甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； 6-((R) -4-(4-乙?；交?-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -4- (4-三氟乙?；交?-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-4-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪_1_基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺；6- ((R) -4- (4-(乙基羰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -4- (2-氟-4- (2-羥基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪_1_基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -4- (3-氟-4- (2-羥基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪_1_基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-4-(4-(1-羥基環(huán)丙基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -4- (4- ( 二甲基氨基甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺；6-((R) -4-(4-(2-甲基-2-羥基丙氧基)苯基)-2-甲基哌嗪_1_基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- ((2R) _4_ (4- (1-羥基乙基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- ((2R) -2-甲基-4- (4- (2，2，2-三氟-1-羥基乙基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-4-(4-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯基)_2_甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺 6- ((R) -4- (3-氯-4-羥基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺； 2- (2-氯-4- ((R) -4- (6- (((E) -5-羥基金剛烷_2_基)氨基甲?；?吡啶_2_基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)乙酸乙酯； 2- (2-氯-4- ((R) -4- (6- (((E) -5-羥基金剛烷_2_基)氨基甲?；?吡啶_2_基)_3_甲基哌嗪-1-基)苯氧基)乙酸； 6-((R)-4-(4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-3-氯苯基)_2_甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-4-(2-羥基乙基)-2-甲基哌嗪_1_基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -4- (2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(2-(甲基磺?；?乙基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-4-((l-氰基環(huán)丙基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-4-((1-氨基甲?；h(huán)丙基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -4-環(huán)丙基-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基_4_(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺；6-((R)-4-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- ((R) -2-甲基_4_ (哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； 6-((R) -4-(1-乙?；哙?4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶_4_基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； 6-((R) -4-乙?；?2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺；6- ((R) -4-環(huán)丙基羰基-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲 酰胺； 6- ((R) -4-甲基磺?；?2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -4-環(huán)丙基磺?；?2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-4-(4-甲氧基苯基磺?；?-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-4-(4-三氟甲基苯基磺酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -4- (4-溴苯基羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-4-(2-羥基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6- ((R) -4- (2-羥基-2，2- 二甲基乙?；?-2-甲基哌嗪_1_基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-((R) -4- (2-羥基甲基-2，2- 二甲基乙?；?-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-((R)-4-(2- 二甲基氨基乙?；?-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-((R) -4-(2-甲氧基羰基甲基乙?；?-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 6-((R) -4- (4-氨基-4-氧代丁酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶_2_基)_3_甲基哌嗪-1-基)-4_氧代丁酸；5-氟-N-((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-6- ((R) -2-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； 5-氟-6- ((R) -4- (4- (2-羥基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪_1_基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 5-氟-6-((R)-4-(2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 5-氟-6-((R)-4-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-5-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-5-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺； 5-甲基-6-(4-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 5-甲基-6-(4-(2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-5-基)哌嗪_1_基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； 5-甲基-6-(4-(4-(甲基磺?；?苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)吡啶甲酰胺； N- ((E) -4-羥基環(huán)己基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N-環(huán)丙基-N- ((Z) -4-羥基環(huán)己基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N-環(huán)丙基-N- ((E) -4-羥基環(huán)己基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N-環(huán)丙基-N-((Is, 4s)-4-輕基-4-甲基環(huán)己基)-6-(哌唳-1-基)卩比唳甲酰胺； N-環(huán)丙基-N-((Ir, 4r)_4_輕基-4-甲基環(huán)己基)_6_(哌唳-1-基)卩比唳甲酰胺； N-環(huán)丙基-N-((Is, 4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環(huán)己基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N-環(huán)丙基-N-((Ir，4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環(huán)己基)_6_(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N-((ls，4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環(huán)己基)-6-(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺； N-((Ir，4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環(huán)己基)_6_(哌啶-1-基)吡啶甲酰胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基磺?；?苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -4- (2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-(4-(4-(甲基磺?；?苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪_1_基)嘧啶_4_甲酰胺； 2- ((R) -4-芐基-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((E) -5-羥基金剛烷_2_基)嘧啶-4-甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-(2-羥基丙_2_基)苯基)_2_甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -4- (2- (2-羥基丙-2-基)吡啶-5-基)_2_甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)_2_甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -4- (2-氟-4- (2-羥基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -4- (4-氰基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -4- (4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -4- (4-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -4- (4-三氟甲基苯基)-2-甲基哌嗪_1_基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -4- (4-叔丁基苯基)-2-甲基哌嗪_1_基)嘧啶-4-甲酰胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(2-甲基_4_(甲基磺酰基)苯基)_2_甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -4- (2-氟-4-(乙基磺?；?苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(2-氯-4-(甲基磺?；?苯基)_2_甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(2，5-二氟_4_(甲基磺?；?苯基)_2_甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -4- (3-氟-吡啶-4-基)-2-甲基哌嗪_1_基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -4- (3，5- 二氟-吡啶-4-基)_2_甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -4- (2-氟-4- ( 二甲基氨基甲基)苯基)_2_甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N-( (E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-( (R)-4-(2,6-二氟-4-( 二甲基氨基甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -4- (2-氨基-4-氟-吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -4- (4-氨基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪_1_基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -4- (4-氨基-2，6- 二氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(3-甲基_4_(甲基磺?；?苯基)_2_甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(3-氟-4-(甲基磺?；?苯基)_2_甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-(甲基磺?；?萘基)_2_甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(2-(甲基磺?；?苯基)_2_甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(2-(甲基磺?；?_5_溴苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -4- (4- (2-羥基丙-2-基)-3-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -4- (4-氰基-3-氟苯基)-2-甲基哌嗪_1_基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -4- (4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪_1_基)嘧啶-4-甲酰胺；N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -4- (4-氰基-2-氯苯基)-2-甲基哌嗪_1_基)嘧啶-4-甲酰胺； N-環(huán)己基-2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N-環(huán)己基-2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪_1_基)嘧啶_4_甲酰胺；N-環(huán)己基-2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； 2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((Ir，4r)_4_羥基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； 2- ((R) -4- (2-氟-4- (2-羥基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((Ir，4r) -4-羥基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； 2- ((R) -4- (2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((Ir, 4r) -4-羥基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； 2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； 2- ((R) -4- (2-氟-4- (2-羥基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪_1_基)-N- (4，4- 二氟環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； 2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； N-(二環(huán)[2. 2.1]庚-2-基)-2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基)_2_甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ( 二環(huán)[2. 2.1]庚-2-基)-2- ((R) -4- (2-氟-4- (2-羥基丙-2-基)苯基)_2_ 甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N-(二環(huán)[2. 2.1]庚-2-基)-2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪_1_基)嘧啶-4-甲酰胺； 2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N_((2R，3aS, 5S，6aS)-八氫-2，5-甲橋并環(huán)戊二烯_3a_基)嘧啶-4-甲酰胺；2- ((R) -4- (2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((2R, 3aS, 5S, 6aS)-八氫-2，5-甲橋并環(huán)戊二烯-3a-基)嘧啶-4-甲酰胺；2- ((R) -4- (4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((2R, 3aS, 5S, 6aS)-八氫-2，5-甲橋并環(huán)戊二烯-3a-基)嘧啶-4-甲酰胺； N-(金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪_1_基)嘧啶_4_甲酰胺； N-(金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-甲基磺酰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪_1_基)嘧啶-4-甲酰胺； N-(金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-(2-羥基丙-2-基)_2_氟苯基)_2_甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N_(金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-甲氧基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((S) -4- (4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪_1_基) 嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((S) -4- (4-甲基磺?；?2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((S) -4- (4- (2-羥基丙-2-基)-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2-(⑶-4- (4-甲氧基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- (2-氟芐基)-2- ((R) -4- (2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)_2_甲基哌嗪_1_基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺； N-(2-氟芐基)-N-環(huán)丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)_2_甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； (2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)(3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基)甲酮； N-環(huán)丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((Is, 4s)-4-羥基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； N-環(huán)丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((Ir, 4r) -4-羥基環(huán)己基)嘧啶_4_甲酰胺； N-環(huán)丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羥基丙-2-基)苯基)_2_甲基哌嗪-1-基)-N-((Is, 4s)-4-羥基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； N-環(huán)丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羥基丙-2-基)苯基)_2_甲基哌嗪-1-基)-N- ((Ir, 4r) -4-羥基環(huán)己基)嘧啶_4_甲酰胺； N-環(huán)丙基-2- ((R) -4- (2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪_1_基)-N- ((Is, 4s) -4-羥基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； N-環(huán)丙基-2- ((R) -4- (2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((Ir, 4r) ~4~羥基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； N-環(huán)丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((Is, 4s)-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； N-環(huán)丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((Ir, 4r) -4-羥基-4-甲基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； N-環(huán)丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羥基丙-2-基)苯基)_2_甲基哌嗪-1-基)-N-((Is, 4s)-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； N-環(huán)丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羥基丙-2-基)·苯基)_2_甲基哌嗪-1-基)-N-((Ir, 4r) -4-羥基-4-甲基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； N-環(huán)丙基-2- ((R) -4- (2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪_1_基)-N- ((Is, 4s) -4-羥基-4-甲基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； N-環(huán)丙基-2- ((R) -4- (2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪_1_基)-N- ((Ir, 4r) ~4~羥基-4-甲基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； 2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((Is, 4S)-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； 2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((Ir，4R)-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； 2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((Is, 4s)-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； 2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((Ir, 4r)_4_羥基-4-甲基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； 2- ((R) -4- (2-氟-4- (2-羥基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((Is，4s) -4-羥基-4-甲基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； 2- ((R) -4- (2-氟-4- (2-羥基丙-2-基)苯基)_2_ 甲基哌嗪-1-基)-N- ((Ir，4r) -4-羥基-4-甲基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； 2- ((R) -4- (4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((Is, 4s) -4-羥基-4-甲基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； 2- ((R) -4- (4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N- ((Ir，4r) -4-羥基-4-甲基環(huán)己基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -2-甲基-4- (4-硝基-2-氟苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(2，6-二氟-4-(甲基磺?；?苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -2-甲基-4- (2-氟-4- (3- 二甲基氨基丙基磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-2-甲基_4_(3_三氟甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -2-甲基-4- (3-三氟甲基_5_氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -2-甲基-4- (1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -2-甲基-4- (3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -2-甲基-4- (3-氟-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺； N- ((E) -5-羥基金剛烷-2-基)-2- ((R) -2-甲基-4- (3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲酰胺。
4.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-3中任一項所述的酰胺化合物或其藥用鹽、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體或立體異構(gòu)體和藥用載體。
5.—種11 β -HSDl抑制劑，其含有權(quán)利要求1-3中任一項所述的酰胺化合物或其藥用鹽、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體或立體異構(gòu)體。
6.一種藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防由高皮質(zhì)醇水平引起、介導(dǎo)和/或傳播的疾病，所述藥物組合物含有權(quán)利要求1-3中任一項所述的酰胺化合物或其藥用鹽、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體或立體異構(gòu)體和藥用載體。
7.—種藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防代謝綜合征、糖尿病尤其是非胰島素依賴性糖尿病、前期糖尿病、胰島素耐受性、糖耐量低減、高血糖癥、肥胖和重量-相關(guān)的疾病、血脂異常、聞脂血癥、聞甘油二酷血癥、聞膽固醇血癥、血脂異常如低HDL水平或聞LDL水平、青光眼、骨質(zhì)疏松癥、認知障礙、糖皮質(zhì)激素-介導(dǎo)的對神經(jīng)元功能的影響如焦慮或抑郁癥、神經(jīng)退行性疾病、免疫疾病如肺結(jié)核、麻風(fēng)病或銀屑病、高血壓、動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥、血管再狹窄、心血管疾病、胰腺炎、視網(wǎng)膜炎、神經(jīng)疾病或腎病，所述藥物組合物含有權(quán)利要求1-3中任一項所述的酰胺化合物或其藥用鹽、溶劑化物、水合物、前藥、外消旋體或立體異構(gòu)體和藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明提供吡啶甲酰胺和嘧啶-4-甲酰胺化合物、其制備方法及含有該化合物的藥物組合物，以及通過利用該化合物對11β-HSD1酶的選擇性抑制作用而使用該化合物作為預(yù)防、調(diào)節(jié)和治療與糖皮質(zhì)激素調(diào)控相關(guān)疾病的藥劑的醫(yī)療用途。本發(fā)明的吡啶甲酰胺和嘧啶-4-甲酰胺化合物是人源11β-HSD1酶的選擇性抑制劑，并可用作預(yù)防、調(diào)節(jié)和治療與糖皮質(zhì)激素調(diào)控相關(guān)疾病的藥劑，其中人源11β-HSD1酶與，例如，代謝綜合征如1型和2型糖尿病、糖尿病晚期并發(fā)癥、自身免疫性糖尿病(LADA)、胰島素耐受性綜合征、肥胖、糖耐量受損(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、糖耐受性受損、血脂異常、動脈粥樣硬化、高血壓等有關(guān)。
文檔編號A61K31/444GK103025721SQ201180023031
公開日2013年4月3日 申請日期2011年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月7日
發(fā)明者柳濟虎, 金信愛, 柳根鎬, 金載善, 金南鎬, 韓蕙英, 金容赫, 尹愿老, 李允靜, 孫玄株, 李峰鏞, 樸盛薰, 李周永, 李儇政, 鄭會烲, 申瑛娥, 李晶娥, 李寶覽, 史俊豪 申請人:Sk化學(xué)公司