專利名稱：Erbb3抑制劑在三陰性乳腺癌和基底樣乳腺癌治療中的用途的制作方法
ERBB3抑制劑在三陰性乳腺癌和基底樣乳腺癌治療中的用途相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2010年3月11日提交的題為“Use of ErbB3 Inhibitors in theTreatment of Triple Negative and Basal-Like Breast Cancers” 的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/312895的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請(qǐng)據(jù)此以引用的方式整體并入本文。背景在婦女中，乳腺癌屬于最為常見的癌癥并且是癌癥死亡中列第5位的最常見病因。由于乳腺癌的異質(zhì)性，10年無(wú)疾病進(jìn)展的存活率可隨疾病階段和類型而在98%與10%之間廣泛地變動(dòng)。不同類型的乳腺癌可具有顯著不同的生物學(xué)特性與臨床表現(xiàn)。因此，對(duì)患者的乳腺癌進(jìn)行分類已成為用于確定治療方案的重要組成部分。例如，在根據(jù)組織學(xué)類 型和等級(jí)進(jìn)行分類的同時(shí)，現(xiàn)今針對(duì)激素受體(雌激素受體(ER)和孕酮受體(PR))的表達(dá)以及針對(duì)ffiR2(ErbB2)的表達(dá)對(duì)乳腺癌進(jìn)行常規(guī)評(píng)估，這是因?yàn)楫?dāng)前可利用許多靶向于激素受體或所述J1ER2受體的治療形式。ER和PR均是核受體(其主要定位于細(xì)胞核，盡管其也可見于細(xì)胞膜)并且已開發(fā)出靶向ER和/或PR的小分子抑制劑。HER2或2型人表皮生長(zhǎng)因子受體是正常情況下定位于所述細(xì)胞表面上的受體，并且已開發(fā)出靶向HER2的抗體作為治療劑。HER2是EGFR家族(該EGFR家族還包括HERl (EGFR)、HER3 (ErbB3)以及HER4(ErbB4))中唯一不能獨(dú)立地結(jié)合激活配體的成員。因此，僅在與另ー個(gè)EGFR家族成員(如HER3) —起合并成異源ニ聚體受體復(fù)合體吋，HER2才作為受體發(fā)揮功能。被分類為表達(dá)雌激素受體的癌癥(雌激素受體陽(yáng)性或ER+腫瘤)可使用如他莫昔芬(tamoxifen)的ER拮抗劑進(jìn)行治療。類似地，被分類為表達(dá)高水平HER2受體的乳腺癌可使用如曲妥珠單抗(trastuzumab)的抗HER2抗體進(jìn)行治療,或使用如拉帕替尼(Iapatinib)的HER2活性受體酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行治療。三陰性(TN)乳腺癌是用于命名ー種已知的臨床相關(guān)的乳腺癌亞型的術(shù)語(yǔ)，所述乳腺癌亞型約占全部乳腺癌病例的15 %。TN腫瘤對(duì)于ER和PR的表達(dá)得分為陰性(S卩，使用常規(guī)組織病理學(xué)方法和標(biāo)準(zhǔn))并且不表達(dá)擴(kuò)增水平的HER2(即，它們?yōu)镋R-、PR_、HER2_)。TN乳腺癌主要但非唯一地包括ー種在分子學(xué)上和組織病理學(xué)上獨(dú)特的乳腺癌亞型，其稱為基底樣(BL)亞型。該BL亞型的特征還在于表達(dá)細(xì)胞角蛋白(例如，CK、CK5/6、CK14、CK17)以及乳腺的正?；?肌上皮細(xì)胞中可見的其它蛋白質(zhì)。然而，除所述BL亞型外，某些其它類型的乳腺癌也可表現(xiàn)出三陰性(TN)表型，所述乳腺癌包括ー些“正常乳腺樣”、化生性癌、髓樣癌以及涎腺樣腫瘤。此外，TN乳腺癌在BRCAl突變存在的情況下以及在非洲裔美國(guó)或西班牙裔的絕經(jīng)前女性中更頻繁地出現(xiàn)。TN腫瘤一般會(huì)表現(xiàn)出極具侵襲性的行為，相對(duì)其它乳腺癌類型來(lái)說復(fù)發(fā)后存活時(shí)間更短并且總體存活率較低。并非所有的乳腺癌都是TN。基底樣乳腺癌是異質(zhì)性腫瘤類型，其最多占全部乳腺癌的15%并且表現(xiàn)出侵襲性臨床行為，使得其特別難于被成功治療。大部分的BL乳腺癌都是ER-、PR-以及低HER2 (HER21+或HER2陰性)的。此外，所述乳腺癌一般會(huì)表達(dá)正常乳腺基底(肌上皮)細(xì)胞中常見的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)包括高分子量細(xì)胞角蛋白(例如5/6、8、14、17和18)、p-鈣黏著蛋白、窖蛋白I和2、巢蛋白、aB晶體蛋白以及EGFR。此外，BL腫瘤細(xì)胞一般缺乏勝任同源重組DNA修復(fù)的能力。在組織學(xué)上，大多數(shù)BL乳腺癌屬于IDC-NST類型，組織學(xué)等級(jí)高并且表現(xiàn)出非常高的細(xì)胞分裂指數(shù)。所述乳腺癌一般還具有中心壞死區(qū)或纖維化區(qū)、推擠性邊緣、顯著的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以及典型/非典型髓樣特征，并且通常表現(xiàn)出類似于人乳頭瘤病毒誘發(fā)的頭頸部鱗狀上皮細(xì)胞癌的特征。乳腺的髓樣癌與非典型髓樣癌、化生性癌、分泌性癌、肌上皮癌以及腺樣囊性癌中的大部分也表現(xiàn)出BL特征。由于TN乳腺癌細(xì)胞中缺乏對(duì)激素受體或顯著量HER2的表達(dá)，所以治療的選擇非常受限，這是因?yàn)槟[瘤對(duì)靶向ER(例如他莫昔芬、芳化酶抑制劑)或HER2(例如曲妥珠單杭)的治療并無(wú)反應(yīng)。不同于此，這些腫瘤是使用常規(guī)的新輔助化療與輔助化療方案進(jìn)行治療，所述治療方案的療效有限并且具有很多毒副作用。此外，這些化療方案可導(dǎo)致腫瘤的抗藥性，并且在治療的前三年中TN乳腺癌的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于其它類型的乳腺癌?！せ讟尤橄侔┮搽y以治療并且與不良預(yù)后相關(guān)，盡管BL腺樣囊性癌通常與較好的臨床結(jié)果相關(guān)。其用于制造的用途。鑒于前述內(nèi)容，對(duì)用于治療三陰性乳腺癌和BL乳腺癌的其它治療選擇及方法存在需求。概述本文提供了用于治療三陰性乳腺癌(例如，腫瘤)和基底樣乳腺癌(例如，腫瘤)的方法，以及可被用于這些方法中的藥物組合物。所述方法和組合物是至少部分地基于以下發(fā)現(xiàn)ErbB3抑制可遏制TN乳腺癌細(xì)胞和BL乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。具體來(lái)說，抗ErbB3抗體的施用被證實(shí)在體內(nèi)遏制了 TN乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，提供了 ErbB3抑制劑用于TN或BL乳腺癌治療的用途(例如，其用于藥劑制備的用途)。另ー方面，提供了遏制TN乳腺癌腫瘤或BL乳腺癌腫瘤生長(zhǎng)的方法，所述方法包括將所述腫瘤與有效量的ErbB3抑制劑接觸。另ー方面，提供了遏制患者的TN乳腺癌腫瘤或BL乳腺癌腫瘤生長(zhǎng)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ErbB3抑制劑。又一方面，提供了治療患者的TN乳腺癌腫瘤或BL乳腺癌腫瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ErbB3抑制劑。又一方面，提供了治療患者的乳腺癌腫瘤或BL乳腺癌腫瘤的方法，所述方法包括選擇患有三陰性乳腺癌腫瘤或BL乳腺癌腫瘤的患者；以及向所述患者施用有效量的ErbB3抑制劑。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，所述ErbB3抑制劑是抗ErbB3抗體。ー種示例性抗ErbB3抗體是MM-121 (Ab#6)，其包含分別如SEQ ID NO :1和2中所示的Vh和Vl序列。另ー種示例性抗ErbB3抗體是包含分別如SEQ ID NO :3_5中所示的Vh⑶Rl、2和3序列(任選為氨基末端至羧基末端的順序)及分別如SEQ ID NO :6-8中所示的\⑶Rl、2和3序列(任選為氨基末端至羧基末端的順序)的抗體。在其它實(shí)施方案中，所述抗ErbB3抗體是Ab#3 (其包含分別如SEQ ID NO 9和10中所示的Vh和Vl序列)、Ab#14 (其包含分別如SEQID NO 17和18中所示的Vh和Vl序列)、Ab#17 (其包含分別如SEQ ID NO 25和26中所示的Vh和Vl序列)或Ab#19 (其包含分別如SEQ ID NO 33和34中所示的Vh和Vl序列)。在其它實(shí)施方案中，所述抗ErbB3抗體選自由mAblB4C3、mAb 2D1D12、AMG-888以及人源化mAb 8B8組成的組。在另ー實(shí)施方案中，所述抗ErbB3抗體的施用抑制了所述腫瘤的生長(zhǎng)或侵襲或轉(zhuǎn)移。本文所提供的方法可用于治療多種不同組織病理表型的TN乳腺癌。例如，在ー實(shí)施方案中，所述三陰性乳腺癌腫瘤在組織病理學(xué)上的特征在于具有基底樣表型。在另ー實(shí)施方案中，所述TN乳腺癌腫瘤在組織病理學(xué)上的特征在于具有不同于BL的表型。在前述每種方法和組合物中，可將所述ErbB3抑制劑包含于制劑之中，所述制劑包含藥學(xué)上可接受的載體。另ー方面，本文提供的治療方法進(jìn)ー步包括向患者施用至少ー種其它抗癌劑，該 其它抗癌劑不是ErbB3抑制劑。在一實(shí)施方案中，所述至少一種其它抗癌劑包含至少ー種化療藥物，如選自由以下組成的組的藥物鉬基化療藥物、紫杉烷、酪氨酸激酶抑制劑及其組合?，F(xiàn)今已觀察到，在測(cè)試了 HER22+的TN乳腺癌亞組中，使用抗HER2劑(如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗(pertuzumab)或拉帕替尼)進(jìn)行的治療在與抗ErbB3抗體組合使用時(shí)可提供益處。因此，另一方面，本文提供的治療方法進(jìn)ー步包括向患者施用有效量的至少ー種其它抗癌劑，該其它抗癌劑為抗HER2劑。這些抗HER2劑是眾所周知的并且可包括一種或多種抗ErbB2抗體，如美國(guó)專利5，977，322中所描述的C6. 5(及其多種衍生物)、如美國(guó)專利6，054，297中所描述的曲妥珠單抗以及如美國(guó)專利6，949，245中所描述的帕妥珠單抗；以及小分子抗J1ER2劑，如拉帕替尼(其還抑制EGFR酪氨酸激酶)和AG879。在另ー實(shí)施方案中，所述至少一種其它抗癌劑包含EGFR抑制劑，如抗EGFR抗體或EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的小分子抑制劑。ー種示例性抗EGFR抗體包含西妥昔單抗(cetuximab)?？笶GFR抗體的其它實(shí)例包括馬妥珠單抗(matuzumab)、帕尼單抗(panitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)和mAb806。EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一種示例性小分子抑制劑包含吉非替尼(gefitinib)。EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的可用小分子抑制劑的其它實(shí)例包括拉帕替尼、卡奈替尼(canertinib)、鹽酸埃羅替尼(erlotinib HCL)、培利替尼(pelitinib)、PKI_166、PD158780以及 AG 1478。在又一實(shí)施方案中，所述至少一種其它抗癌劑包含VEGF抑制劑。一種示例性VEGF抑制劑包含抗VEGF抗體,如貝伐單抗(bevacizumab)抗體。在另ー實(shí)施方案中,所述抗ErbB3抗體與所述至少一種其它抗癌劑的施用抑制了所述腫瘤的生長(zhǎng)或侵襲或轉(zhuǎn)移。另ー方面，治療患者的TN乳腺癌或BL乳腺癌的方法包括向所述患者施用包含MM-121和紫杉醇的組合。在一實(shí)施方案中，所述組合在TN或BL乳腺癌的治療中表現(xiàn)出治療性協(xié)同作用。在一些實(shí)施例中，所述組合實(shí)現(xiàn)至少2. 8、至少2. 9或至少3. 0的Iogltl細(xì)胞殺傷值。在其它方面，所述組合提供了腫瘤生長(zhǎng)抑制的改善，所述改善與通過所述組合中的各種單ー藥劑所獲得的改善相比至少是約為藥劑的加和性改善。在另ー實(shí)施方案中，提供了包含MM-121和紫杉醇的組合的組合物，其中所述組合在TN或BL乳腺癌的治療中表現(xiàn)出治療性協(xié)同作用。在一些實(shí)施例中，所述組合物實(shí)現(xiàn)至少2. 8、至少2. 9或至少3. 0的Iogltl細(xì)胞殺傷值。還提供了含有所述組合的藥物組合物的試劑盒。附圖
簡(jiǎn)述胤！是示出了在使用MM-121或媒介物對(duì)照進(jìn)行治療的NMRI裸小鼠中，相對(duì)MAXF449異種移植腫瘤體積(％ ) (Y軸ー根據(jù)初始腫瘤體積進(jìn)行了歸ー化)對(duì)隨機(jī)化后的天數(shù)時(shí)間(X軸)所繪制的圖。TGI = 200%。凰！是示出了在使用MM-121或媒介物對(duì)照進(jìn)行治療的Balb/c裸小鼠中，MDA-MB-231異種移植腫瘤體積的百分比變化(Y軸ー根據(jù)初始腫瘤體積進(jìn)行了歸ー化)對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞注射后的天數(shù)時(shí)間(X軸)所繪制的圖。帶有空心時(shí)間點(diǎn)正方形或圓圈的曲線表示使用MM-121治療的小鼠。帶有實(shí)心時(shí)間點(diǎn)正方形或圓圈的曲線表示使用媒介物對(duì)照治療的小鼠。在插圖中，“mp”表示將所述MDA-MB-231細(xì)胞注射入乳腺脂肪墊(mammaryfat pad)中，而“sc”表示將所述MDA-MB-231細(xì)胞皮下注射入側(cè)腹中。Ml是示出了以mm3計(jì)的MDA-MB-231腫瘤體積(Y軸)對(duì)將MDA-MB-231細(xì)胞注射入Balb/c裸小鼠的乳腺脂肪墊后28天起開始計(jì)算的天數(shù)時(shí)間(X軸)所繪制的圖示。使用MM-121 (每只小鼠150 u g)、紫杉醇(5mg/kg)、MM-121 (每只小鼠150 u g)和紫杉醇(5mg/ kg)的組合、或媒介物對(duì)照進(jìn)行治療。在圖中使用時(shí)，“mpk” = mg/kg。Mi是示出了以mm3計(jì)的MDA-MB-231腫瘤體積(Y軸)對(duì)將MDA-MB-231細(xì)胞注射進(jìn)入Balb/c裸小鼠的乳腺脂肪墊后28天起開始的天數(shù)時(shí)間(X軸)所繪制的圖示。MiA描繪使用MM-121、西妥昔單抗或紫杉醇和西妥昔單抗；以及MM-121、西妥昔單抗以及紫杉醇的三重組合進(jìn)行的治療。MiS描繪使用MM-121、埃羅替尼、MM-121與埃羅替尼，或MM-121、埃羅替尼以及紫杉醇的三重組合進(jìn)行的治療。詳述本文提供了用于治療三陰性乳腺癌和基底樣乳腺癌的方法，以及可用于實(shí)施這些方法的藥物組合物。如實(shí)施例中進(jìn)ー步所述，現(xiàn)已證實(shí)ErbB3抑制劑,特別是抗ErbB3抗體，能夠在體內(nèi)遏制TN乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，本文提供了使用ErbB3抑制劑遏制TN乳腺癌和BL乳腺癌生長(zhǎng)的方法，以及治療患者的這類乳腺癌的方法。定義本文所使用的術(shù)語(yǔ)“三陰性”或“TN”指的是腫瘤(例如，癌瘤)，一般是乳腺腫瘤，其中所述腫瘤細(xì)胞對(duì)于雌激素受體(ER)和孕酮受體(PR)的得分為陰性(即，使用常規(guī)組織病理學(xué)方法)，雌激素受體與孕酮兩者均為核受體(即，其主要定位于細(xì)胞核)，并且所述腫瘤細(xì)胞對(duì)于2型表皮生長(zhǎng)因子受體(HER2或ErbB2)并無(wú)擴(kuò)增，該2型表皮生長(zhǎng)因子受體為正常情況下定位于所述細(xì)胞表面的受體。如果使用標(biāo)準(zhǔn)的免疫組織化學(xué)技術(shù)低于5%的所述腫瘤細(xì)胞核受到針對(duì)ER和PR表達(dá)的染色，則所述腫瘤細(xì)胞被認(rèn)為對(duì)于ER和PR表達(dá)呈陰性。當(dāng)使用 HercepTest Kit (Code K5204, Dako North America, Inc. , Carpinteria,CA)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，如果其產(chǎn)生了 3+得分的測(cè)試結(jié)果或者通過熒光原位雜交(FISH)的HER2測(cè)試呈陽(yáng)性，則腫瘤細(xì)胞被認(rèn)為對(duì)于HER2 (“HER23+”)是高度擴(kuò)增的，所述Herc印Test Kit是ー種使用多克隆抗ffiR2 —級(jí)抗體進(jìn)行的半定量免疫組織化學(xué)分析。如本文所使用，如果腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生了 0或I+、或2+得分的測(cè)試結(jié)果或者如果其呈HER2 FISH陰性，則腫瘤細(xì)胞被認(rèn)為對(duì)于J1ER2過表達(dá)呈陰性。此外，術(shù)語(yǔ)“三陰性乳腺癌”或“TN乳腺癌”涵蓋了不同組織病理學(xué)表型的癌癥。例如，某些TN乳腺癌被分類為“基底樣”(“BL”)，其中腫瘤細(xì)胞表達(dá)在乳腺的正?；?肌上皮細(xì)胞中通?？梢姷幕?，如高分子量基底細(xì)胞角蛋白(CK、CK5/6、CK14、CK17)、波形蛋白、P-鈣黏著蛋白、aB晶體蛋白、fascin蛋白以及窖蛋白I和2。然而，某些其它TN乳腺癌具有不同的組織病理學(xué)表型，實(shí)例包括無(wú)特定類型的高度浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、乳腺化生性癌、乳腺髓樣癌以及乳腺涎腺樣腫瘤。本文可互換使用的術(shù)語(yǔ)“ErbB3”、“HER3”、“ErbB3受體”和“HER3受體”指的是人ErbB3蛋白，如美國(guó)專利號(hào)5，480，968中所述。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“ErbB3抑制劑”意圖包括抑制、下行調(diào)制、遏制或下行調(diào)控ErbB3活性的治療劑。術(shù)語(yǔ)意圖包括化學(xué)化合物，如小分子抑制劑的；及生物劑，如抗體、干擾RNA(shRNA、siRNA)，可溶受體等。一種示例性ErbB3抑制劑是抗ErbB3抗體。本文所使用的“抗體”是由ー種或多種多肽所組成的蛋白質(zhì)，所述多肽包含大致上由免疫球蛋白基因或免疫球蛋白基因片段所編碼的結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中所述蛋白質(zhì)與抗原進(jìn)行免疫特異性地結(jié)合。已識(shí)別的免疫球蛋白基因包括1^、入、(1、￥、6、￡和]1恒定區(qū)基因，以及無(wú)數(shù)種免疫球蛋白可變區(qū)基因。輕鏈被分類為K或V。重鏈被分類為Y、il、 a、S、或e，其又分別定義了所述免疫球蛋白類別IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。典型的免疫球蛋白結(jié)構(gòu)單元包含四聚體，其由相同的兩對(duì)多肽鏈組成，每對(duì)多肽鏈都具有一條“輕”鏈(約25kD)和一條“重”鏈(約50-70kD)?！癡ご’和“VH”分別指的是這些輕鏈和重鏈?？贵w包括完整的免疫球蛋白以及其抗原結(jié)合片段，該抗原結(jié)合片段通過使用多種肽酶進(jìn)行的消化而產(chǎn)生或通過化學(xué)方法或使用重組DNA表達(dá)技術(shù)進(jìn)行重新合成。這些片段包括例如F(ab)2 ニ聚體和Fab単體。有用的抗體包括單鏈抗體(以單ー多肽鏈形式存在的抗體)，例如單鏈Fv抗體(scFv)，其中Vh和Vlj鏈被連接在一起(直接或通過肽連接子)以形成連續(xù)多肽。“免疫特異性”或“免疫特異性地”指的是通過大致上由免疫球蛋白基因或免疫球蛋白基因片段所編碼的結(jié)構(gòu)域結(jié)合于目標(biāo)蛋白質(zhì)的ー種或多種抗原表位的抗體，但該抗體大致上并不識(shí)別并結(jié)合含有抗原性分子的混合群體的樣品中的其它分子。一般來(lái)說，抗體以數(shù)值不超過50nM的Kd與關(guān)聯(lián)抗原(cognate antigen)免疫特異性地結(jié)合,所述Kd通過表面等離子體共振分析或細(xì)胞結(jié)合分析來(lái)測(cè)量。這些分析的使用在本領(lǐng)域中是眾所周知的并且描述于下文的實(shí)施例3中。“抗ErbB3抗體”是免疫特異性地結(jié)合于ErbB3的胞外結(jié)構(gòu)域的抗體，并且“抗ErbB2抗體”免疫特異性地結(jié)合于ErbB2的胞外結(jié)構(gòu)域的抗體。所述抗體可以是經(jīng)過分離的抗體。根據(jù)表面等離子體共振分析或細(xì)胞結(jié)合分析的測(cè)量，與ErbB3或ErbB2的這種結(jié)合表現(xiàn)出數(shù)值不超過50nM的Kd。抗ErbB3抗體可以是經(jīng)過分離的抗體。示例性抗ErbB3抗體抑制了 EGF樣配體介導(dǎo)的ErbB3磷酸化。EGF樣配體包括EGF、TGF a、^細(xì)胞素、肝素結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子、biregulin、epigen、表皮調(diào)節(jié)素以及雙調(diào)蛋白，其一般結(jié)合于ErbBl并且誘導(dǎo)ErbBl與ErbB3的異源ニ聚作用。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“EGFR抑制劑”意圖包括抑制、下行調(diào)制、遏制或下行調(diào)控EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的治療劑。所述術(shù)語(yǔ)意圖包括化學(xué)化合物，如小分子抑制劑(例如，小分子酪氨酸激酶抑制劑);以及生物劑，如抗體、干擾RNA (shRNA、siRNA)、可溶受體等。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“VEGF抑制劑”意圖包括抑制、下行調(diào)制、遏制或下行調(diào)控VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的治療劑。所述術(shù)語(yǔ)意圖包括化學(xué)化合物，如小分子抑制劑(例如，小分子酪氨酸激酶抑制劑);以及生物劑，如抗體、干擾RNA (shRNA、siRNA)、可溶受體等。本文可互換使用的術(shù)語(yǔ)“遏制”和“抑制”指的是在生物活性(例如，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng))上的任何統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的降低，包括所述活性的完全阻斷。例如，“抑制”可以指在生物活性上約 10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%^； 100%的降低。術(shù)語(yǔ)“患者”包括接受預(yù)防性或治療性治療的人或其它哺乳動(dòng)物。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“治療”指的是治療性或預(yù)防性措施，如本文所描述的那些措施。“治療”的方法使用的是向患者施用本文提供的ErbB3抑制劑，例如，向患有TN或BL乳腺癌腫瘤的患者施用本文提供的ErbB3抑制劑，用以預(yù)防、治愈、延緩疾病或病癥或復(fù)發(fā)疾病或病癥，降低疾病或病癥或復(fù)發(fā)疾病或病癥的嚴(yán)重性，或緩解疾病或病癥或復(fù)發(fā)疾病或病癥的ー種或多種癥狀，或用以延長(zhǎng)患者的存活期使之超出缺乏這一治療的情況下的預(yù)期存活期。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“有效量”指的是如ErbB3抑制劑(例如抗ErbB3抗體)的藥劑的量，當(dāng)向患者施用時(shí)所述量足以實(shí)現(xiàn)對(duì)TN或BL乳腺癌的治療、預(yù)后或診斷。治療有效量將取決于待治療的患者和疾病病狀、所述患者的體重和年齡、所述疾病病狀的嚴(yán)重性、施用方式等而進(jìn)行變動(dòng)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地確定所述治療有效量。用于施用的·劑量可以例如在以下范圍變動(dòng)約Ing至約10，OOOmg、約5ng至約9，500mg、約IOng至約9, OOOmg、約 20ng 至約 8，500mg、約 30ng 至約 7，500mg、約 40ng 至約 7，OOOmg、約 50ng 至約
6,500mg、約 IOOng 至約 6，OOOmg、約 200ng 至約 5，500mg、約 300ng 至約 5，OOOmg、約 400ng 至約 4，500mg、約 500ng 至約 4，OOOmg、約 I U g 至約 3，500mg、約 5 u g 至約 3，OOOmg、約 10 u g至約 2，600mg> 約 20 ii g 至約 2，575mg、約 30 y g 至約 2，550mg、約 40 y g 至約 2，500mg、約 50 ii g 至約 2，475mg、約 100 u g 至約 2，450mg、約 200 u g 至約 2，425mg、約 300 u g 至約2, 000、約 400 u g 至約 1，175mg、約 500 u g 至約 1，150mg、約 0. 5mg 至約 1，125mg、約 Img 至約I, 100mg、約 I. 25mg 至約 1，075mg、約 I. 5mg 至約 1，050mg、約 2. Omg 至約 1，025mg、約 2. 5mg至約 1，OOOmg、約 3. Omg 至約 975mg、約 3. 5mg 至約 950mg、約 4. Omg 至約 925mg、約 4. 5mg 至約 900mg、約 5mg 至約 875mg、約 IOmg 至約 850mg、約 20mg 至約 825mg、約 30mg 至約 800mg、約 40mg 至約 775mg、約 50mg 至約 750mg、約 IOOmg 至約 725mg、約 200mg 至約 700mg、約 300mg至約675mg、約400mg至約650mg、約500mg或約525mg至約625mg的如本文所提供的抗體或其抗原結(jié)合部分。給藥可以例如每周、每2周、每3周、每4周、每5周或每6周進(jìn)行?？蓪?duì)劑量方案進(jìn)行調(diào)整以提供最佳治療反應(yīng)。有效量還可以是ー種使藥劑的任何毒性或不良作用(副作用)最小化和/或使有益作用占主導(dǎo)的量。對(duì)于MM-121，施用可以是精確地或姆周約6mg/kg或12mg/kg靜脈內(nèi)進(jìn)行，或姆兩周12mg/kg或24mg/kg靜脈內(nèi)進(jìn)行。下文描述其它給藥方案。所述術(shù)語(yǔ)“抗癌劑”和“抗腫瘤劑”指的是用于治療惡性腫瘤如癌性生長(zhǎng)的藥物。藥物療法可単獨(dú)使用或與如手術(shù)或放射療法的其它治療組合使用。以下分部中進(jìn)ー步詳細(xì)地描述了多個(gè)方面和實(shí)施方案。I. ErbB3 抑制劑如本文的進(jìn)ー步詳述，本文提供的方法和組合物涉及ー種或多種ErbB3抑制劑的使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述ErbB3抑制劑是抗ErbB3抗體,例如單克隆抗體。ー種示例性抗ErbB3單克隆抗體是MM-121，其進(jìn)ー步描述于WO 2008/100624和美國(guó)專利號(hào)7，846，440中，并且其具有分別如SEQ ID NO : I和2中所示的Vh和^序列?；蛘?，所述抗ErbB3單克隆抗體是與MM-121競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合ErbB3的抗體。在另ー實(shí)施方案中，所述抗ErbB3抗體是包含分別如SEQ ID NO 3-5 (VH CDRU2,3)和6-8 (VL CDRU2,3)中所示的MM-121的Vh和んCDR序列的抗體?？笶rbB3抗體的其它實(shí)例包括Ab#3、Ab#14、Ab#17和Ab#19，其還進(jìn)ー步描述于WO 2008/100624中并且具有分別如SEQ ID NO :9和10、17和18、25和26以及33和34中所示的Vh和\序列。在另ー實(shí)施方案中，所述抗ErbB3抗體是包含Ab#3的Vh和Vl CDR序列(分別示于SEQ ID NO :11-13和14-18中)的抗體或包含Ab#14的Vh和Vl CDR序列(分別示于SEQ ID NO 19-21和22-24中)的抗體或包含Ab#17的Vh和Vl CDR序列(分別示于SEQ ID NO 27-29和30-32中)的抗體或包含Ab#19的Vh和Vl CDR序列(分別示于SEQ ID NO 35-37和38-40中)的抗體?；蛘撸隹笶rbB3抗體是結(jié)合人ErbB3的抗原表位的單克隆抗體或其抗原結(jié)合部分并且其特征在于抑制表達(dá)ErbB3的癌細(xì)胞的増殖，所述人ErbB3的抗原表位包含SEQID NO :41的殘基92-104。所述癌細(xì)胞可以是MALME-3M細(xì)胞、AdrR細(xì)胞或ACHN細(xì)胞，并且所述增殖相對(duì)于對(duì)照可降低至少10%。在另ー實(shí)施方案中，這種經(jīng)過分離的單克隆抗體或 其抗原結(jié)合部分結(jié)合包含SEQ ID NO 41的殘基92-104和129的抗原表位?？捎玫目笶rbB3抗體的其它實(shí)例包括抗體1B4C3和2D1D12 (U3 Pharma AG)，兩者均描述于Ullrich等的美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)20040197332中；以及單克隆抗體(包括其人源化變型)，如 AMG-888 (U3 Pharma AG 和 Amgen)和 8B8,如 Akita 等的美國(guó)專利 5，968，511中所述。在又一實(shí)施方案中，所述抗ErbB3抗體可包含兩種或更多種抗ErbB3抗體的混合物或調(diào)和物(cocktail),姆種抗體結(jié)合于ErbB3的不同抗原表位。在一實(shí)施方案中，所述混合物或調(diào)和物包含3種抗ErbB3抗體，每種抗體結(jié)合于ErbB3上的不同抗原表位。在另ー實(shí)施方案中，所述ErbB3抑制劑包含核酸分子，如RNA分子，所述核酸分子抑制ErbB3的表達(dá)或活性。ErbB3的RNA拮抗劑在本領(lǐng)域中已有描述(參見，例如，美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)20080318894)。此外，對(duì)ErbB3特異的干擾RNA，如特異性地抑制ErbB3的表達(dá)和/或活性的shRNA或siRNA，在本領(lǐng)域中已有描述。在又一實(shí)施方案中，所述ErbB3抑制劑包含所述ErbB3受體的可溶形式，其抑制了通過所述ErbB3通路進(jìn)行的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些可溶ErbB3分子在本領(lǐng)域中已有描述(參見，例如，均屬于Maihle等的美國(guó)專利號(hào)7，390，632、美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)20080274504以及美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)20080261270，以及Zhou的美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)20080057064)。II.方法一方面，提供了 ErbB3抑制劑用于制造治療TN乳腺癌或BL乳腺癌的藥劑的用途。另ー方面，提供了遏制三陰性乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，所述方法包括將所述細(xì)胞與有效量的ErbB3抑制劑接觸。另ー方面，提供了遏制患者的TN或BL乳腺癌腫瘤生長(zhǎng)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ErbB3抑制劑。又一方面，提供了治療患者的TN或BL乳腺癌腫瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ErbB3抑制劑。又一方面，提供了治療患者的乳腺癌腫瘤的方法，所述方法包括選擇患有TN和BL乳腺癌腫瘤的患者；以及
向所述患者施用有效量的ErbB3抑制劑。另ー方面，患有TN或BL乳腺癌腫瘤的所述患者是通過使用待決的國(guó)際申請(qǐng)PCT/US2009/054051中公開的選擇方法而進(jìn)ー步選擇的患者?？赏ㄟ^本領(lǐng)域中眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)方法完成對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞或患有三陰性乳腺癌腫瘤的患者的鑒別。例如，將免疫組織化學(xué)(IHC)染色常規(guī)地用于活組織切片檢查分析并且其實(shí)現(xiàn)了在來(lái)自甲醛固定石蠟包埋的組織(如，為進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估而進(jìn)行常規(guī)處理的乳腺癌組織)的切片中對(duì)ER、PR和HER2的檢測(cè)、定位和相對(duì)定量分析。在鑒別TN腫瘤的情況下，對(duì)于ER和PR各自而言，低于5%的腫瘤細(xì)胞核染色被認(rèn)為是陰性的。用于ER的IHC染色的ー級(jí)抗體是，例如1D5 (Chemicon, Temecula CA，目錄號(hào)IHC2055)。用于PR的IHC染色的一級(jí)抗體是，例如PgR636 (Thermo Fisher Scientific,Fremont,CA,目錄號(hào)MS-1882-R7)或 PgR 1294 (Dako North America, Inc. , Carpinteria, CA, Code M3568)。所使用的 ErbB2IHC 分析是，例如 HercepTest 試劑盒(Dako North America, Inc. , Carpinteria, CA, CodeK5204)，其為ー種使用多克隆抗HER2—級(jí)抗體以在進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估而進(jìn)行常規(guī)處理的乳 腺癌組織中測(cè)定J1ER2蛋白過表達(dá)的半定量IHC分析，所述試劑盒根據(jù)制造商的指導(dǎo)而使用。在鑒別TN腫瘤的情況下，0至1+的測(cè)試結(jié)果被認(rèn)為是Her2陰性。在一實(shí)施方案中，所述三陰性乳腺癌腫瘤在組織病理學(xué)上的特征在于具有基底樣表型。在另ー實(shí)施方案中，所述三陰性乳腺癌腫瘤在組織病理學(xué)上的特征在于具有不同于基底樣的表型。不同于BL的TN乳腺癌組織病理學(xué)表型的實(shí)例包括無(wú)特定類型的高度浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、乳腺化生性癌、乳腺髓樣癌和乳腺涎腺樣腫瘤。一方面，使用ErbB3抑制劑進(jìn)行治療的TN或BL乳腺癌共表達(dá)了 ErbBl (EGFR)、ErbB3 Wlheregulin(HRG)?？墒褂每笶GFR抗體、抗ErbB3抗體或抗HRG抗體，通過RT-PCR或通過標(biāo)準(zhǔn)的免疫分析技木，如ELISA分析或?qū)兹┕潭ㄊ灠竦慕M織(例如，為進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估而進(jìn)行常規(guī)處理的乳腺癌組織)的免疫組織化學(xué)染色而鑒定EGFR和HRG的表達(dá)。用于根據(jù)本文的公開內(nèi)容治療的腫瘤的其它特征被闡述于待決的美國(guó)專利公布號(hào)20110027291中，該專利要求PCT申請(qǐng)?zhí)朠CT/US2009/054051的優(yōu)先權(quán)。在一實(shí)施方案中，向患者施用的ErbB3抑制劑是抗ErbB3抗體。ー種示例性抗ErbB3抗體是MM-121，其包含分別如SEQ ID NO :1和2中所示的Vh和\序列，或包含分別如SEQ ID NO :3-5中所示的Vh CDR1、2和3序列以及分別如SEQ ID NO :6_8中所示的八⑶Rl、2和3序列(即，MM-121的Vh和' OTR)的抗體。上文分部I中詳述了其它非限制示例性抗ErbB3抗體和其它形式的ErbB3抑制劑。所述ErbB3抑制劑可通過任何適用于向患者有效遞送抑制劑的途徑施用于所述患者。例如，許多小分子抑制劑都適用于ロ服。抗體和其它生物劑一般通過腸胃外施用，例如靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)施用。下文進(jìn)ー步詳細(xì)描述了適用于本文提供的方法的多種施用途徑、劑量和藥物制劑。III.藥物組合物另ー方面，提供了可用于本文所公開的方法的藥物組合物，S卩，用于治療TN或BL乳腺癌腫瘤的藥物組合物。在一實(shí)施方案中，用于治療TN乳腺癌的所述藥物組合物包含ErbB3抑制劑和藥物載體?？蓪⑺鯡rbB3抑制劑與所述藥物載體一起配制成藥物組合物。此外，藥物組合物可包括例如將所述組合物用于治療患者的TN和BL乳腺癌腫瘤的指導(dǎo)。在一實(shí)施方案中，所述組合物中的ErbB3抑制劑是抗ErbB3抗體，例如MM-121或包含MM-121的Vh和\⑶R的抗體，所述⑶R以與其存在于MM-121中相同相對(duì)順序位于所述抗體中從而提供了 ErbB3的免疫特異性結(jié)合。上文分部I中詳述了其它非限制示例性抗ErbB3抗體和其它形式的ErbB3抑制劑。本文所使用的“藥學(xué)上可接受的載體”包括任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、涂料、抗細(xì)菌及抗真菌劑、等滲及吸收延緩劑、緩沖劑以及生理上可相容的其它賦形劑。優(yōu)選地，所述載體適用于腸胃外、口腔或局部施用。取決于施用途徑，所述活性化合物例如小分子或生物劑可被涂布于某種材料中以保護(hù)所述化合物免受酸類或可能使所述化合物失活的其它自然條件的作用。
藥學(xué)上可接受的載體包括無(wú)菌水溶液或分散液和用于無(wú)菌可注射溶液或分散液的即時(shí)制備的無(wú)菌粉末，以及用于制備片劑、丸剤、膠囊等的常規(guī)賦形劑。用于配制藥學(xué)上活性物質(zhì)的這些介質(zhì)和藥劑的使用在本領(lǐng)域中是已知的。除與所述活性化合物不相容的任何常規(guī)介質(zhì)或藥劑之外，涵蓋其在本文提供的藥物組合物中的用途。還可將補(bǔ)充性活性化合物并入所述組合物中。藥學(xué)上可接受的載體可包括藥學(xué)上可接受的抗氧化劑。藥學(xué)上可接受的抗氧化劑的實(shí)例包括(I)水溶性抗氧化劑，如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧化劑，如抗壞血酸棕櫚酸酷、丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、掊酸丙酷、a-生育酚等；以及(3)金屬螯合劑，如檸檬酸、こニ胺四こ酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。可用于本文提供的藥物組合物的適當(dāng)水性載體或非水載體的實(shí)例包括水、こ醇、多元醇(如甘油、丙ニ醇、聚こニ醇等)及其適當(dāng)?shù)幕旌衔铮约翱勺⑸涞挠袡C(jī)酷，如油酸こ酷。當(dāng)需要時(shí)，可通過，例如，通過涂層材料如卵磷脂的使用，通過在分散液的情況下對(duì)所需粒徑的維持以及通過表面活性劑的使用來(lái)維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。很多情況下，在所述組合物中包括等滲劑是有用的，例如，包括糖，多元醇如甘露醇、山梨醇，或者氯化鈉?？赏ㄟ^在所述組合物中包含延緩吸收的藥劑如單硬脂酸鹽和明膠而實(shí)現(xiàn)所述可注射組合物的延長(zhǎng)吸收。這些組合物還可含有功能性賦形劑，如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分散劑。治療組合物一般必須是無(wú)菌、無(wú)熱原并且在制造和儲(chǔ)存條件下是穩(wěn)定的?？蓪⑺鼋M合物配制成為溶液、微乳劑、脂質(zhì)體或其它適用于高藥物濃度的有序結(jié)構(gòu)?？筛鶕?jù)需要通過將所需量的所述活性化合物與上文列舉的ー種成分或成分的組合并入適當(dāng)?shù)娜軇?，接著滅?例如，通過微過濾進(jìn)行)來(lái)制備無(wú)菌的可注射溶液。通常，通過將所述活性化合物并入無(wú)菌媒介物來(lái)制備分散液，所述媒介物含有基本分散介質(zhì)和來(lái)自上文列舉的所需的其它成分。對(duì)于用于制備無(wú)菌可注射溶液的無(wú)菌粉末來(lái)說，制備方法包括真空干燥和冷凍干燥(凍干)，其產(chǎn)生了所述活性成分加上來(lái)自此前經(jīng)過無(wú)菌過濾的溶液的任何其它所需成分的粉末?？稍跓o(wú)菌條件下將所述活性劑與其它藥學(xué)上可接受載體以及可能需要的任何防腐剤、緩沖劑或推進(jìn)劑進(jìn)行混合?？赏ㄟ^上述滅菌程序以及通過包含多種抗細(xì)菌及抗真菌劑來(lái)確保防止微生物的存在，所述抗細(xì)菌及抗真菌劑例如對(duì)羥基苯甲酸酷、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。也希望在所述組合物中包括等滲劑，如糖類、氯化鈉等。此外，可通過包括延遲吸收的藥劑如單硬脂酸鋁和明膠而實(shí)現(xiàn)所述可注射藥物形式的延長(zhǎng)吸收。包含ErbB3抑制劑的藥物組合物可單獨(dú)施用或以組合療法施用。例如，所述組合療法可包括本文提供的包含ErbB3抑制劑以及至少ー種或多種其它治療劑的組合物，該其它治療劑如本領(lǐng)域中已知的ー種或多種化療劑，其在下文分部IV中進(jìn)ー步詳細(xì)討論。藥物組合物也可結(jié)合放射療法和/或手術(shù)進(jìn)行施用。對(duì)劑量方案進(jìn)行調(diào)節(jié)以提供最佳的所需反應(yīng)(例如，治療反應(yīng))。例如，可施用單一的大丸藥，可隨時(shí)間施用多次分劑量(divided doses)或可根據(jù)治療形勢(shì)的急迫性所暗示而按比例降低或提高所述劑量。
用于抗體施用的示例性劑量范圍包括IO-IOOOmg(抗體)/kg(患者體重)、10_800mg/kg、10_600mg/kg、10_400mg/kg、10_200mg/kg、30_1000mg/kg、30_800mg/kg、30_600mg/kg、30_400mg/kg、30_200mg/kg、50_1000mg/kg、50_800mg/kg、50_600mg/kg、50-400mg/kg、50_200mg/kg、100-1000mg/kg、100_900mg/kg、100_800mg/kg、100_700mg/kg、100-600mg/kg、100-500mg/kg、100-400mg/kg、100-300mg/kg 以及 100_200mg/kg。示例性劑量時(shí)間表包括每3天一次、每5天一次、每7天一次(即，每周一次)、每10天一次、每14天一次(即，每?jī)芍芤淮?、每21天一次(即，每三周一次)、每28天一次(即，每四周一次)以及每月一次。為了易于施用和劑量的統(tǒng)一而以單位劑量形式配制腸胃外組合物可能是有利的。本文所使用的單位劑量形式指的是物理上不連續(xù)的単位，其適合作為單位計(jì)量以用于待治療的患者；每個(gè)單位含有與任何所需藥物載體相結(jié)合的預(yù)定量的活性剤，所述預(yù)定量的活性劑根據(jù)計(jì)算產(chǎn)生所需的治療效果。單位計(jì)量形式的規(guī)格決定于并且直接依賴于(a)活性化合物的獨(dú)有特征以及要實(shí)現(xiàn)的特定治療效果，以及(b)配制這樣的活性化合物以治療個(gè)體的敏感性的技術(shù)上的固有限制?？蓪?duì)所述活性成分在本文公開的藥物組合物中的實(shí)際劑量水平加以變動(dòng)以在對(duì)患者無(wú)毒性的情況下獲得一定量的活性成分、組合物以及施用模式，所述量可有效實(shí)現(xiàn)對(duì)特定患者的所需治療反應(yīng)。本文在施用的上下文中所使用的“腸胃外”意思是通常通過注射進(jìn)行的不用于腸道和局部施用的施用模式，并且其包括但不限于，靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眶內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、腹腔內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下的、關(guān)節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下腔、脊柱內(nèi)、硬膜外和胸骨內(nèi)的注射和輸注。本文所使用的詞組“腸胃外施用”指的是通常通過注射或輸注進(jìn)行的不同于腸道(即，經(jīng)由消化道)和局部施用的施用模式，并且其包括但不限于，靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眶內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、腹腔內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下腔、脊柱內(nèi)、硬膜外和胸骨內(nèi)的注射和輸注。靜脈內(nèi)注射和輸注通常(但非唯一地)用于抗體施用。當(dāng)本文提供的藥劑作為藥物施用于人或動(dòng)物時(shí)，其可以單獨(dú)提供或作為藥物組合物來(lái)給予，所述藥物組合物含有，例如，與藥學(xué)上可接受的載體進(jìn)行組合的0. 001至90%(例如0. 005%至70%、例如0. 01至30% )的活性成分。IV.組合療法在特定的實(shí)施方案中，本文提供的用于遏制TN乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)或用于治療患有TN乳腺腫瘤或BL乳腺腫瘤的患者的方法和用途可包含ErbB3抑制劑與至少ー種非ErbB3抑制劑的其它抗癌劑的施用。在一實(shí)施方案中，所述至少一種其它抗癌劑包含至少ー種化療藥物。這些化療藥物的非限制性實(shí)例包括鉬基化療藥物(例如，順鉬、卡鉬)、紫杉烷(例如，紫杉醇(Taxol
)、多西他賽(docetaxel) (Taxotere ')、EndoTAG-l (包囊在帶正電脂質(zhì)基復(fù)合物中的紫杉醇的制劑；MediGene) >Abraxane (結(jié)合于白蛋白的紫杉醇的制劑))、酪氨酸激酶抑制劑(例如，伊馬替尼(imatinib)/格列衛(wèi)(Gleevec. )、舒尼替尼(sunitinib)/Sutent 、達(dá)沙替尼(dasatinib)/Sprycel )及其組合。在另ー實(shí)施方案中，所述至少一種其它抗癌劑包含EGFR抑制劑，諸如抗EGFR抗體或EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的小分子抑制劑。ー種示例性抗EGFR抗體是西妥昔單抗(Erbitux )。西妥昔單抗可商購(gòu)自ImClone Systems Incorporated?？笶GFR抗體的其它實(shí)例包括馬妥珠單抗(EMD72000)、帕尼單抗(Vectibix ;Amgen)、尼妥珠單抗(TheraCIM )和 mAb 806。 所述EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的一種示例性小分子抑制劑為吉非替尼(Iressa )，其可商購(gòu)自AstraZeneca和Teva。所述EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的小分子抑制劑的其它實(shí)例包括鹽酸埃羅替尼(OSI-774 ；Tarceva ,OSI Pharma);拉帕替尼(Tykerb ,Glaxo SmithKline);卡奈替尼(雙鹽酸卡奈替尼，Pfizer);培利替尼(Pfizer) ；PKI-166 (Novartis) ；PD158780 ;以及AG 1478 (4- (3-氯苯胺基)-6,7- ニ甲氧基喹唑啉)。在又一實(shí)施方案中，所述至少一種其它抗癌劑包含VEGF抑制劑。一種示例性VEGF抑制劑包含抗VEGF抗體,如貝伐單抗(Avastatin ；Genentech)。在又一實(shí)施方案中，所述至少一種其它抗癌劑包含抗ErbB2抗體。適當(dāng)?shù)目笶rbB2抗體包括曲妥珠單抗和帕妥珠單杭。一方面，根據(jù)本發(fā)明的組合的改善有效性可通過實(shí)現(xiàn)治療性協(xié)同作用而證實(shí)。當(dāng)給定劑量的兩種產(chǎn)品的組合比相同劑量所述兩種產(chǎn)品各自単獨(dú)使用時(shí)的最佳情況更為有效的時(shí)候，就使用術(shù)語(yǔ)“治療性協(xié)同作用”。在一實(shí)施例中，可使用獲自雙因素方差分析的估計(jì)值將組合與最佳單一藥劑進(jìn)行比較而評(píng)估治療性協(xié)同作用，所述雙因素方差分析通過對(duì)參數(shù)腫瘤體積的重復(fù)測(cè)量(例如，考慮時(shí)間因素)而進(jìn)行。所述術(shù)語(yǔ)“加和”指的是給定劑量的兩種或更多種產(chǎn)品的組合與用所述兩種或更多種產(chǎn)品各自所獲得的效カ的總和同等有效的情況，而術(shù)語(yǔ)“超加和”指的是給定劑量的兩種或更多種產(chǎn)品的組合比用所述兩種或更多種產(chǎn)品各自所獲得的效カ之和更為有效的情況?？蓪?duì)有效性(包括組合有效性)進(jìn)行定量的另ー種測(cè)量方式是通過計(jì)算Iogltl細(xì)胞殺傷值，該值是根據(jù)以下方程來(lái)確定Iogltl 細(xì)胞殺傷值=T-C (天數(shù))/3. 32 X Td其中T-C表示所述細(xì)胞生長(zhǎng)的延遲，其為治療組(T)的腫瘤和對(duì)照組(C)的腫瘤達(dá)到預(yù)定值(例如，Ig或IOmL)所需的平均天數(shù)時(shí)間，并且Td表示對(duì)照動(dòng)物的腫瘤體積翻倍所必需的天數(shù)時(shí)間。當(dāng)應(yīng)用這一測(cè)量方式時(shí)，如果Iogltl細(xì)胞殺傷值大于或等于0.7，則產(chǎn)品被認(rèn)為是具有活性的，并且如果Iogltl細(xì)胞殺傷值大于2. 8，則產(chǎn)品被認(rèn)為是非常具有活性的。通過使用這ー測(cè)量方式，以自身最大耐受劑量下使用的組合在Iogltl細(xì)胞殺傷值大于最佳組分單獨(dú)施用時(shí)的Iogltl細(xì)胞殺傷值的時(shí)候表現(xiàn)出治療性協(xié)同作用，所述組合中每種組分以通常低于或等于其最大耐受劑量的劑量存在。在示例性情況下，在示例性情況下，所述組合的Iogltl細(xì)胞殺傷值超出所述組合的最佳組分的Iogltl細(xì)胞殺傷值至少ー個(gè)log細(xì)胞殺傷值。
實(shí)施例實(shí)施例I MM-121對(duì)于三陰性人乳腺癌異種移植物MAXF449的作用在NMRI裸小鼠中，使用三陰性人乳腺癌異種移植物MAXF449 (0NC0TEST GmbH, Frieburg, Germany)進(jìn)行了對(duì)帶腫瘤小鼠的 MM-121 治療的抗腫瘤效力和耐受度的分析。MAXF449是通過在裸小鼠的連續(xù)傳代中進(jìn)行的皮下注射而建立的人腫瘤外植體(組織學(xué)上將外植體描述為實(shí)體浸潤(rùn)性導(dǎo)管瘤，并且未清晰定義)。用于這些實(shí)驗(yàn)的所述MAXF449細(xì)胞已經(jīng)傳代22次。NMRI裸小鼠獲自Taconic farms,Charles River Laboratories International 或 Harlan Laboratories。在直于環(huán)境控帝!J 室內(nèi)的Tecniplast獨(dú)立通氣聚碳酸酯(Macrolon)籠盒(IVC)中圈養(yǎng)所述小鼠并令其自由獲取食物和酸化水。為研究單ー療法中的抗腫瘤效力，通過每三天進(jìn)行的IP注射將MM-121或媒介物對(duì)照(100 u L)以每只小鼠600 u g(MM-121為6mg/mL的PBS溶液形式)給予攜帶腫瘤的小鼠。對(duì)照小鼠僅接受所述PBS媒介物。通過在所述抗體治療小鼠和所述媒介物對(duì)照小鼠之間比較腫瘤生長(zhǎng)而測(cè)定效力，并且所述效カ被表示為中值相對(duì)腫瘤體積的實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比率(T/C值)。低于50%的最低T/C值是將治療評(píng)為有效的前提。所述對(duì)照和實(shí)驗(yàn)組各包含10只小鼠，其各攜帯ー種腫瘤。為獲得攜帯大小相似腫瘤的30只小鼠以進(jìn)行隨機(jī)化，將每種腫瘤單側(cè)植入40只小鼠中。對(duì)小鼠進(jìn)行了隨機(jī)化并且當(dāng)足夠數(shù)量的個(gè)體腫瘤已經(jīng)生長(zhǎng)至體積約200mm3時(shí)開始治療。通過數(shù)字測(cè)徑器測(cè)量腫瘤(LXW)并且使用公式Pi/6 (W2 XL)計(jì)算所述腫瘤體積。在第0天(隨機(jī)化當(dāng)天)或一天后施用第一次劑量。施用最后一次劑量后約24小時(shí)，對(duì)所有小鼠采血以制備血清；此外，從相同的小鼠體內(nèi)收集腫瘤用于快速冷凍和FFPE(各用1/2腫瘤)。根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的法規(guī)，在所述腫瘤體積超過1800mm3(每只小鼠一種腫瘤)的情況下處死小鼠。對(duì)小鼠進(jìn)行監(jiān)測(cè)和給藥直至它們的腫瘤生長(zhǎng)至該大小，但不超過60天。此后將其處死以用于樣品收集。在本研究結(jié)束時(shí)，最后一次劑量施用后約24小時(shí)，對(duì)研究中的全部小鼠進(jìn)行舌下采血以獲得最大量的血液用于制備血清。以約250 u L每管將血清分裝于2個(gè)試管內(nèi)。此外，立即將全部小鼠的腫瘤切下以急凍于液氮之中(1/2腫瘤，提供了 C0VARIS袋以用于樣品儲(chǔ)存)并且用于在10%緩沖甲醛溶液中進(jìn)行<24小時(shí)的固定，隨后進(jìn)行脫水和石蠟包埋(FFPE，1/2腫瘤)。每周測(cè)量?jī)纱蝿?dòng)物體重和腫瘤直徑(W和L)并且使用公式Pi/6 (W2 XL)計(jì)算腫瘤體積。對(duì)腫瘤生長(zhǎng)曲線進(jìn)行作圖。計(jì)算了對(duì)于2和4翻倍時(shí)間的腫瘤抑制和絕對(duì)生長(zhǎng)延遲。圖I中示出了實(shí)質(zhì)上根據(jù)描述而進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。MM-121治療抑制了或終止了腫瘤生長(zhǎng)，并且在一些情況下降低了腫瘤大小。在這些人三陰性腫瘤異種移植物中的TGI (腫瘤生長(zhǎng)抑制)經(jīng)過計(jì)算約為200%。實(shí)施例2 MM-121對(duì)于三陰性人乳腺癌異種移植物MDA-MB-231的作用在全身麻酔下，使用107MDA-MB-231人三陰性乳腺癌細(xì)胞(ATCC)對(duì)Balb/c裸小鼠在側(cè)腹或向乳腺脂肪墊中進(jìn)行皮下注射。具有已形成腫瘤(即，在細(xì)胞注射后腫瘤生長(zhǎng)7-10天后)的小鼠隨后使用PBS或MM-121進(jìn)行IP治療,所述治療根據(jù)實(shí)施例I中的描述每3天以每小鼠600 u g MM-121而進(jìn)行。根據(jù)實(shí)施例I中的描述每周測(cè)量腫瘤體積兩次。圖2中示出了實(shí)質(zhì)上根據(jù)描述而進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。在這些實(shí)驗(yàn)中MM-121治療實(shí)質(zhì)上完全終止了人三陰性乳腺癌腫瘤的生長(zhǎng)。實(shí)施例3 :結(jié)合親和力QQ的測(cè)量
對(duì)于兩種獨(dú)立的技術(shù)，即表面等離子體共振分析和細(xì)胞結(jié)合分析，可使用其中一種或兼用兩者而測(cè)量抗ErbB抗體的解離常數(shù)。表面等離子體共振分析根據(jù)Wassaf■等(2006) Analytical Biochem. , 351 :241-253 中的描述進(jìn)行所述表面等離子體共振分析。一種實(shí)施方法使用了 BIAC0RE 3000設(shè)備(GE Healthcare)，該設(shè)備使用重組ErbB蛋白作為分析物以及所述抗ErbB抗體作為配體。根據(jù)Kd = Kd/Ka公式計(jì)算所述Kd值。細(xì)胞結(jié)合分析使用MALME-3M細(xì)胞(ATCC)對(duì)ErbB3結(jié)合進(jìn)行細(xì)胞結(jié)合分析。所述分析大致根據(jù)以下進(jìn)行。使用2mL胰蛋白酶_EDTA+2mL RMPI+5mM EDTA在室溫下進(jìn)行5分鐘的細(xì)胞分離。將完全RPMI (IOmL)立即加至所述胰蛋白酶處理的細(xì)胞，將其輕柔地重混懸并且在Beckman桌面離心機(jī)中以IlOOrpm離心5分鐘。以2 X IO6細(xì)胞每ml的濃度將細(xì)胞重混懸于BD染色緩沖液中(PBS+2% FBS+0. 1%疊氮化鈉，Becton Dickinson)并且將 50 y I (I X IO5 細(xì)胞)的等分試樣接種于96孔滴度平板中。制備了 150 ill處于BD染色緩沖液中的200nM抗ErbB抗體溶液并將其以2倍系列地稀釋于75 BD染色緩沖液中。所述被稀釋的抗體濃度介于200nM與0. 4nM之間。隨后將不同蛋白質(zhì)稀釋液的50 Ul等分試樣直接加入至所述50 Ul細(xì)胞混懸液中以提供100nM、50nM、25nM、12nM、6nM、3nM、l. 5nM、0. 8nM、0. 4nM 和 0. 2nM 的抗體終濃度。在室溫下，將所述96孔平板中的等分試樣細(xì)胞與所述蛋白質(zhì)稀釋液在平臺(tái)振蕩器上孵育30分鐘并且使用300 u I BD染色緩沖液洗滌3次。隨后在冷室中將細(xì)胞與100 U Iニ級(jí)抗體(如，Alexa 647標(biāo)記的山羊抗人IgG在BD染色緩沖液中的I : 750稀釋液)在平臺(tái)振蕩器上孵育45分鐘。最后，洗滌細(xì)胞兩次，將其離心沉淀并且重混懸于250 Ul的BD染色緩沖液+0. 5 u g/ml的碘化丙啶中。在FACSCALIBUR流式細(xì)胞儀中使用FL4通道完成了 10，000細(xì)胞的分析。分別以y-軸和X-軸對(duì)MFI值和對(duì)應(yīng)的抗ErbB抗體濃度進(jìn)行作圖。使用GraphPad PRISM軟件以用于非線性回歸曲線的單位點(diǎn)結(jié)合模型測(cè)定所述分子的KD。根據(jù)公式Y(jié) = Bmax*X/KD+X (Bmax =飽和突光,X =抗體濃度,Y =結(jié)合程度)計(jì)算所述Kd值。實(shí)施例4 :使用MM-121和紫杉醇的組合治療抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)方法
使用IOX IO6細(xì)胞對(duì)Balb/c裸小鼠(年齡4-5周的雌性，來(lái)自Charles Riverlab)在乳腺墊中進(jìn)行原位移植。在隨機(jī)化成每組10只小鼠的4個(gè)組之前使腫瘤達(dá)到平均IOOmm3的大小，所述組包含具有相似的腫瘤大小分布的小鼠。使用l)MM-121(150ii g/小鼠，ip.，Q3D)或2)媒介物對(duì)照(PBS, ip.)或3)紫杉醇(5mgkg LC Labs)或4)紫杉醇(5mg/kg)和MM-121 (150 yg/小鼠)治療各組小鼠。治療持續(xù)進(jìn)行4周。每周對(duì)腫瘤測(cè)量?jī)纱?，并且根?jù)P/6X長(zhǎng)度X寬度2計(jì)算腫瘤體積，其中所述寬度是較短的測(cè)量值。結(jié)果使用上文所述的方法或?qū)ζ浼?xì)微變型在MDA-MB-231三陰性乳腺癌異種移植物模型中對(duì)所述MM-121與紫杉醇的組合進(jìn)行了體內(nèi)研究。使用亞優(yōu)劑量(sub-optimal dose)的MM-121、紫杉醇以及MM-121與紫杉醇的組合或媒介物對(duì)照治療了小鼠(圖3)。盡管MM-121和紫杉醇各自均抑制了腫瘤的體內(nèi)生長(zhǎng)，但是當(dāng)與各単獨(dú)治療所獲得的結(jié)果相比，接受了 MM-121和紫杉醇的組合療法的小鼠表現(xiàn)出腫瘤生長(zhǎng)抑制的改善。腫瘤生長(zhǎng)抑制的所述改善表現(xiàn)出治療性協(xié)同作用并且與獲自所述組合的各単一藥劑的改善相比至少是約 為加和的改善。表I示出了用于生成圖3的數(shù)據(jù)。表2使用來(lái)自示于圖3中的相同實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)示出了腫瘤體積的平均％變化，其根據(jù)初始腫瘤體積進(jìn)行了歸ー化。表I.用于生成圖3的數(shù)據(jù)ー以mm3計(jì)的平均腫瘤體積
權(quán)利要求
1.ErbB3抑制劑用于制造治療三陰性乳腺癌的藥劑的用途。
2.—種遏制三陰性乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，所述方法包括將所述細(xì)胞與有效量的ErbB3抑制劑接觸。
3.—種遏制患者的三陰性乳腺癌腫瘤生長(zhǎng)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ErbB3抑制劑。
4.一種治療患者的三陰性乳腺癌腫瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ErbB3抑制劑。
5.一種治療患者的乳腺癌腫瘤的方法，所述方法包括 選擇患有三陰性乳腺癌腫瘤的患者；以及 向所述患者施用有效量的ErbB3抑制劑。
6.如權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述ErbB3抑制劑是抗ErbB3抗體。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述抗ErbB3抗體是MM-121。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述抗ErbB3抗體包含ー種抗體，所述抗體包含分別如SEQ ID NO :3-5中所示的呈氨基末端至羧基末端的順序的Vh⑶Rl、2和3序列，以及分別如SEQ ID NO :6-8中所示的呈氨基末端至羧基末端的順序的\⑶Rl、2和3序列。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述抗ErbB3抗體包含Ab#3，所述Ab#3包含分別如SEQ ID NO 9和10中所示的Vh和Vl序列。
10.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述抗ErbB3抗體包含Ab#14，所述Ab#14包含分別如SEQ ID NO 17和18中所示的Vh和Vl序列。
11.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述抗ErbB3抗體包含Ab#17，所述Ab#17包含分別如SEQ ID NO 25和26中所示的Vh和Vl序列。
12.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述抗ErbB3抗體包含Ab#19，所述Ab#19包含分別如SEQ ID NO 33和34中所示的Vh和Vl序列。
13.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述抗ErbB3抗體選自由mAblB4C3、mAb2D1D12以及人源化mAb 8B8組成的組。
14.如權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述三陰性乳腺癌腫瘤在組織病理學(xué)上的特征是具有基底樣表型。
15.如權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述三陰性乳腺癌腫瘤在組織病理學(xué)上的特征是具有不同于基底樣的表型。
16.如權(quán)利要求3至15中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)ー步包括向所述患者施用有效量的至少ー種其它抗癌劑，所述其它抗癌劑不是ErbB3抑制劑。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述至少一種其它抗癌劑包含至少ー種化療藥物。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述至少ー種其它抗癌劑選自由以下組成的組鉬基化療藥物、紫杉烷、酪氨酸激酶抑制劑、抗EGFR抗體、抗ErbB2抗體及其組合。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述至少一種化療藥物是紫杉醇。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述ErbB3抑制劑是抗ErbB3抗體，所述抗ErbB3抗體包含分別如SEQ ID NO :3、4和5中所示的Vh CDR1、2和3序列，以及分別如SEQ ID NO:6、7和8中所示的Vl CDRU2和3序列。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述ErbB3抑制劑是MM-121。
22.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述至少一種其它抗癌劑包含EGFR抑制劑。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述EGFR抑制劑包含抗EGFR抗體。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述抗EGFR抗體包含西妥昔單抗。
25.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述抗EGFR抗體選自由馬妥珠單抗、帕尼單抗、尼妥珠單抗和mAb 806組成的組。
26.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述EGFR抑制劑是EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的小分子抑制齊 。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的所述小分子抑制劑選自由吉非替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、培利替尼、鹽酸埃羅替尼、PKI-166、PD158780以及AG 1478組成的組。
28.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述至少一種其它抗癌劑包含VEGF抑制劑。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述VEGF抑制劑包含抗VEGF抗體。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述抗VEGF抗體是貝伐單抗。
31.如權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述三陰性乳腺癌腫瘤是ー種如下腫瘤其中使用多克隆抗HER2 —級(jí)抗體進(jìn)行半定量免疫組織化學(xué)分析時(shí)，所述腫瘤細(xì)胞對(duì)于雌激素受體(ER)和孕酮受體的得分為陰性，并且產(chǎn)生了 O或1+的測(cè)試結(jié)果。
32.如權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述三陰性乳腺癌腫瘤是ー種如下腫瘤其中使用多克隆抗HER2 —級(jí)抗體進(jìn)行半定量免疫組織化學(xué)分析時(shí)，所述腫瘤細(xì)胞對(duì)于雌激素受體(ER)和孕酮受體的得分為陰性，并且產(chǎn)生了 2+的測(cè)試結(jié)果。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述腫瘤細(xì)胞對(duì)于HER2基因擴(kuò)增為FISH陰性。
34.ErbB3抑制劑用于制造治療基底樣乳腺癌的藥劑的用途。
35.一種遏制基底樣乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，所述方法包括將所述細(xì)胞與有效量的ErbB3抑制劑接觸。
36.一種遏制患者的基底樣乳腺癌腫瘤生長(zhǎng)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ErbB3抑制劑。
37.一種治療患者的基底樣乳腺癌腫瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ErbB3抑制劑。
38.一種治療患者的乳腺癌腫瘤的方法，所述方法包括 選擇患有基底樣乳腺癌腫瘤的患者；以及 向所述患者施用有效量的ErbB3抑制劑。
39.如權(quán)利要求34至38中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述ErbB3抑制劑是抗ErbB3抗體。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述抗ErbB3抗體是MM-121。
41.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述抗ErbB3抗體包含ー種抗體，所述抗體包含分別如SEQ ID NO :3-5中所示的Vh CDRU2和3序列，以及分別如SEQ ID NO :6_8中所示的Vl CDRl、2 和 3 序列。
42.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述抗ErbB3抗體包含Ab#3，所述Ab#3包含分別如SEQ ID NO 9和10中所示的Vh和Vl序列。
43.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述抗ErbB3抗體包含Ab#14，所述Ab#14包含分別如SEQ ID NO 17和18中所示的Vh和Vl序列。
44.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述抗ErbB3抗體包含Ab#17，所述Ab#17包含分別如SEQ ID NO 25和26中所示的Vh和Vl序列。
45.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述抗ErbB3抗體包含Ab#19，所述Ab#19包含分別如SEQ ID NO 33和34中所示的Vh和Vl序列。
46.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述抗ErbB3抗體選自由mAblB4C3、mAb2D1D12、AMG-888以及人源化mAb 8B8組成的組。
47.如權(quán)利要求35至40中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)ー步包括向所述患者施用有效量的至少ー種其它抗癌劑，所述其它抗癌劑不是ErbB3抑制劑。
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述至少ー種其它抗癌劑是紫杉醇。
49.ErbB3抑制劑用于制造治療基底樣乳腺癌或三陰性乳腺癌的藥劑的用途，所述治療是與使用至少ー種不是ErbB3抑制劑的其它抗癌劑對(duì)基底樣乳腺癌或三陰性乳腺癌進(jìn)行的治療相結(jié)合。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述至少ー種其它抗癌劑是紫杉醇。
51.如權(quán)利要求18或權(quán)利要求44所述的方法，其中所述其它抗癌劑是抗ErbB2抗體，所述抗體是曲妥珠單抗或帕妥株單抗。
52.如權(quán)利要求18或權(quán)利要求47所述的方法，其中所述至少ー種其它抗癌劑是拉帕替尼。
53.如權(quán)利要求31或權(quán)利要求32所述的方法，其中所述半定量免疫組織化學(xué)分析是ー種使用Hercep Test 試劑盒的分析。
全文摘要
本發(fā)明提供抑制三陰性乳腺腫瘤和基底樣乳腺腫瘤的生長(zhǎng)的方法，所述方法是通過將腫瘤細(xì)胞與ErbB3抑制劑，例如抗ErbB3抗體接觸來(lái)進(jìn)行。還提供用于治療患者的三陰性乳腺癌或基底樣乳腺癌的方法，所述方法是通過向所述患者施用ErbB3抑制劑，例如抗ErbB3抗體來(lái)進(jìn)行。所述治療方法可以進(jìn)一步包括選擇患有三陰性乳腺癌或基底樣乳腺癌的患者，然后向所述患者施用ErbB3抑制劑。所述治療方法還可以進(jìn)一步包括向所述患者施用至少一種與ErbB3抑制劑組合的其它抗癌劑。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102858335SQ201180013330
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2011年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月11日
發(fā)明者V·莫尤, G·加西亞 申請(qǐng)人:梅里麥克制藥股份有限公司