專利名稱：用于減少歸因于激素避孕藥物治療的氧化應(yīng)激的抗氧化劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于減少正在經(jīng)歷激素避孕藥物治療的受試者中的氧化應(yīng)激的抗氧化劑組合物。該組合物已經(jīng)證明是特別適合且驚人有效的，因?yàn)樗簧眢w極好耐受。
現(xiàn)有技術(shù)在50年代，發(fā)現(xiàn)孕酮抑制排卵，并且發(fā)現(xiàn)控制懷孕的問(wèn)題產(chǎn)生高度復(fù)雜性和必須謹(jǐn)慎處理的狀態(tài)(delicate aspect)，因?yàn)殡S時(shí)間觀察到了副作用，例如血栓現(xiàn)象，某些腫瘤類型(即，乳腺腫瘤)的發(fā)展，以及相反地其他腫瘤類型(即，結(jié)腸腫瘤、直腸腫瘤、卵巢腫瘤)的減少。長(zhǎng)期爭(zhēng)論并最終被證實(shí)的因素是當(dāng)使用避孕治療(CT)時(shí)存在氧化應(yīng)激(OS)[I，2]。OS實(shí)際上可以促進(jìn)心血管疾病的發(fā)作和血栓發(fā)作，并且還在使用低劑量雌激素-黃體酮時(shí)存在，例如顯示出與避孕治療本身緊密關(guān)聯(lián)。
盡管還沒(méi)有完全闡明這些事件背后的原因，依然保持在低劑量和有效性之間實(shí)現(xiàn)最佳折中的原則。實(shí)際上，優(yōu)化益處/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的嘗試范圍從高黃體酮?jiǎng)┝康酱萍に嘏c多種類型的黃體酮的組合。從這個(gè)意義上講，透皮釋放系統(tǒng)、子宮內(nèi)釋放系統(tǒng)(IUD，子宮內(nèi)裝置)和具有皮下或肌肉內(nèi)貯庫(kù)的系統(tǒng)是已知的。一般而言，目前可用的各種類型的避孕藥是基于健康狀態(tài)和生活習(xí)慣(例如吸煙)而開(kāi)具的。然而，即使在健康女性的情況下，已經(jīng)在月經(jīng)周期期間注意到氧化現(xiàn)象的增加，其雖然沒(méi)有達(dá)到例如被歸類為OS的水平，但指示了氧化現(xiàn)象在卵子成熟期(雌激素期)及其可能植入的隨后時(shí)期(孕酮期)的增加。為了理解發(fā)生OS的潛在本質(zhì)，密切檢查月經(jīng)周期的激素狀態(tài)。與正常月經(jīng)周期相關(guān)的激素狀態(tài)與女性生殖功能有關(guān)的類固醇激素由位于下丘腦弓狀核和腦垂體前葉的中樞機(jī)制調(diào)節(jié)，它們的神經(jīng)元與腎上腺、子宮和卵巢關(guān)聯(lián)。簡(jiǎn)言之[3]，弓狀核的神經(jīng)元在去甲腎上腺素能刺激下以定時(shí)方式每小時(shí)釋放GnRH(促性腺激素釋放激素)；相反，阿片樣、多巴胺能和Y氨基丁酸能神經(jīng)元使所述神經(jīng)元保持在抑制狀態(tài)。因此顯然的是，這些“驅(qū)動(dòng)器”之間的平衡產(chǎn)生頻率和振幅(I個(gè)峰/小時(shí)，振幅約2mIU/ml的LH)方面的中樞矢量刺激。GnRH經(jīng)由纏繞腦垂體周圍的所謂的門(mén)脈循環(huán)(呈螺旋形式)到達(dá)腦垂體前葉并刺激它爆發(fā)釋放FSH (促卵泡激素)和LH (促黃體生成激素)，因此與GnRH釋放關(guān)聯(lián)；這些FSH和LH調(diào)節(jié)卵巢雌二醇(E2)和孕酮(Pg)的生成。E2是所謂增殖期的激素；它能夠使卵泡成熟并刺激子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖和分化。粘膜細(xì)胞和子宮內(nèi)膜血管的細(xì)胞數(shù)目(和體積)都增加；而且，E2誘導(dǎo)細(xì)胞中Pg受體的生成，使得它們?cè)邳S體開(kāi)始生成它時(shí)對(duì)其存在變得更具反應(yīng)性。
Pg是分泌期的激素并且源自由空卵泡的間質(zhì)形成的黃體，分泌期即準(zhǔn)備接收卵子的時(shí)期。其作用是限制增殖效應(yīng)并且更準(zhǔn)確說(shuō)是刺激輸卵管分化(vasaldifferentiation)和分泌物的生成與卵子(胚泡)植入更一致。在該時(shí)期，孕酮還刺激中樞水平的神經(jīng)元(阿片樣、多巴胺能的和Y氨基丁酸能的)，這抑制GnRH釋放。E2和Pg兩者與FSH同時(shí)調(diào)節(jié)垂體的LH生成；這種調(diào)節(jié)是通過(guò)降低LH的峰頻率(一個(gè)峰/3小時(shí)替代I個(gè)峰/小時(shí))并增加其振幅(從2mIU/ml至3_4mIU/ml的LH)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。因此，如果卵子未植入，則下一方面運(yùn)行以減少LH分泌，使得E2 和Pg水平下降并因此以月經(jīng)結(jié)束該周期。然而，如果卵子植入，則滋養(yǎng)層及然后將形成的胎盤(pán)產(chǎn)生的絨毛膜促性腺激素(hGC)刺激黃體繼續(xù)產(chǎn)生功能在于維持子宮懷孕狀態(tài)的E2和？8。胎盤(pán)一經(jīng)形成，自身將足以產(chǎn)生這兩種雌激素。這些雌激素還進(jìn)行輔助但重要的生殖目的的活動(dòng)；在輸卵管中，E2刺激增殖和分化，而Pg使之降低；e2增加子宮肌層收縮性，而Pg使之降低；e2增加宮頸粘液的量和流動(dòng)性(以促進(jìn)精子通過(guò))，而Pg使之降低、使之更粘并改變其稠度。然而，最具爭(zhēng)議的問(wèn)題之一是E2和Pg對(duì)氧化應(yīng)激的作用。一種物質(zhì)與另一種物質(zhì)作用相反的該二元論似乎是不切實(shí)際的，因?yàn)閮烧邔?duì)細(xì)胞能量利用和代謝誘導(dǎo)都具有刺激作用，盡管是為不同的任務(wù)。因此，就純理論而言，兩者可以是促氧化劑，但是氧化平衡取決于一種物質(zhì)或另一種物質(zhì)的刺激在多大程度上允許內(nèi)源性抗氧化劑的生成。因此，關(guān)于該特定論題的現(xiàn)有技術(shù)還有待闡明，并且即將討論一些突出的方面。正常月經(jīng)周期期間的OS狀態(tài)如圖I所示，卵泡周期和黃體周期都被圖示細(xì)分成早期和晚期。這些能夠使一些作者[4]描述的OS狀態(tài)的進(jìn)展以圖表形式區(qū)分?；贕SH (還原型谷胱甘肽),GSSG (氧化型谷胱甘肽),GSHpx (谷胱甘肽過(guò)氧化物酶)和最后MDA(丙二酰二醛)的分析，可以評(píng)價(jià)氧化狀態(tài)的變化。然后使所述狀態(tài)與激素(雌二醇、孕酮)、LH和FSH的水平相關(guān)聯(lián)。這些數(shù)據(jù)顯示，OS峰出現(xiàn)在周期中期(卵泡晚期和黃體早期)，即，在卵子成熟和可能的卵子植入時(shí)。該時(shí)期表現(xiàn)為a)GSHpx生成增加；b)GSH減少；c)GSSG增加；d)MDA基本穩(wěn)定。這意味著，隨著OS增加，存在相應(yīng)的補(bǔ)償，使得MDA濃度(代表脂質(zhì)過(guò)氧化)保持恒定；換言之，系統(tǒng)保持平衡。OS峰對(duì)應(yīng)于雌激素和LH的峰，而孕酮峰似乎對(duì)應(yīng)于OS恢復(fù)階段。就這點(diǎn)而言,應(yīng)該注意，GSHpx是利用GSH作為底物的酶系統(tǒng),能夠使各種類型的氫過(guò)氧化物被還原(H2O2,或脂質(zhì)性質(zhì)的氫過(guò)氧化物，例如ROOH等)形成H2O。存在兩種類型的GSHpx，即包括紅細(xì)胞在內(nèi)的所有細(xì)胞的胞質(zhì)中存在的GSHpx 1，和包括血漿在內(nèi)的胞外液中存在的GSHpx 3。盡管這兩種酶類型都是由各自含有硒基-半胱氨酸(SeCys)的四個(gè)相同亞基形成的，但兩者實(shí)際上是不同的。就這點(diǎn)而言，抗GSHpx I的多克隆抗體不與GSHpx3反應(yīng)。血漿中存在的GSHx3大部分由腎的近端小管細(xì)胞合成。然而，其他細(xì)胞也能夠合成GSHx3(肝、肺、心、乳腺、腸、腦、肌肉)并分泌GSHx3[5]。
GSH催化的與氫過(guò)氧化物相關(guān)的反應(yīng)如下R00H+2GSH = R0H+H20+GSSG因此，GSHpx的增加在功能方面對(duì)應(yīng)于GSH氧化的增加；因此，在生物系統(tǒng)中，其增加在生理上對(duì)應(yīng)于GSH的減少，隨之發(fā)生的是GSSG增加。所有這些預(yù)示OS ;因此，認(rèn)為GSHpx (任何類型的GSHpx，I或3)是抗氧化能力指數(shù)是錯(cuò)誤的，相反，必然認(rèn)為它們是對(duì)使用GSH對(duì)抗OS的需求增加的表現(xiàn)。然而，如果臨床狀態(tài)的特征為GSHpx水平降低，這意味著使用GSH來(lái)對(duì)抗OS將是更困難的。這出現(xiàn)在絕經(jīng)期，例如在子宮內(nèi)膜和血漿中，盡管它似乎還與年齡增長(zhǎng)(絕經(jīng)期的典型狀態(tài))有關(guān)，并因此與抗氧化系統(tǒng)效率降低有關(guān)。當(dāng)分析月經(jīng)周期血漿中GSHpx、S0D (過(guò)氧化物歧化酶)和CAT (過(guò)氧化氫酶)系統(tǒng) 時(shí)[6]，發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞GSHpx在卵泡晚期和黃體早期相對(duì)于其他時(shí)期增加，而SOD和CAT水平保持基本不變(參見(jiàn)下表I)。與E2水平相關(guān)性的分析指示，GSHpx水平是時(shí)間相關(guān)的(在極端合成中，一個(gè)的增加與另一個(gè)的增加是同時(shí)的)。FSH、LH、孕酮、睪酮和雄烯二酮的水平未顯示與紅細(xì)胞GSHpx水平時(shí)間相關(guān)的模式。根據(jù)所陳述和說(shuō)明的，可孤立的E2作用不是抗氧化作用，而更準(zhǔn)確說(shuō)是相反作用，并且對(duì)應(yīng)于分泌期增加的能量要求所需的細(xì)胞活化。如果卵子還未受精，則黃體期的特征還有增加的細(xì)胞活性和組織增殖，這在周期結(jié)束和月經(jīng)之前，使子宮粘膜回到周期開(kāi)始時(shí)的狀態(tài)。該時(shí)期在最終活性方面表現(xiàn)不同(粘液粘度變化，血管組分增加，等)，但是氧化方面實(shí)際上保持相同，這是增殖期。該時(shí)期受與E2生成組合的Pg的生成的控制，因此是在卵子成熟期之后雌激素-孕激素類固醇表達(dá)最高的時(shí)期。表I.與氫化有關(guān)的酶的紅細(xì)胞水平的變化
變量周期的各個(gè)時(shí)期
卵泡初期卵泡晚期黃體相期黃體晚期 GSH(IUZgHb)15.2 ±0.38 16.7 ±0.23 16.3 ±0.22 14.1 ±0.31
SODfIU/100 MgHb) 1.3 ±0.04 1.3 ±0.02 1.2 ±0.03 1.3 ±0.02 CAT(IU/g Hb)18.6 ± 3.24 20.6 ± 2.28 19.6 ±2.56 丨 8.2 ±3.12這部分周期的進(jìn)一步特征是NO‘自由基的大量生成。NO‘是血管舒張、子宮肌層松弛、抗聚集作用和刺激NO合酶的由VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)進(jìn)行的血管生成刺激的重要介質(zhì)[8]，意味著NO‘試圖通過(guò)NO合酶的自動(dòng)感應(yīng)來(lái)維持自身。盡管后者作為eNOS (內(nèi)皮的)或iNOS(可誘導(dǎo)的)而出現(xiàn)在整個(gè)月經(jīng)期，但它基本上基于孕激素刺激而增加[9]。與該增加同時(shí)地，還有SOD的局部增加。歧化O2 ‘ (過(guò)氧化物)的SOD防止NO ‘ +O2 ‘反應(yīng)生成0N00-離子(過(guò)亞硝酸鹽)，0N00-離子也具有高氧化能力，去除NO‘并限制其可用性。但是所有所述可用的NO‘與O2 ‘反應(yīng)(兩者之間的反應(yīng)是迄今在體內(nèi)最快的(Ix 10_9秒鐘))，并且最后產(chǎn)生OS。子宮肌層的血管通暢及其規(guī)律的血液供應(yīng)也是由特定肽激素來(lái)維持的，所述肽激素即松弛肽(RLX)。RLX是具有6kDa的麗的肽，由兩個(gè)肽鏈組成，內(nèi)部和相互間都通過(guò)S-S橋來(lái)穩(wěn)定。實(shí)際上，這是一個(gè)激素家族(HpHy H3),其循環(huán)形式H2是最具代表性的。RLX主要由黃體分泌并且策略地防止子宮內(nèi)膜流(endometrial flow)的變化，以避免在周期的增殖期和然后可能的懷孕期間局部缺血和再灌注現(xiàn)象，其可能引發(fā)具有ROS生成和趨化性的反應(yīng)過(guò)程。RLX作用通過(guò)上調(diào)iNOS和eNOS以及特別是但不僅僅是子宮內(nèi)膜中的血管生成而發(fā)生；該作用在動(dòng)脈血管和靜脈血管上都發(fā)生(因此也在無(wú)平滑肌的血管上發(fā)生)。RLX具有活性的濃度是納摩爾水平，因此可在適合卵子植入和懷孕的子宮內(nèi)膜期實(shí)現(xiàn)。而且，RLX 的典型特征是其血管生成作用，通過(guò)釋放VEGF以及bFGF (堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)來(lái)進(jìn)行。RLX作用的重要方面是抑制炎性白細(xì)胞與內(nèi)皮粘連和血小板聚集。該活性與NO·生成的上調(diào)一起預(yù)防局部缺血/再灌注病癥典型特征的ROS生成和趨化吸引。因此，總體上，RLX實(shí)質(zhì)影響子宮內(nèi)膜的血液灌注和供應(yīng)，維持其中理想的流動(dòng)狀態(tài)并發(fā)揮典型的抗炎和抗血栓形成作用。雌激素對(duì)脂蛋白氧化的作用要考慮的最后一個(gè)因素是雌激素對(duì)脂蛋白氧化的效應(yīng)。在活體外或離體進(jìn)行的大部分實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明了 E2的抗氧化能力，并且其對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化的效應(yīng)類似于α -生育酚或β -胡蘿卜素，但是以比其代謝物雌二醇和雌酮更清楚的方式。實(shí)際上，進(jìn)行的大部分實(shí)驗(yàn)[11-12]是通過(guò)使用比生理濃度高得多的濃度進(jìn)行的，至少約l-10nmol/ml,分別對(duì)應(yīng)于273ng/ml和2730ng/ml。當(dāng)雌激素在月經(jīng)中期達(dá)到峰值時(shí)勉強(qiáng)達(dá)到這些濃度并且僅持續(xù)有限的時(shí)段；為此，它們只能艱難地對(duì)LDL產(chǎn)生保護(hù)性抗氧化作用[13]。然而，在絕經(jīng)女性中進(jìn)行的一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，動(dòng)脈內(nèi)或以透皮貼片形式施用E2 (持續(xù)3周)已經(jīng)清楚顯示分別為11%和16%的LDL氧化延遲(增加的滯后時(shí)間或被Cu2+氧化的時(shí)間)，治療中斷時(shí)回到基線狀態(tài)[12]。然而，依然保持強(qiáng)烈質(zhì)疑通過(guò)這兩個(gè)施用途徑獲得的E2水平實(shí)際上是生理水平，因?yàn)樗鼈儍H在一個(gè)點(diǎn)測(cè)定；技術(shù)人員只需考慮在其分布穩(wěn)定之前動(dòng)脈內(nèi)施用獲得的血液峰值。除此之外，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)施用類型之間的LDL保護(hù)活性的差異，盡管水平上有明顯差異(使用貼片高4至7倍)。根據(jù)進(jìn)行的各項(xiàng)研究得出以下結(jié)果為了觀察抗氧化效應(yīng)(不考慮水平問(wèn)題)，E2應(yīng)該與血漿接觸，因?yàn)槿绻皇菍⑺尤隠DL，不會(huì)發(fā)現(xiàn)活性[11]。這種現(xiàn)象已經(jīng)被解釋為E2需要被確定為L(zhǎng)CAT (卵磷脂-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶)的血液成分活化，LCAT使E2被脂肪酸酯化；只有在這些狀態(tài)下，它才能發(fā)揮對(duì)脂蛋白的保護(hù)效應(yīng)。酯化似乎發(fā)生在C17碳上，留下C3的羥基；該酯顯示出被插入脂蛋白膜，親水部分轉(zhuǎn)向外表面且親脂部分在膜內(nèi)[14]。理論上，類似構(gòu)型可以相應(yīng)地通過(guò)氧化E2酯而保護(hù)膜不被氧化，但這是否能足以保護(hù)LDL還不得而知。 因此從化學(xué)計(jì)量的觀點(diǎn)評(píng)價(jià)了該問(wèn)題。
絕經(jīng)前女性的E2-酯的水平幾乎不可測(cè)量，并且在卵泡液中存在最高水平，濃度約O. lymol/l[15]0所有這些意味著脂蛋白(LDL、HDL、VLDL)之間的比例很高，因?yàn)橹挥蠰DL在血液中的存在水平達(dá)到至少O. 6 μ mol/1 (2. 6xl06的mw對(duì)應(yīng)于I. 6g/l)。因此，脂蛋白中E2-酯的存在非常少(數(shù)千個(gè)脂蛋白中一個(gè)&_酯分子)，因此與直接的抗氧化作用相矛盾；LDL保護(hù)的可能機(jī)制可能只有酶促類型(脂蛋白中存在的抗氧化酶的活化，例如對(duì)氧磷酶、apoA、apoj、GSHpx),但目前不得而知。論及E2-酯的類型，從卵泡液分離的那些主要是不飽和的，即96%不飽和的(亞油酸酯、花生四烯酸酯、棕櫚酸酯)，而僅4%是飽和的(硬脂酸酯)[15]。假設(shè)E2-酯是保持E2作為儲(chǔ)備可用的方式，因?yàn)槠湓诮^經(jīng)前女性的網(wǎng)膜脂質(zhì)和皮下脂質(zhì)中的存在相對(duì)恒定(約lpmol/g組織)，同時(shí)它們往往在絕經(jīng)期間明顯下降[16]。關(guān)于其存在于脂蛋白上所做的考慮之一是，與游離雌激素不同，以這種方式，它們不能經(jīng)由腎排除并且通過(guò)LDL受體途徑被釋放入細(xì)胞。因?yàn)槠渲苄?，游離雌激素能夠以較不可控的方式容易地穿過(guò)細(xì)胞膜。 因此，總體上，E2-酯的戰(zhàn)略意義無(wú)疑不是作為直接抗氧劑而起作用，而如果有的話，是間接抗氧化劑并且調(diào)節(jié)E2釋放以產(chǎn)生在需要時(shí)被活化的儲(chǔ)備。用于形成類固醇激素的酯的機(jī)制及其在循環(huán)中以還是受保護(hù)的形式(脂蛋白)少量存在，不與白蛋白/球蛋白或SBP(類固醇結(jié)合蛋白)或CBG(皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白)結(jié)合，是需要使用它們作為準(zhǔn)備在需要時(shí)被利用的類固醇儲(chǔ)備的證據(jù)。E2容易被氧化，而E2-酯較不容易被氧化。MPO (髓過(guò)氧化物酶)和H2O2 (后者也由內(nèi)皮細(xì)胞分泌)的存在誘導(dǎo)E2的氧化，其表現(xiàn)為氧化以及誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞生成MPO的傳播者[13]。然而，E2的氧化方面非常特別。其行為似乎與身體活動(dòng)期間出現(xiàn)的類似[17];也就是說(shuō)，LDL被氧化并更容易被肝受體從循環(huán)中攝取，并且保持受肌肉中抗氧化系統(tǒng)的控制和部分“抑制”。然而，如果抗氧化系統(tǒng)不足并且其水平增加，它們則經(jīng)歷血管攝取(內(nèi)皮下)，這引發(fā)炎性動(dòng)脈硬化的過(guò)程。事實(shí)上，它們將在內(nèi)皮下膜中遭受MPO活性。這說(shuō)明了絕經(jīng)前女性膽固醇和LDL減少的原因，被解釋為更大的肝LDL受體效率而非LDL攝取增加，這是由于其處于部分氧化狀態(tài)(應(yīng)該注意，存在有效的最低氧化限值，超過(guò)該限值時(shí)引發(fā)巨噬細(xì)胞反應(yīng))。這種幾乎平衡的氧化平衡可以被描述為在正常雌激素-孕酮分泌的生理狀態(tài)下(因此在正常月經(jīng)周期期間)可平衡的，但是當(dāng)使用避孕(CT)療法時(shí)可朝著促氧化方向變化。該現(xiàn)象是可以理解的，因?yàn)槿魏慰诜萍に?黃體酮的施用產(chǎn)生兩者的血液峰值(取決于CT類型)，不是生理大小的，并且因此“輕微且可控的”氧化變成OS?，F(xiàn)在已經(jīng)證明了如下事實(shí)該OS由氧化LDL的量增加、血液Cu水平增加或iNOs上調(diào)[I]或者由其組合而產(chǎn)生[1，2]。產(chǎn)生的問(wèn)題是控制OS的問(wèn)題，但是為了實(shí)現(xiàn)此目的，首先必須認(rèn)識(shí)OS在正常狀態(tài)下會(huì)發(fā)生什么，以在采用避孕療法時(shí)采取減少應(yīng)激的措施。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)身體耐受良好并且能夠減少歸因于激素避孕藥物治療的氧化應(yīng)激的有效療法。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供這種療法。
發(fā)明概述該目的借助如權(quán)利要求I要求保護(hù)的抗氧化劑組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述抗氧化劑組合物包含硒酵母(selenium yeast)、維生素B6、α -硫辛酸、輔酶Q10、β -胡蘿卜素和兒茶素。另一方面，本發(fā)明涉及所述組合物用于減少歸因于激素避孕藥物治療的氧化應(yīng)激的用途。另一方面，本發(fā)明涉及用于施用所述組合物的藥盒。如將通過(guò)以下詳述明顯的，通過(guò)顯示高身體耐受性的抗氧化劑組分的適當(dāng)組合，本發(fā)明的組合物驚人地使正在經(jīng)歷激素避孕藥物治療的個(gè)體中的氧化應(yīng)激能夠被減少。附圖簡(jiǎn)述根據(jù)以下詳述、為示例而非限制目的給出的工作實(shí)施例和附

圖1，本發(fā)明的特征和 優(yōu)勢(shì)將會(huì)是明顯的，在圖I中圖解展示了月經(jīng)周期的重要事件。發(fā)明詳述因此，本發(fā)明涉及包含硒酵母、維生素Β6、α-硫辛酸、輔酶Q10、i3-胡蘿卜素和兒茶素的抗氧化劑組合物。事實(shí)上，已經(jīng)觀察到，這些組分的組合驚人且有利地使與激素避孕藥物使用相關(guān)的氧化應(yīng)激能夠被減少。該制劑有利地含有所有類型的抗氧化劑，即系統(tǒng)的(硒)、胞質(zhì)的(維生素B6)、線粒體的(α-硫辛酸、輔酶Q10)、膜的(β-胡蘿卜素)、循環(huán)的(兒茶素)。兒茶素是屬于類黃酮組的抗氧化性植物衍生代謝物。它們存在于許多植物物種中,但是人類飲食中最重要的來(lái)源是源自茶植物茶樹(shù)(Camellia sinensis)的各種茶。干燥的茶葉實(shí)際上含有大約25%重量的兒茶素，但總含量可能根據(jù)植物類型、生長(zhǎng)地點(diǎn)、光照差異、季節(jié)和海拔而顯著變化。具體地，兒茶素存在于所有類型的茶中，包括白茶、綠茶、黑茶和烏龍茶，但是也存在于巧克力、水果、蔬菜、葡萄酒和許多其他植物物種中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，所述」L茶素源自綠茶提取物。優(yōu)選地，基于組合物重量，所述抗氧化劑組合物包含8-16%重量的硒酵母、O. 5-5%重量的維生素B6、1-10%重量的α -硫辛酸、1_10%重量的輔酶Q10、0. 05-0. 5%重量的胡蘿卜素和40-60%重量的兒茶素提取物。該優(yōu)選的組合發(fā)揮全面且協(xié)同的抗氧化作用。具體地，在所述比例中，認(rèn)為主要的抗氧化作用歸因于循環(huán)抗氧化劑。更優(yōu)選地，基于組合物重量，所述抗氧化劑組合物包含10-14%重量的硒酵母、
1-3%重量的維生素Β6、3. 5-6%重量的α -硫辛酸、3. 5_6%重量的輔酶Q10、0. 1-0. 3%重量的β_胡蘿卜素和42-51%重量的兒茶素。在這種情況下，以這些范圍的抗氧化劑組合能夠使“非循環(huán)”抗氧化劑類別更廣泛地表現(xiàn)，并且因此在一段時(shí)間內(nèi)適宜更長(zhǎng)久的作用。甚至更優(yōu)選地，基于組合物重量，所述抗氧化劑組合物包含12-13%重量的硒酵母、I. 1-2%重量的維生素Β6、4-5. 5%重量的α -硫辛酸、4-5. 5 %重量的輔酶Q10、
O.2-0.3%重量的β-胡蘿卜素和45-48%重量的兒茶素。在這種情況下，除了時(shí)間上更長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間以外，還存在由系統(tǒng)抗氧化劑、細(xì)胞抗氧化劑、線粒體抗氧化劑、膜抗氧化劑和循環(huán)抗氧化劑(例如兒茶素)之間理想比例所提供的更有效的作用。具體地，所述兒茶素是沒(méi)食子酸表沒(méi)食子兒茶精(EGCG)、表沒(méi)食子兒茶精(EGC)、沒(méi)食子酸表兒茶素(ECG)和表兒茶素(EC)。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，兒茶素重量的至少35%重量是EGCG。除了表現(xiàn)出良好的抗氧化活性外，兒茶素還表現(xiàn)了良好的生物利用度，特別是EGCG能夠在主要器官(心、腦、肝、子宮等)中達(dá)到約8-10%血液水平的組織水平。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，維生素B6是吡哆素或其鹽。更優(yōu)選地，它是鹽酸吡哆素。另一方面，本發(fā)明涉及用作藥劑的抗氧化劑組合物。具體地，所述抗氧化劑組合物用于減少歸因于激素避孕藥物治療的氧化應(yīng)激。如事實(shí)上將根據(jù)隨后工作實(shí)施例所看到的，本發(fā)明組合物已經(jīng)顯示出源于各種組分適當(dāng)組合的驚人的協(xié)同效應(yīng)，相反地，所述組分單獨(dú)地沒(méi)有表現(xiàn)出任何效力。優(yōu)選地，所述抗氧化劑組合物將被口服施用。優(yōu)選地,本發(fā)明的抗氧化劑組合物是包含15. 8-31. 5mg的硒酵母、1-9. 5mg的維生素B6、2-19mg的α -硫辛酸、2_19mg的輔酶Q10、0. 1-0. 95mg的β -胡蘿卜素和80_110mg的兒茶素的單位劑量形式的形式。更優(yōu)選地，所述單位劑量包含20-27. 5mg的硒酵母、2-5. 5mg的維生素B6、7-11. 8mg的α -硫辛酸、7-11. 8mg的輔酶Q10,0. 2-0. 59mg的β -胡蘿卜素和85_95mg的
兒茶素。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述單位劑量包含24mg的硒酵母、2. 44mg的維生素B6、10mg的α -硫辛酸、IOmg的輔酶Q10、0. 5mg的β -胡蘿卜素和90mg的兒茶素，其中約40% 是 EGCG。另一方面，本發(fā)明涉及藥盒，包含i)包含硒酵母、維生素B6、α -硫辛酸、輔酶QlO和β -胡蘿卜素的至少一種抗氧化劑組合物；和ii)包含兒茶素的至少一種水溶液，用于單獨(dú)、按順序或同時(shí)施用如上所述的抗氧化劑組合物。優(yōu)選地，在所述藥盒中，所述抗氧化劑組合物是粉末形式以改善其經(jīng)時(shí)間的保存。應(yīng)該理解，如上所述被確認(rèn)為對(duì)抗氧化劑組合物優(yōu)選和有利的所有方面也相應(yīng)地被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明藥盒優(yōu)選和有利的。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，粉末在施用時(shí)被所述溶液溶解。而且，所述溶液優(yōu)選是去咖啡因的綠茶。為了示例說(shuō)明而非限制目的，本文下面提供了本發(fā)明的工作實(shí)施例。
實(shí)施例實(shí)施例I.通過(guò)BAP測(cè)試(生物抗氧化能力)來(lái)測(cè)定本發(fā)明組合物的抗氧化能力選擇10名月經(jīng)正常的女性自愿者。下面給出了自愿者的一般特征
權(quán)利要求
1.抗氧化劑組合物，包含硒酵母、維生素B6、α-硫辛酸、輔酶Q10、β-胡蘿卜素和兒荼素。
2.如權(quán)利要求I所述的抗氧化劑組合物,包含8-16%重量的硒酵母、O.5-5%重量的維生素B6、l-10%重量的α-硫辛酸、1-10%重量的輔酶Q10、0. 05-0. 5%重量的β -胡蘿卜素和40-60%重量的兒荼素。
3.如權(quán)利要求2所述的抗氧化劑組合物，包含10-14%重量的硒酵母、1-3%重量的維生素Β6、3. 5-6%重量的α-硫辛酸、3. 5_6%重量的輔酶Q10、0. 1-0. 3%重量的β-胡蘿卜素和42-51%重量的兒荼素。
4.如權(quán)利要求3所述的抗氧化劑組合物，包含12-13%重量的硒酵母、I.1-2%重量的維生素Β6、4-5. 5%重量的α-硫辛酸、4-5. 5%重量的輔酶Q10、0. 2-0. 3%重量的β -胡蘿卜素和45-48%重量的兒荼素。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的抗氧化劑組合物，其中所述兒荼素是沒(méi)食子酸表沒(méi)食子兒荼精(EGCG)、表沒(méi)食子兒荼精(EGC)、沒(méi)食子酸表兒荼素(ECG)和表兒荼素(EC)。
6.如權(quán)利要求5所述的抗氧化劑組合物，其中以所述兒荼素重量計(jì)，至少35%重量是EGCG。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的抗氧化劑組合物，其中所述兒荼素是綠茶提取物的形式。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的抗氧化劑組合物，其中所述維生素B6是吡哆素或其鹽。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的抗氧化劑組合物，用作藥劑。
10.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的抗氧化劑組合物，用于減少歸因于激素避孕藥物治療的氧化應(yīng)激。
11.如權(quán)利要求9或10所述的抗氧化劑組合物，其中一個(gè)單位劑量包含15.8-31. 5mg的硒酵母、1-9. 5mg的維生素B6、2_19mg的α -硫辛酸、2_19mg的輔酶Q10、0. 1-0. 95mg的β -胡蘿卜素和SO-IlOmg的兒荼素。
12.如權(quán)利要求11所述的抗氧化劑組合物，其中一個(gè)單位劑量包含20-27.5mg的硒酵母、2-5. 5mg 的維生素 B6、7-ll. 8mg 的 α -硫辛酸、7_11. 8mg 的輔酶 Q10、0. 2-0. 59mg 的β -胡蘿卜素和85-95mg的兒荼素。
13.如權(quán)利要求12所述的抗氧化劑組合物，其中一個(gè)單位劑量包含24mg的硒酵母、2. 44mg的維生素B6、IOmg的α -硫辛酸、IOmg的輔酶Q10、0. 5mg的β-胡蘿卜素和90mg的兒荼素，其中約40%是EGCG。
14.一種藥盒，包含 i)包含硒酵母、維生素B6、α-硫辛酸、輔酶QlO和β-胡蘿卜素的至少一種組合物；和 ii)包含兒荼素的至少一種水溶液， 所述藥盒用于單獨(dú)、按順序或同時(shí)施用權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的抗氧化劑組合物。
15.如權(quán)利要求14所述的藥盒，其中所述組合物i)是粉末形式。
全文摘要
本發(fā)明描述了用于減少正在經(jīng)歷激素避孕藥物治療的受試者中的氧化應(yīng)激的抗氧化劑組合物。具體地，所述組合物已經(jīng)證明是特別適合且驚人有效的，因?yàn)樗刑烊唤M分而被身體極好耐受，所述天然組分例如來(lái)自綠茶的兒茶素、硒酵母、α-硫辛酸和輔酶Q10。
文檔編號(hào)A61K31/4415GK102811714SQ201180013358
公開(kāi)日2012年12月5日 申請(qǐng)日期2011年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月12日
發(fā)明者翁貝托·康納利 申請(qǐng)人:科康國(guó)際有限責(zé)任公司