專利名稱：提高植入物骨結(jié)合的方法和組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明方法、用途以及制品屬于骨科和牙科植入物領域。具體地，本發(fā)明涉及提高此類植入物骨結(jié)合的組合物和方法。
背景技術：
人體硬和/或軟組織受傷或受損部分最好用自體的硬和/或軟組織恢復或力學加固。然而，這往往不太可能，這是為什么合成材料可用作臨時性(可生物降解的或術后可移除的)或永久性置換的材料。此類植入物可用于修復因意外、擦傷、遺傳缺陷或疾病而受損的硬和/或軟組織。 所述植入物可支撐或接替天然組織的作用。例如，髖和膝關節(jié)假體和脊柱植入物已經(jīng)使用多年[1，2]。然而，所述植入物表面與鄰近組織間界面處的植入物錨定和植入物耐受性至關重要。植入物從骨組織上的松動脫落已經(jīng)在重建手術和關節(jié)置換中造成了諸多問題。骨科和牙科植入物的骨結(jié)合是用于判定種植成功的關鍵因素[3]。骨結(jié)合的失敗不僅造成了因需重復程序的成本，此失敗還會給患者造成疼痛和痛苦。例如，在正常人群中，約8%的上頜和5%的下頜植入物失敗。據(jù)報道，長骨中的螺釘松動范圍在3-6. 5%。如果此類螺釘松動發(fā)生在年老患者的髖中，這樣的事件可導致因修復此問題的二次手術的并發(fā)癥的死亡[4]。已嘗試過各種方法提高植入物的骨結(jié)合，諸如使用不同的材料(例如鈦和其合金),粗化植入物表面(例如通過噴砂或酸蝕法)或通過在植入物中加入生物活性涂層(例如鈣磷酸、二膦酸鹽或膠原)。然而，盡管這樣的各種改造都能表面上提高骨結(jié)合，但還沒有一種簡單粗化的，提供對生物活性涂層的類似改進的出色方法[5]。因此，需要另外的方法，以提高植入物的骨結(jié)合。發(fā)明概述已發(fā)現(xiàn)，骨植入物的骨結(jié)合能通過使用骨重吸收抑制劑(例如二膦酸鹽，諸如唑來膦酸(zoledronic acid))與骨合成代謝劑(例如抗硬骨素抗體,諸如抗體I (Antibody I),或PTH)的組合而提高。而骨重吸收抑制劑(例如二膦酸鹽，諸如唑來膦酸)單獨可預防骨的進一步損失，但它并不主動促進骨生長。而骨合成代謝劑造成新骨生長，但所述效果可能很快消失。然而，骨合成代謝劑的效果通過加入所述骨重吸收抑制劑(例如二膦酸鹽，諸如唑來膦酸)而增強并延長。本發(fā)明方法和組合物也可用于促進種植和/或減少骨植入物骨結(jié)合所需的時間(即減少植入物的手術/置換后的恢復時間)，增強骨結(jié)合，防止植入物排斥和/或失敗，并促進骨生長和發(fā)育。因而，本發(fā)明提供了，除其他外，提高骨植入物骨結(jié)合的方法，包括將至少一種骨合成代謝劑(例如至少一種抗硬骨素抗體，例如抗體1，或PTH)和至少一種骨重吸收抑制劑(例如至少一種二膦酸鹽，諸如唑來膦酸)給藥至接受所述植入物的患者。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了至少一種骨合成代謝劑(例如至少一種抗硬骨素抗體，例如抗體1，或PTH)和至少一種骨重吸收抑制劑(例如至少一種二膦酸鹽,諸如唑來膦酸)的組合，以提高骨植入物的骨結(jié)合。
在一實施方式中，所述骨合成代謝劑(例如至少一種抗硬骨素抗體，例如抗體1，或PTH)是全身給藥且所述骨重吸收抑制劑(例如至少一種二膦酸鹽，諸如唑來膦酸)是全身給藥。在一實施方式中，所述骨合成代謝劑(例如至少一種抗硬骨素抗體，例如抗體1，或PTH)是全身給藥且所述骨重吸收抑制劑(例如至少一種二膦酸鹽，諸如唑來膦酸)是局部給藥。在一實施方式中，所述骨合成代謝劑(例如至少一種抗硬骨素抗體，例如抗體1，或PTH)是局部給藥且所述骨重吸收抑制劑(例如至少一種二膦酸鹽)是全身給藥。在一實施方式中，所述骨合成代謝劑(例如至少一種抗硬骨素抗體，例如抗體1，或PTH)是局部給藥且所述骨重吸收抑制劑(例如至少一種二膦酸鹽，諸如唑來膦酸)是局部給藥。在一實施方式中，將所述骨合成代謝劑(例如至少一種抗硬骨素抗體，例如抗體1，或PTH)涂在所述植入物上。在一實施方式中，將所述骨重吸收抑制劑(例如至少一種二膦酸鹽，諸如唑來膦酸)涂在所述植入物上。在一實施方式中，將所述骨合成代謝劑(例如至少一種抗硬骨素抗體，例如抗體1，或PTH)和所述骨重吸收抑制劑(例如至少一種二膦酸鹽，諸如唑來膦酸)兩者都涂在所述植入物上。
如果它們都是全身給藥，所述骨合成代謝劑(例如至少一種抗硬骨素抗體，例如抗體I，或PTH)和骨重吸收抑制劑(例如至少一種二膦酸鹽，諸如唑來膦酸)可以以任意次序給藥。如果所述骨合成代謝劑(例如至少一種抗硬骨素抗體，例如抗體1，或PTH)是局部給藥，所述骨重吸收抑制劑(例如至少一種二膦酸鹽，諸如唑來膦酸)可以是在所述植入物固定在適當位置之前或之后給藥。同樣地，如果所述骨重吸收抑制劑(例如至少一種二膦酸鹽，諸如唑來膦酸)是局部給藥，所述骨合成代謝劑(例如至少一種抗硬骨素抗體，例如抗體1，或PTH)可以是所述植入物固定在適當位置之前或之后給藥。局部給藥可通過局部注射、涂布所述植入物或通過施加局部的長效劑(depotformulation)而實現(xiàn)。因而，在一實施方式中，所述局部給藥可直接施加至骨的骨髓腔中(例如在關節(jié)置換的情況下)，或一旦植入，作為所述植入物周邊的填充劑。在一實施方式中，本發(fā)明提供了涂有骨合成代謝劑(例如至少一種抗硬骨素抗體，例如抗體1，或PTH)和/或骨重吸收抑制劑(例如至少一種二膦酸鹽，諸如唑來膦酸)的骨植入物。在一實施方式中，本發(fā)明提供了涂有骨合成代謝劑(例如至少一種抗硬骨素抗體，例如抗體1，或PTH)和骨重吸收抑制劑(例如至少一種二膦酸鹽，諸如唑來膦酸)的骨植入物。在一實施方式中，所述骨重吸收抑制劑是二膦酸鹽。在一實施方式中，所述骨重吸收抑制劑是RANKL抗體(如狄諾塞麥)。在一實施方式中，所述骨合成代謝劑是抗硬骨素抗體。在一實施方式中，所述抗硬骨素抗體是如W009047356中公開的抗體1，其內(nèi)容通過全部引用并入本文。在一實施方式中，所述骨合成代謝劑是甲狀旁腺激素(PTH)，或PTH片段。在一實施方式中，所述抗硬骨素抗體和二膦酸鹽是用于所述植入物的唯一活性成分。發(fā)明詳述骨重吸收抑制劑適用于本發(fā)明方法和植入物的骨重吸收抑制劑包括，但不限于，二膦酸鹽(例如福善美(Fosamax) (阿侖唑奈)、安妥良(Actonel) (利塞膦酸鈉)、邦羅力(Boniva)/Bonviva (伊班膦酸)、擇泰(Zometa) (唑來膦酸)、密固達(Aclasta) /Reclast (唑來膦酸)、奧帕膦酸、奈立膦酸、氯膦酸、替魯膦酸鈉、骨復舒)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM，諸如雷洛昔芬、拉索昔芬、巴多西芬、阿佐昔芬、FC1271、替勃龍(利維愛 ))、雌激素、雷尼酸鍶和降鈣素。在一實施方式中，所述骨重吸收抑制劑是降鈣素(例如鮭魚降鈣素(salmoncalcitonin, sCT),如密I丐息(Miacalcin) )。在另一實施方式中，所述sCT聯(lián)合適當?shù)目诜d體口服給藥，諸如美國5，773，647 (其全文通過引用并入本文)中記載的那些，例如，5-CNAC及其藥學可接受的鹽(例如，5-CNAC 二鈉鹽)和脂。在某些實施方式中，sCT可以是與PTH和5-CNAC 二鈉鹽一起給藥。在一實施方式中，所述骨重吸收抑制劑是RANKL抗體。在一實施方式中，所述RANKL抗體是狄諾塞麥。二膦酸鹽

用于本發(fā)明方法和植入物的二膦酸鹽是抑制骨重吸收的那些。此類化合物特征性含有附著于單個碳原子的兩個膦酸基團，形成了例如式I化合物中的“P-C-P”結(jié)構，
I
P(OR)2
Rx-1-X 1
P(OR)5
II2 O其中X是氫、羥基、氨基、烷酰基或由C1-C4烷基單或二取代的氨基基團；R是氫或C1-C4烷基，和Rx是任選取代的烴基，和其藥學可接受的鹽或其任意水合物。因而，例如，用于本發(fā)明方法和植入物的適當?shù)亩⑺猁}可包括以下化合物或其藥學可接受的鹽或其任意水合物3_氨基-I-羥基亞丙基-1，I-二膦酸(帕米膦酸)，例如帕米膦酸鹽(APD) ；3-(N, N-二甲基氨基)-1-羥基亞丙基-1，I-二膦酸，例如二甲基-APD ；4-氨基-I-羥基亞丁基-1，I- 二膦酸(阿侖膦酸)，例如阿侖膦酸鹽；I-羥基-亞乙基-二膦酸，例如依替膦酸鹽鹽；1_羥基-3_(甲基戊基氨基)_亞丙基-二膦酸(伊班膦酸)，例如伊班膦酸鹽；6_氨基-I-羥基亞己基-1，I-二膦酸，例如氨基-己基-BP ;3-(N-甲基-N-正戊基氨基)-1_羥基亞丙基-1，I-二膦酸，例如甲基-戊基-APD (=BM 21.0955) ;1_羥基-2-(咪唑-I-基)亞乙基-1，I-二膦酸，例如唑來膦酸；I-羥基-2-(3-吡啶基)亞乙基-1，I-二膦酸(利塞膦酸)，例如利塞膦酸鹽，包括其N-甲基吡啶鹽，例如N-甲基吡啶鐵鹽碘化物，諸如NE-10244或NE-10446 ;1_(4_氯苯基)亞甲基-1，1_ 二膦酸(替魯膦酸)，例如替魯膦酸鹽；3-[N-(2-苯硫酰)-N-甲基-氨基]-I-羥基亞丙基-1，I- 二膦酸；
I-羥基-3-(吡咯烷-I-基)亞丙基-1，I-二膦酸，例如EB 1053 (Leo) ;I-(N-苯基氨基硫羰基)亞甲基-I, I- 二膦酸，例如FR 78844 (Fujisawa) ;5_苯甲酰-3，4- 二氫-2H-吡唑-3，3- 二膦酸四乙酯，例如U-81581(Up john); I -羥基-2-(咪唑[1，2_a]吡咯烷-3-基)亞乙基-1，I-二膦酸，例如YM 529 ;和1，I-二氯亞甲基-1，1_ 二膦酸(氯膦酸)，例如氯膦酸鹽；YM175。在一實施方式中，用于本發(fā)明方法和植入物的二膦酸鹽是N- 二膦酸鹽，即除特征性的偕二膦酸鹽部分(例如“P-C-P”)外，還包括含氮側(cè)鏈的化合物，例如式I’的化合物。
權利要求
1.一種提高骨植入物骨結(jié)合的方法，包括將至少一種抗硬骨素抗體和至少一種二膦酸鹽給予接受所述植入物的患者。
2.至少一種抗硬骨素抗體和至少一種二膦酸鹽的組合，其用于提高骨植入物在接受所述植入物患者中的骨結(jié)合。
3.如權利要求I或權利要求2所述的方法或組合，其特征在于，所述至少一種抗硬骨素抗體是全身給藥，且所述至少一種二膦酸鹽是局部給藥。
4.如權利要求I或權利要求2所述的方法或組合，其特征在于，所述至少一種抗硬骨素抗體是局部給藥，且所述至少一種二膦酸鹽是全身給藥。
5.如權利要求I或權利要求2所述的方法或組合，其特征在于，所述至少一種抗硬骨素抗體是局部給藥，且所述至少一種二膦酸鹽是局部給藥。
6.如權利要求3-5任一項所述的方法或組合，其特征在于，所述局部給藥通過涂布所述植入物實現(xiàn)。
7.如權利要求3-5任一項所述的方法或組合，其特征在于，所述局部給藥通過局部長效劑實現(xiàn)。
8.如權利要求3-5任一項所述的方法或組合，其特征在于，所述至少一種抗硬骨素抗體和/或所述至少一種二膦酸鹽直接施加至骨髓腔中。
9.如權利要求3-5任一項所述的方法或組合，其特征在于，植入后所述至少一種抗硬骨素抗體和/或所述至少一種二膦酸鹽用作植入物周圍的填充劑。
10.如前述任意一項權利要求所述的方法或組合，其特征在于，所述至少一種抗硬骨素抗體和所述至少一種二膦酸鹽是同時或以任意次序給藥。
11.如前述任意一項權利要求所述的方法或組合，其特征在于，所述至少一種抗硬骨素抗體和/或所述至少一種二膦酸鹽是在所述植入物固定在適當位置之前或之后給藥。
12.—種骨植入物，其包括涂有至少一種抗硬骨素抗體的植入物。
13.如權利要求12所述的骨植入物，其特征在于，所述植入物還用至少一種二膦酸鹽涂布。
14.如權利要求12或權利要求13所述的骨植入物，其是牙科植入物。
15.如權利要求12或權利要求13所述的骨植入物，其是骨板、骨釘、脊柱植入物或置換關節(jié)，包括但不限于膝、髖、踝、肩、肘、腕和指關節(jié)的置換關節(jié)。
16.如前述任意一項權利要求所述的方法、組合或骨植入物，其特征在于，所述至少一種二膦酸鹽是唑來膦酸。
17.如前述任意一項權利要求所述的方法、組合或骨植入物，其特征在于，所述至少一種抗硬骨素抗體是抗體I。
18.如權利要求17所述的方法、組合或骨植入物，其特征在于，所述抗體I包括含有US7592429 的 SEQ ID NO :245、246 和 247 的重鏈和含有 US7592429 的 SEQ ID NO :78、79 和80的輕鏈。
19.一種藥盒，其包含骨植入物、至少一種抗硬骨素抗體、至少一種二膦酸鹽和使用說明書。
20.一種組合包裝，其包括至少一種抗硬骨素抗體、至少一種二膦酸鹽、至少一種骨植入物和任選的使用說明書。
全文摘要
本發(fā)明方法、用途以及制品屬于骨科和牙科植入物領域。具體地，本發(fā)明涉及提高植入物骨結(jié)合的組合物和方法。
文檔編號A61L27/32GK102844033SQ201180019422
公開日2012年12月26日 申請日期2011年4月14日 優(yōu)先權日2010年4月16日
發(fā)明者U·容克爾, M·內(nèi)塞爾, I·克雷默, F·斯科羅迪格 申請人:諾華有限公司