專利名稱：真菌甲治療組合物的制作方法
真菌甲治療組合物本發(fā)明總體涉及真菌病癥及其治療，尤其涉及用于治療這種病癥、特別是指甲和趾甲病癥的組合物。據(jù)估計，真菌甲(fungal nail)(或者甲癬)影響約2% 13%的歐洲和北美的人口，并且患病率隨著年齡而增加。這種病癥是由于皮膚真菌(三類通常在動物和人中引起皮膚病的真菌組成的群體)物種、通常為紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)或須毛癬菌(Trichophyton mentagrophytes)侵入甲床而發(fā)生的，而且它在指/趾甲中表現(xiàn)為源自指/趾甲下面的黃色、棕色或白色的變色斑。根據(jù)皮膚真菌侵入的部位，觀察到了若干種不同模式的甲癬。最常見的模式起源于遠端甲緣或側甲緣的侵入(端側甲下甲癬)。較不常見的是，直接侵入甲板表面，導致白色島狀物(白色表淺性甲癬)。繼發(fā)性癥狀包括甲板變厚和脊皺。甲癬是一種退行性病癥，如果不治療，入侵的皮膚真菌就近傳播通過甲板和甲床，導致甲板的破壞和最終的脫落。雖然許多人將甲癬歸類為醫(yī)學病癥，但患者首要關心的是該疾病在美容方面的負面影響。許多患者為他們的指甲或趾甲的視覺外觀感到苦惱，并希望恢復到正常的指/趾 甲外觀。大多數(shù)真菌甲治療產品作用于該病癥的根本原因，即皮膚真菌，以希望獲得真菌的治愈。但是，這些治療的結果事實上是甲板回到正常外觀的美容收益，而不是對感染的實際永久、有效的治療。目前，對于真菌甲患者來說有若干種可用的選擇來幫助改善他們的趾甲和指甲的外觀。這些可以大體分為三組口服全身性藥物療法、局部用藥劑和醫(yī)療裝置。所有這些選擇都具有潛在的使用缺點。關于口服全身性藥物療法，使用全身性抗真菌劑(例如特比萘芬、伊曲康唑或灰黃霉素)來治療真菌甲，這些藥物被口服并被吸收到循環(huán)系統(tǒng)中，最終到達甲床和甲板。該治療途徑可能具有低功效，因此該治療必須持續(xù)相當長的一段時期；在某些情況下，它還可以導致嚴重的副作用，例如肝損傷。局部用藥物或藥劑以非處方藥銷售，并通常提供在指甲油或指甲膠中，指甲油或指甲膠在甲板上形成不透性膜。隨著時間的推移，藥物從指甲油或指甲膠中擴散到甲板中，然后向甲床擴散，在甲床中藥物通過對皮膚真菌的直接藥理學作用來將其殺滅。例如，WO2007/147052和US 2005/181999公開了用于治療甲真菌感染的局部用組合物，這些組合物包含生物學活性劑。生物學活性劑可以是抗真菌劑、抗細菌劑、抗炎劑或抗病毒劑。治療時間通常為指甲6個月、趾甲9到12個月，但是這種形式的治療的治愈率低，已經報道的治愈率為，例如，包含環(huán)吡酮(cyclopirox)的治療為約8. 5%，包含阿莫羅芬的治療為約46%。一些治療要求在施涂上述油或膠之前完全除去指/趾甲。US 2004/096410公開了治療甲真菌感染的另一種局部用組合物，該組合物包含基質材料，該基質材料中混有一種或多種活性劑及水分和一種或多種保濕劑。在治療期間，通過將基質切成約指/趾甲的大小、將基質放置在指/趾甲上并將基質固定在指/趾甲上，從而將基質材料施涂到指/趾甲上。許多治療要求在施涂上述油或膠之前以清創(chuàng)術對甲床進行清除。例如，包含0. 1%w/w苯扎氯銨的治療劑ClearZal BAC提供了指/趾甲挫來在施涂液體之前以清創(chuàng)術清除指/趾甲。雖然清創(chuàng)術可以提高功效，但是銼的重復使用將促使感染通過孢子從感染的指/趾甲到未感染的或最近治愈的指/趾甲的轉移而傳播到其他指/趾甲(或其他人)。最近的發(fā)展聚焦于所謂的“醫(yī)療裝置”，該裝置是這樣的裝置當應用于人體時，該裝置具有物理或機械效果，而不是生物化學或藥物效果。據(jù)稱，該醫(yī)療裝置宣稱通過在指/趾甲表面上形成膜并穿透不友好的環(huán)境到達指/趾甲下面的感染源頭而發(fā)揮作用。幾乎沒有臨床證據(jù)證明這些裝置中的任何一種起作用，而且由于多數(shù)可獲得的真菌甲醫(yī)療裝置不具有以清創(chuàng)術清除甲板的最上層(背層)的器件，這將極大地限制對不友好的環(huán)境的穿透，并因此極大地限制有效的治療。盡管清創(chuàng)術器件(指/趾甲銼)可以單獨獲得，但是并不存在任何誘因來避免或最小化指/趾甲銼的交叉使用從而避免交叉感染。本發(fā)明人已經認識到存在對于下述真菌甲治療劑的需求，其包含用于以下用途的手段保護指/趾甲以免進一步暴露于皮膚真菌，提供不適合皮膚真菌生存的環(huán)境，增強對不友好的環(huán)境的穿透并到達需要其的部位；由此，該器件降低或消除了感染向其他指/趾 甲傳播的風險。在認識到上述情況的基礎上，本發(fā)明人現(xiàn)已經設計出滿足以上需求的方法。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種真菌治療組合物，特別是真菌甲治療組合物，其包含質子源。優(yōu)選地，該組合物是液體。應理解的是，術語“真菌甲治療組合物”意味著，為使該組合物適當?shù)匕l(fā)揮功能，除了質子源以外，該組合物在必要時包含其他合適的組分。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種真菌甲治療組合物，其包含質子源和保濕劑。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了一種真菌甲治療組合物，其包含質子源、保濕劑、成膜劑、穿透增強劑和溶劑?？蛇x的是，該組合物包含選自由一種或多種的甲護理劑(nailconditioner)、防腐劑、紫外(UV)抑制劑、色素、染料和香料組成的組中的至少一種附加組分。最優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物基本上由質子源、保濕劑、成膜劑、穿透增強劑、至少一種溶劑和可選的至少一種附加組分組成，其中所述附加組分選自由一種或多種的甲護理齊U、防腐劑、uv抑制劑、色素、染料和香料組成的組。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種制備本發(fā)明的真菌甲治療組合物的方法，該方法包括提供質子源并使之與其他合適的組分混合以形成真菌甲治療組合物。合適的組分包括保濕劑、成膜劑、穿透增強劑、至少一種溶劑和可選的附加組分，其中所述附加組分選自由一種或多種甲護理劑、防腐劑、UV抑制劑、色素、染料和香料組成的組。本發(fā)明的組合物優(yōu)選是局部用組合物。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了一種制備本發(fā)明的真菌甲治療組合物的方法，該方法包括將質子源、保濕劑、成膜劑、穿透增強劑和溶劑混合，從而形成真菌甲治療組合物。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了一種包含質子源的組合物，用于治療真菌感染，特別是治療真菌甲。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了一種包含質子源和保濕劑的組合物，用于治療真菌感染，特別是治療真菌甲。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了一種包含質子源、保濕劑、成膜劑、穿透增強劑和溶劑的組合物，用于治療真菌感染，特別是治療真菌甲。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了一種包含本發(fā)明的真菌甲治療流體組合物的真菌甲治療裝置。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了本發(fā)明的治療組合物與真菌甲治療裝置的聯(lián)合應用。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了一種試劑盒，特別是真菌甲治療試劑盒，包含本發(fā)明的真菌甲治療裝置和真菌甲治療組合物。本發(fā)明提供了優(yōu)于現(xiàn)有技術的用于治療甲真菌感染的方法和組合物的許多優(yōu)點。本發(fā)明的組合物提供局部用真菌治療組合物，其沒有本領域已知的與全身性真菌治療組合物相關的副作用或問題。本發(fā)明也是對現(xiàn)有技術中的用于治療真菌甲的局部用組合物的改進?？梢钥吹?，本發(fā)明的組合物具有優(yōu)于其他局部用真菌甲治療組合物(例如Loceryl )的改善的藥理學效果。作為本發(fā)明組合物中的活性成分的質子源提供了對現(xiàn)有技術中已知的常見局部用抗真菌活性劑(其通常是更加復雜的有機化合物)的改進?，F(xiàn)有技術中使用的抗真菌的復雜有機化合物已知具有某些消極的副作用。使用本發(fā)明的組合物避免了這些 副作用。此外，本發(fā)明組合物比US 2004/096410的組合物更容易使用，因為它不包含需要固定到指/趾甲上的基質材料。本發(fā)明的真菌甲治療組合物中的質子源可以是任何合適的質子源。優(yōu)選地，質子源包含有機酸。更優(yōu)選地，質子源包含檸檬酸或乙酸。在一個高度優(yōu)選的實施方案中，質子源包含檸檬酸。質子源適宜地提供了甲治療組合物的pH為O 7、優(yōu)選為2 6、更優(yōu)選為3 5且最優(yōu)選為2 4。質子源優(yōu)選以該治療流體組合物的I重量％ 25重量％、更優(yōu)選以2重量％ 20重量％、最優(yōu)選以5重量％ 15重量％的量存在于真菌甲治療組合物中。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，甲治療組合物可以包含保濕劑。保濕劑可以是適用于真菌甲治療組合物的任何吸濕性材料。優(yōu)選地，保濕劑是甘油或丙二醇。最優(yōu)選地，保濕劑是甘油。如果保濕劑存在于真菌甲治療流體組合物中，其存在量優(yōu)選為真菌甲治療流體組合物的5重量％ 60重量％、更優(yōu)選為10重量％ 50重量％、最優(yōu)選為15重量％ 40重量％。當保濕劑存在于本發(fā)明的組合物中時，據(jù)認為吸濕性的保濕劑從大氣中吸收水分并使甲板水合，從而在甲板和甲床之間產生水分擴散梯度，進而促進治療組合物中的水溶性組分向甲床擴散。還認為，如果組合物中存在角質軟化劑，保濕劑會增強角質軟化劑的效果，因為角質軟化劑破壞并軟化甲板。認為來自質子源的質子會因甲板發(fā)生水合和軟化而自由地擴散透過甲板，從而沿著由水和甘油產生的水分擴散梯度行進，以使質子積聚在甲床這個感染的主要部位。 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，真菌甲治療流體組合物可以包含成膜劑。該成膜劑可以是適用于真菌甲治療流體組合物的任何成膜劑或成膠劑。該成膜劑優(yōu)選為非交聯(lián)聚合物或任何類型的樹膠，更優(yōu)選為基于多糖的樹膠，例如非交聯(lián)的多糖膠。最優(yōu)選地，成膜劑是黃原膠。如果成膜劑存在于真菌甲治療流體組合物中，其存在量優(yōu)選為真菌甲治療流體組合物的O. 01重量％ 5重量％、更優(yōu)選為O. 5重量％ 2重量％、最優(yōu)選為O. I重量％ I重量％。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，真菌甲治療組合物可以包含穿透增強劑。該穿透增強劑可以是適合用作真菌甲治療組合物的穿透增強劑的任何試劑。優(yōu)選地，該穿透增強劑是這樣的試劑其幫助軟化指/趾甲這個不友好的環(huán)境，并且?guī)椭婢字委熃M合物的其他組分穿透該不友好的環(huán)境而移向甲床。優(yōu)選地，穿透增強劑是角質軟化劑。穿透增強劑可以是任何角質軟化劑，例如尿素、琉基乙酸、巰基乙酸鈉或巰基乙酸鉀。優(yōu)選地，角質軟化劑是尿素。如果真菌甲治療流體組合物中存在穿透增強劑，穿透增強劑的存在量優(yōu)選為真菌甲治療流體組合物的I重量％ 15重量％、更優(yōu)選為I重量％ 10重量％、最優(yōu)選為I重量％ 5重量％。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，真菌甲治療組合物包含溶劑。可以使用任何適用于真菌甲治療組合物的溶劑。優(yōu)選地，所用溶劑是極性溶劑，更優(yōu)選為水性溶劑，最優(yōu)選為水(例如，去離子水)。如果溶劑存在于治療流體組合物中，其可以以任何適合形成有效的真菌甲治療組合物的量存在。在本發(fā)明的多種實施方案中，真菌甲治療組合物可以包含其他合適的組分，例如真菌甲治療組合物領域中已知的那些組分。例如，在各種實施方案中，真菌甲治療組合物可
以包含一種或多種甲護理劑、防腐劑、UV抑制劑、色素、染料和香料。優(yōu)選的其他防腐劑可以包含苯甲酸鈉、山梨酸鈉、山梨酸或苯甲酸。如果防腐劑存在于真菌甲治療組合物中，其存在量優(yōu)選為真菌甲治療組合物的O. 01重量％ 2重量％、更優(yōu)選為O. 01重量％ I重量％、最優(yōu)選為O. I重量％ O. 5重量％。如果甲護理劑存在于真菌甲治療流體組合物中，其存在量優(yōu)選為該治療流體組合物的O. 01重量％ 5重量％、更優(yōu)選為O. 05重量％ 2. 5重量％、最優(yōu)選為O. I重量％ I重量％。如果UV抑制劑存在于真菌甲治療組合物中，其存在量優(yōu)選為真菌治療流體組合物的O. 01重量％ O. 5重量％、更優(yōu)選為O. 01重量％ O. 2重量％、最優(yōu)選為O. 01重
量％ O. I重量％。色素、染料和香料可用于本發(fā)明的真菌甲治療組合物中以改善組合物的顏色和香味。本發(fā)明的真菌甲治療藥可以包含多于一種的溶劑。優(yōu)選的其他溶劑包括異丙醇、乙醇或丙酮。如果其他溶劑存在于真菌甲治療組合物中，其存在量優(yōu)選為15重量％ 40
重量％。真菌甲治療流體組合物的各種組分可以以適合形成真菌甲治療流體組合物的任何重量％的量存在于該組合物中。在本發(fā)明的真菌甲治療組合物的優(yōu)選實施方案中，真菌甲治療流體包含檸檬酸、水、黃原膠、尿素和甘油。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，一般化的真菌甲治療組合物參見下表I。表I
權利要求
1.一種真菌甲治療組合物，所述真菌甲治療組合物包含質子源、保濕劑、成膜劑、穿透增強劑、至少一種溶劑和可選的至少一種附加組分，所述附加組分選自由一種或多種的甲護理劑、防腐劑、紫外抑制劑、色素、染料和香料組成的組。
2.根據(jù)權利要求I所述的真菌甲治療組合物，其中，所述組合物基本上由質子源、保濕齊U、成膜劑、穿透增強劑、至少一種溶劑和可選的至少一種附加組分組成，所述附加組分選自由一種或多種的甲護理劑、防腐劑、紫外抑制劑、色素、染料和香料組成的組。
3.根據(jù)權利要求I或2所述的真菌甲治療組合物，其中，所述質子源包含有機酸。
4.根據(jù)權利要求3所述的真菌甲治療組合物，其中，所述質子源包含檸檬酸或乙酸。
5.根據(jù)上述權利要求中的任一項所述的真菌甲治療組合物，其中，所述質子源以所述組合物的5重量％ 15重量％的量存在于所述組合物中。
6.根據(jù)上述權利要求中的任一項所述的真菌甲治療組合物，其中，所述真菌甲治療組合物的PH為2 4。
7.根據(jù)上述權利要求中的任一項所述的真菌甲治療組合物，其中，所述保濕劑包含甘油或丙二醇。
8.根據(jù)上述權利要求中的任一項所述的真菌甲治療組合物，其中，所述保濕劑以所述組合物的15重量％ 40重量％的量存在于所述組合物中。
9.根據(jù)上述權利要求中的任一項所述的真菌甲治療組合物，其中，所述成膜劑包含非交聯(lián)聚合物。
10.根據(jù)上述權利要求中的任一項所述的真菌甲治療組合物，其中，所述成膜劑包含樹膠。
11.根據(jù)上述權利要求中的任一項所述的真菌甲治療組合物，其中，所述成膜劑包含黃原膠。
12.根據(jù)上述權利要求中的任一項所述的真菌甲治療組合物，其中，所述成膜劑以所述真菌甲治療組合物的O. I重量％ I重量％的量存在。
13.根據(jù)上述權利要求中的任一項所述的真菌甲治療組合物，其中，所述穿透增強劑包含角質軟化劑。
14.根據(jù)上述權利要求中的任一項所述的真菌甲治療組合物，其中，所述穿透增強劑包含尿素、巰基乙酸、巰基乙酸鈉或巰基乙酸鉀。
15.根據(jù)上述權利要求中的任一項所述的真菌甲治療組合物，其中，所述穿透增強劑以所述組合物的I重量％ 5重量％的量存在于所述真菌甲治療組合物中。
16.根據(jù)上述權利要求中的任一項所述的真菌甲治療組合物，其中，所述至少一種溶劑包含水。
17.根據(jù)上述權利要求中的任一項所述的真菌甲治療組合物，其中，所述組合物包含防腐劑，并且所述防腐劑包含苯甲酸鈉、山梨酸鈉、山梨酸或苯甲酸。
18.根據(jù)上述權利要求中的任一項所述的真菌甲治療組合物，其中，所述組合物包含防腐劑，并且所述防腐劑以所述真菌甲治療流體組合物的O. OI重量％ 5重量％的量存在于所述真菌甲治療組合物中。
19.根據(jù)上述權利要求中的任一項所述的真菌甲治療組合物，其中，所述組合物包含甲護理劑，并且所述甲護理劑以所述治療組合物的O. I重量％ I重量％的量存在于所述真菌甲治療組合物中。
20.根據(jù)上述權利要求中的任一項所述的真菌甲治療組合物，其中，所述組合物包含UV抑制劑，并且所述UV抑制劑以所述治療組合物的O. 01重量％ O. I重量％的量存在于所述真菌甲治療組合物中。
21.根據(jù)上述權利要求中的任一項所述的真菌甲治療組合物，其中，所述組合物包含水和其他溶劑，并且所述組合物中的所述其他溶劑包括異丙醇、乙醇或丙酮。
22.根據(jù)上述權利要求中的任一項所述的真菌甲治療組合物，其中，所述真菌甲治療組合物是局部用治療組合物。
23.一種制備真菌甲治療組合物的方法，所述方法包括提供質子源，并且將所述質子源與保濕劑、成膜劑、穿透增強劑、至少一種溶劑和可選的至少一種附加組分混合，從而形成前述權利要求中任一項所述的真菌甲治療組合物，其中所述附加組分選自由一種或多種的甲護理劑、防腐劑、UV抑制劑、色素、染料和香料組成的組。
24.權利要求I 22中任一項所述的組合物，所述組合物用于治療甲真菌感染。
25.根據(jù)權利要求24所述的組合物，所述組合物用于通過局部施涂來治療甲真菌感染。
26.根據(jù)權利要求24或25所述的組合物，所述組合物用于治療趾甲或指甲的甲真菌感染。
27.根據(jù)權利要求26所述的組合物，所述組合物用于在通過清創(chuàng)術過程將甲板的舊的最上層去除后通過施涂至所述甲板的新的最上層來治療甲真菌感染。
28.根據(jù)權利要求24 27中任一項所述的組合物，所述組合物用于治療由皮膚真菌引起的甲真菌感染。
29.根據(jù)權利要求24 28中任一項所述的組合物，所述組合物用于治療由物種紅色毛癖菌(Trichophyton rubrum)或須毛癖菌(Trichophyton mentagrophytes)引起的甲真菌感染。
30.根據(jù)權利要求24 29中任一項所述的組合物，所述組合物用于治療甲真菌感染，其中，所述感染在I周至3個月的時間內被消除。
31.根據(jù)權利要求24 30中任一項所述的組合物，所述組合物用于治療甲真菌感染，其中，所述感染在I周至2個月的時間內被消除。
32.根據(jù)權利要求24 31中任一項所述的組合物，所述組合物用于治療甲真菌感染，其中，所述感染在2周至6個月的時間內被消除。
33.根據(jù)權利要求24 32中任一項所述的組合物，所述組合物用于治療甲真菌感染，其中，所述感染在約28天內被消除。
34.根據(jù)權利要求24 33中任一項所述的組合物，所述組合物用于治療甲真菌感染，其中，所述組合物以一天一次到一周一次的頻率施涂。
35.根據(jù)權利要求24 34中任一項所述的組合物，所述組合物用于治療甲真菌感染，此外，還用于預防甲真菌再感染。
36.一種真菌甲治療裝置，所述真菌甲治療裝置包含權利要求I 22中任一項所述的真菌甲治療組合物。
37.根據(jù)權利要求36所述的真菌甲治療裝置，其中，所述裝置包含一次性甲銼。
38.根據(jù)權利要求37所述的真菌甲治療裝置，其中，所述一次性甲銼在所述真菌甲治療裝置中是彈簧支承的。
39.根據(jù)權利要求38所述的真菌甲治療裝置，其中，彈簧支承的所述甲銼與單向分配機件一起容納在所述真菌甲治療裝置中。
40.根據(jù)權利要求36 39中任一項所述的真菌甲治療裝置，所述真菌甲治療裝置還包含涂藥器。
41.根據(jù)權利要求40所述的真菌甲治療裝置，其中，所述涂藥器容納在所述真菌甲治療裝置中并與所述單向分配機件相鄰。
42.根據(jù)權利要求36 41中任一項所述的真菌甲治療裝置，其中，所述裝置還包含用于容納所述真菌甲治療組合物的容器。
43.根據(jù)權利要求42所述的真菌甲治療裝置，其中，所述容器連接于所述裝置的所述單向分配機件。
44.根據(jù)權利要求36 43中任一項所述的真菌甲治療裝置，其中，所述一次性甲銼的數(shù)量為2 7個。
45.根據(jù)權利要求36 44中任一項所述的真菌甲治療裝置，其中，所述一次性甲銼涂覆有碳化硅。
46.權利要求I 22中任一項所述的真菌甲治療組合物聯(lián)合權利要求36 45中任一項所述的真菌甲治療裝置的應用。
47.一種試劑盒，所述試劑盒包含權利要求I 22中任一項所述的真菌甲治療組合物和權利要求36 45中任一項所述的真菌甲治療裝置。
48.根據(jù)權利要求47所述的試劑盒，其中，所述試劑盒是真菌甲治療試劑盒。
全文摘要
本發(fā)明提供一種真菌甲治療組合物，其包含質子源、保濕劑、成膜劑、穿透增強劑、至少一種溶劑和可選的至少一種附加組分，其中所述附加組分選自由一種或多種的甲護理劑、防腐劑、UV抑制劑、色素、染料和香料組成的組。另一方面，本發(fā)明提供一種制備真菌甲治療組合物的方法、所述組合物在治療甲真菌感染中的應用、真菌甲治療裝置和包含本發(fā)明的真菌甲治療組合物與本發(fā)明的真菌甲治療裝置的組合的試劑盒。
文檔編號A61M35/00GK102844026SQ201180011265
公開日2012年12月26日 申請日期2011年2月25日 優(yōu)先權日2010年2月26日
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