專利名稱：在糖尿病患者中使用的作為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和2的抑制劑的6-苯甲基苯基-2-硫 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改進(jìn)患者、特別是患有2型糖尿病的患者的心血管和/或代謝健康的方法，以及可用于其中的化合物和藥物組合物。
背景技術(shù)：
2型糖尿病(T2DM)是以血清葡萄糖升高為特征的病癥。降低患有這種疾病的患者中的血清葡萄糖的一種方式是抑制腎臟中的葡萄糖重吸收。腎臟在葡萄糖的總體控制中發(fā)揮重要作用，因?yàn)槠咸烟且越咏?g/h的速率通過腎小球?yàn)V出，并在近端小管中通過鈉_葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)幾乎完全重吸收。Komoroski, B.等，Clin PharmacolTher. 85(5) : 513-9 (2009)。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLT2)是一種含14個(gè)跨膜結(jié)構(gòu) 域的SGLT，并負(fù)責(zé)在腎小球處濾出的大多數(shù)葡萄糖的重吸收。因此，抑制SGLT2是治療T2DM的一種合理手段。同上。已報(bào)道了大量SGLT2抑制劑。參見例如美國專利號(hào)6，414，126、6，555，519和7，393，836。它們中的一種——dapaglifIozin,已被給藥于T2DM患者，獲得了有希望的結(jié)果。具體來說，在14天的研究中，隨機(jī)分配給藥所述化合物的患者與安慰劑組相比，表現(xiàn)出空腹血漿水平的降低和葡萄糖耐受量的提高。Komoroski at 513。在12周研究中，隨機(jī)分配給藥所述化合物的患者與安慰劑組相比，顯示出血紅蛋白Alc的提高、一些體重減輕和收縮壓的一些改善。List，J.F.等，Diabetes Care. 32(4) :650-7(2009)。旨在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)SGLT2抑制劑的大多數(shù)制藥努力“集中于設(shè)計(jì)對(duì)SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有選擇性的抑制劑”。Washburn, W. N. , Expert Opin. Ther. Patents19(11) :1485, 1499，1486(2009)。這顯然至少部分是基于下述事實(shí)，即盡管缺少有功能SGLT2基因的人除了表現(xiàn)出高的尿糖排泄之外似乎能夠過上正常生活，但帶有SGLTl基因突變的人會(huì)經(jīng)歷葡萄糖-半乳糖吸收障礙。同上。與專一性表達(dá)在人類腎臟中的SGLT2不同，SGLTl也表達(dá)在小腸和心臟中。同上。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明部分涉及改進(jìn)患者的心血管和/或代謝健康的方法，所述方法包括向需要的患者給藥安全有效量的具有式I的結(jié)構(gòu)的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白I和2的雙重抑制劑(“SGLT1/2雙重抑制劑”)
權(quán)利要求
1.劑量為300mg/天或更低(例如250mg/天、200mg/天、150mg/天、IOOmg/天或50mg/天或更低)的下式的SGLT1/2雙重抑制劑
2.權(quán)利要求I的應(yīng)用，其中所述改進(jìn)是將所述患者的空腹血漿葡萄糖水平降低超過約50mg/dl、55mg/dl 或 60mg/dl。
3.權(quán)利要求I的應(yīng)用，其中所述改進(jìn)是將所述患者的HbAlc水平降低超過約百分之I.0,1. I 或 I. 2。
4.權(quán)利要求I的方法，其中所述改進(jìn)是將所述患者的血漿果糖胺水平降低超過約30 μ mol/l、40 μ mol/1 或 50 μ mol/1。
5.權(quán)利要求I的應(yīng)用，其中所述改進(jìn)是降低所述患者的血壓。
6.權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中所述血壓是舒張壓。
7.權(quán)利要求I的應(yīng)用，其中所述改進(jìn)是降低所述患者的甘油三酯水平。
8.權(quán)利要求I的應(yīng)用，其中所述SGLT1/2雙重抑制劑由下式表示
9.權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述SGLT1/2雙重抑制劑由下式表示
10.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述SGLT1/2雙重抑制劑由下式表示
11.權(quán)利要求 ο的應(yīng)用，其中R7a是甲基或乙基。
12.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中Ria是甲基。
13.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述SGLT1/2雙重抑制劑是(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) ~2~ (4-氣-3- (4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氧-2Η-批喃-3,4, 5-三醇。
14.權(quán)利要求I的應(yīng)用，其中所述患者已服用或目前正服用第二治療劑，所述第二治療劑是抗糖尿病藥、抗高血糖藥、降血脂藥/降脂藥、抗肥胖藥、抗高血壓藥或食欲抑制劑。
15.權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中所述第二藥物是雙胍類(例如二甲雙胍、苯乙雙胍)。
16.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述第二藥物是DPP-4抑制劑(例如西他列汀、度格列汀)。
全文摘要
本發(fā)明公開了改進(jìn)患者、特別是患有2型糖尿病的患者的心血管和/或代謝健康的方法，以及可用于其中的化合物和藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/351GK102821764SQ201180011582
公開日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2011年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月2日
發(fā)明者菲利普·曼頓·布朗, 喬爾·菲利普·弗雷曼, 戴維·里德·伯維爾 申請(qǐng)人:萊西肯醫(yī)藥有限公司