專利名稱：由靜電締合的嵌段共聚物制備的粘合劑絡(luò)合物凝聚層以及其制造和使用方法
由靜電締合的嵌段共聚物制備的粘合劑絡(luò)合物凝聚層以及其制造和使用方法相關(guān)申請的交叉引用本申請要求于2010年2月26日提交的美國臨時申請序列號61/308，454的優(yōu)先權(quán)。該申請為了其所有傳授內(nèi)容的目的以其全文通過引用結(jié)合在此。致謝產(chǎn)生本發(fā)明的這項(xiàng)研究部分由國家科學(xué)基金會材料研究司資助，撥款號0906014。在本發(fā)明中美國政府有某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
對商業(yè)上重要的蠶絲進(jìn)行了相對好的研究。該纖維的芯由重鏈絲心蛋白(H-絲心 蛋白，250-500kDa)、輕鏈絲心蛋白(L-絲心蛋白，約25kDa)以及糖蛋白P25 (約30kDa)構(gòu)成。這些蛋白在后部絲腺細(xì)胞中產(chǎn)生，以6:6:1的摩爾比組裝成基本分泌単元，并從分泌顆粒釋放到絲腺腔中。重鏈絲心蛋白和輕鏈絲心蛋白通過單個分子間ニ硫鍵而共價(jià)連接。在作為不溶解的長絲從唇吐絲器中抽出的過程中，濃縮的絲心蛋白懸浮液被粘性絲膠的異質(zhì)混合物包覆，排列成微纖維，并在其通過絲腺的中部和前部區(qū)域時可能脫水。最終吐出的絲由來自成對絲腺的的兩個長絲構(gòu)成，這兩個長絲融合成包覆有粘的絲膠的單纖維。雖然對類似蛾和蠶的陸棲昆蟲所產(chǎn)生的絲已進(jìn)行了廣泛的研究，但關(guān)于由石蛾產(chǎn)生的絲還所知甚少。石蛾(毛翅目)為ー個大的水生昆蟲種群。它們占據(jù)從寒冷的快速移動的山間溪流到靜止的沼澤的淡水生境，在每種生境中通常有若干物種區(qū)分資源(dividingresource)。幼蟲期在水下進(jìn)食、成熟并化蛹。蛹“孵化”成短壽命的有翼成蟲,成蟲離開水以進(jìn)行交配。石蛾成功滲透到不同水生生境主要是由于其幼蟲使用水下絲來構(gòu)建用于保護(hù)和食物采集的精細(xì)結(jié)構(gòu)。所希望的是生產(chǎn)由石蛾產(chǎn)生的纖維的合成類似物，因?yàn)檫@些纖維將作為生物粘合劑并在エ業(yè)應(yīng)用中具有許多應(yīng)用。概述在此描述了由靜電締合的嵌段共聚物合成粘合劑絡(luò)合物凝聚層，其中這些嵌段共聚物包含交替的聚陽離子嵌段和聚陰離子嵌段。在此還描述了用于制造以及使用這些粘合劑絡(luò)合物凝聚層的方法。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)將部分地在隨后的說明中提出，并且部分地將從該說明中是明顯的，或由以下所述的方面的實(shí)施了解到。以下所述優(yōu)點(diǎn)將通過特別是在所附權(quán)利要求書中指出的要素以及組合而認(rèn)識到并獲得。應(yīng)當(dāng)理解，上述的總體說明以及以下詳細(xì)說明均僅為示例性和解釋性的而不是限制性的。附圖
簡要說明結(jié)合到本說明書中并構(gòu)成本說明書的一部分的附圖示出了以下所述的若干方面。圖I示出了用于制備本文的合成纖維的靜電締合的嵌段共聚物之間的靜電相互作用。圖2示出了(A)部分地用實(shí)驗(yàn)室水族館中的玻璃微珠構(gòu)造的殼體中的Brachycentrus echo幼蟲。(B_D)在遞增的放大率下的玻璃殼體的內(nèi)部的SEM(比例尺分別為500、250、100微米)。(E)通過EDS分析的在F中的區(qū)域的SEM。藍(lán)色=磷，紫色=硅(比例尺10微米)。圖3示出了 (A)絲蛋白與抗pS抗體的蛋白質(zhì)印跡(western blot)。第I泳道用8M尿素從剖開的絲腺中提取的石蛾(B. echo)絲，第2泳道用SDS提取的石蛾絲，第3泳道用SM尿素從剖開的絲腺中提取的蠶(B.mori)絲，第4泳道用SDS提取的蠶絲。(B)B. echo幼蟲絲腺免疫染色對照。(C)用抗pS抗體免疫染色的幼蟲絲腺。頭部(深色物體)仍然附接到成對的絲腺上。染色僅發(fā)生在完整絲腺的后部區(qū)域。(D)抗pS對照。B. echo絲纖維如E中一樣處理而無抗pS —級抗體。(E)在用抗pS抗體標(biāo)記的玻璃微珠上的B. echo絲纖維。圖4示出了由磷酸絲氨酸和Ca2+形成的假想重復(fù)域結(jié)構(gòu)的示意圖。
詳細(xì)描述在披露并且描述本發(fā)明化合物、組合物、物品、裝置和/或方法之前，應(yīng)當(dāng)理解，以下所述的方面并不限于具體化合物、合成方法或用途，因?yàn)檫@些當(dāng)然可以改變。還應(yīng)當(dāng)理解，本文所用的術(shù)語僅為了描述具體方面的目的，而并非g在進(jìn)行限制。在本說明書和隨后的權(quán)利要求書中，將參考一些術(shù)語，這些術(shù)語將定義為具有如下含義必須指出，如在本說明書和所附權(quán)利要求書中使用的，単數(shù)形式“ー個/ ー種(a/an)”和“該”包括復(fù)數(shù)指示物，除非內(nèi)容以其它方式明確指定。因此，例如，提及“一種生物活性剤”包括兩種或更多種這種試劑的混合物等?！叭芜x的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或不發(fā)生，并且該描述包括事件或情況發(fā)生的例子以及事件或情況不發(fā)生的例子。例如，短語“任選地取代的低級烷基”是指該低級烷基可為取代或未取代的，并且該描述包括未取代的低級烷基和其中存在取代的低級烷基兩者。本文中范圍可表述為從“約”ー個具體值和/或至“約”另ー個具體值。當(dāng)表述這樣ー個范圍吋，另ー個方面包括從該ー個具體值和/或至該另ー個具體值。類似地，當(dāng)值表述為近似值時，通過使用先行詞“約”，應(yīng)當(dāng)理解，該具體值形成另ー個方面。還應(yīng)當(dāng)理解，每個范圍的端值在與另ー個端值相關(guān)和獨(dú)立于另ー個端值的情況下均為重要的。 本說明書和最后的權(quán)利要求書中所提及的在組合物或物品中的具體元素或組分的重量份，表示該元素或組分與該重量份表述用于其中的組合物或物品中的任何其他元素或組分之間的重量關(guān)系。因此，在包含2重量份的組分X與5重量份的組分Y的化合物中，X和Y以2:5的重量比存在，并且不管化合物中是否還包含其他組分都以該比率存在。組分的重量百分比，除非另外相反的指出，均是基于包含該組分的配制品或組合物的總重量。如本文所用的術(shù)語“烷基”為具有I至25個碳原子的支鏈或非支鏈的飽和烴基，例如甲基、こ基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四燒基、十TK燒基、_■十燒基、_■十四燒基等。長鏈燒基的例子包括(但不限于)掠桐酸基。“低級烷基”基團(tuán)為包含一至六個碳原子的烷基基團(tuán)?？捎糜诒疚牡那抖喂簿畚镏械娜魏我环N可為藥學(xué)上可接受的鹽。在ー個方面，藥學(xué)上可接受的鹽通過用適當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的堿處理游離酸來制備。代表性的藥學(xué)上可接受的堿為氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化亞鐵、氫氧化鋅、氫氧化銅、氫氧化鋁、氫氧化鉄、異丙胺、三甲胺、ニこ胺、三こ胺、三丙胺、こ醇胺、2-ニ甲基氨基こ醇、2-ニこ基氨基こ醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸等。在ー個方面，該反應(yīng)在從約0° C至約100° C的溫度下(例如在室溫下)僅在水中或在水與惰性的可與水混溶的有機(jī)溶劑的組合中進(jìn)行。在適用的某些方面，選擇本文所述化合物與所用堿的摩爾比以提供任何具體鹽所需的比率。為了制備例如游離酸起始材料的銨鹽，可使用大約ー當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的堿處理該起始材料從而獲得ー種中性鹽。在另ー個方面，如果該嵌段共聚物具有一個堿性基團(tuán)，則可用諸如HCI、HBr或H2SO4之類的酸將其質(zhì)子化以產(chǎn)生陽離子鹽。在ー個方面，這種嵌段共聚物與酸或堿的反應(yīng)在從約0° C至約100° C的溫度下(例如在室溫下)僅在水中或在水與惰性的可與水混溶的有機(jī)溶劑的組合中進(jìn)行。在適用的某些方面，選擇本文的嵌段共聚物與所用堿的摩爾比以提供任何具體鹽所需的比率。為了制備例如游離酸起始材料的銨鹽，可使用大約ー當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的堿處理該起始材料從而獲得ー種中性鹽。在此描述了由靜電締合的嵌段共聚物制備的粘合劑絡(luò)合物凝聚層以及其應(yīng)用。這 些靜電締合的嵌段共聚物為由交替的聚陽離子嵌段和聚陰離子嵌段構(gòu)成的水溶性聚合物。一種共聚物的聚陽離子嵌段靜電吸引到存在于另ー嵌段共聚物中的ー個或多個聚陰離子嵌段上。這在圖I中示出，其中共聚物10的聚陽離子嵌段11靜電吸引到共聚物12中的聚陰離子嵌段13上。該例子提供了由石蛾產(chǎn)生的纖維的詳細(xì)分析，該纖維顯示了具有成組的帶正電和帶負(fù)電嵌段的類似模式。如下文所詳述，當(dāng)共聚物的凈電荷接近中性時，這些嵌段共聚物在水中形成了ー種不溶解的物質(zhì)。本文所述的粘合劑絡(luò)合物凝聚層的這種特性作為粘合剤，特別是醫(yī)用粘合劑，具有多種應(yīng)用。該粘合劑絡(luò)合物凝聚層為具有動態(tài)結(jié)構(gòu)的締合型液體，在該動態(tài)結(jié)構(gòu)中各個共聚物組分分散在整個相中。絡(luò)合物凝聚層的流變學(xué)行為類似粘性顆粒分散體而不是粘彈性聚合物溶液。如上所述，粘合劑絡(luò)合物凝聚層在施加至在水下的或?yàn)闈櫇竦幕讜r在水中顯示具有低界面張力。換句話講，絡(luò)合物凝聚層在界面上均勻鋪展開而不成珠。這種嵌段共聚物總體上由具有交替的聚陽離子嵌段(即具有凈正電荷的嵌段)以及聚陰離子嵌段(即具有凈負(fù)電荷的嵌段)的聚合物主鏈構(gòu)成。各個帶正電荷或帶負(fù)電荷的基團(tuán)存在于各個嵌段中。這些基團(tuán)可為從聚合物主鏈側(cè)向伸出的和/或結(jié)合到該聚合物主鏈中。在某些方面，(例如生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用)，聚陽離子嵌段由一系列陽離子基團(tuán)或通過調(diào)節(jié)PH可以容易地轉(zhuǎn)化成陽離子基團(tuán)的基團(tuán)構(gòu)成。在ー個方面，聚陽離子嵌段為ー種聚胺化合物。該聚胺的氨基可為支化的或?yàn)榫酆衔镏麈湹囊徊糠?。該氨基可為伯氨基、仲氨基、叔氨基、或在選定PH下可被質(zhì)子化而產(chǎn)生陽離子銨基的胍鎗基團(tuán)。在ー個方面，該共聚物的聚陽離子嵌段可衍生自賴氨酸、組氨酸、精氨酸和/或咪唑的殘基。任何陰離子抗衡離子可用于與該聚陽離子嵌段締合。該抗衡離子應(yīng)當(dāng)與組合物的基本組分物理地和化學(xué)地相容，并且不另外不當(dāng)?shù)負(fù)p害產(chǎn)物性能、穩(wěn)定性或美觀。此類抗衡離子的非限制性例子包括鹵素離子(例如氯離子、氟離子、溴離子、碘離子)、硫酸根以及甲基硫酸根。在另一方面，聚陽離子嵌段可為ー種可生物降解的聚胺。該可生物降解的聚胺可為ー種合成聚合物或天然存在的聚合物。聚胺可降解的機(jī)制會根據(jù)所用的聚胺而不同。就天然聚合物而言，它們?yōu)榭缮锝到獾氖且驗(yàn)榇嬖诳伤庠摼酆衔锊⒋蚱凭酆衔镦湹拿?。例如，蛋白酶可水解類似明膠的天然蛋白。就合成可生物降解的聚胺而言，它們還具有化學(xué)不穩(wěn)定的鍵。例如，￠-氨基酯具有可水解的酯基。除了聚胺的性質(zhì)之外，還可以改變諸如聚胺的分子量以及粘合劑的交聯(lián)密度之類的其他考慮以改變生物降解性的程度。在ー個方面，該可生物降解的聚胺包括ー種多糖、蛋白質(zhì)、肽或合成聚胺。在本文中可以使用具有一個或多個氨基的多糖。在ー個方面，多糖為諸如殼聚糖的天然多糖。類似地，蛋白質(zhì)可為ー種合成或天然存在的化合物。在另一方面，可生物降解的聚胺為ー種合成聚胺，例如聚(￠-氨基酷)、聚酯胺、聚(ニ硫胺)、混合聚(酷和酰胺胺)以及肽交聯(lián)的聚胺。在聚陽離子嵌段為ー種合成聚合物的情況下，可以使用多種不同的聚合物；然而，在諸如生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的某些應(yīng)用中，希望聚合物為ー種生物相容性的并且對細(xì)胞和組織無毒。在ー個方面，這種可生物降解的聚胺可為ー種胺改性的天然聚合物。例如，胺改性的天然聚合物可為用ー個或多個烷基氨基、雜芳基、或被一個或多個氨基取代的芳族基團(tuán)改性的明膠。烷基氨基的例子在式III-V中示出。-NR13 (CH2) ,NR14R1511權(quán)利要求
1.一種包含靜電締合的嵌段共聚物的粘合劑絡(luò)合物凝聚層，其中該嵌段共聚物包含交替聚陽離子嵌段以及聚陰離子嵌段。
2.如權(quán)利要求I所述的凝聚層，其中該聚陽離子嵌段包含一種可生物降解的聚胺。
3.如權(quán)利要求2所述的凝聚層，其中所述可生物降解的聚胺包括一種多糖、蛋白質(zhì)、合成聚胺、或它們的任何組合。
4.如權(quán)利要求2所述的凝聚層，其中該可生物降解的聚胺包括一種胺改性的天然聚合物。
5.如權(quán)利要求I所述的凝聚層，其中該聚陽離子嵌段包含至少一個含式I的片段
6.如權(quán)利要求I所述的凝聚層，其中所述聚陰離子嵌段包括聚磷酸化合物。
7.如權(quán)利要求I所述的凝聚層，其中該聚陰離子嵌段包括一種含有一個或多個側(cè)磷酸基的聚丙烯酸酯。
8.如權(quán)利要求I所述的凝聚層，其中該聚陰離子嵌段包括一種含至少一個具有式II的片段的聚合物
9.如權(quán)利要求I所述的凝聚層，其中該凝聚層還包含至少一種多價(jià)陽離子，并且該多價(jià)陽離子包括Ca+2和/或Mg+2。
10.如權(quán)利要求I所述的凝聚層，其中該凝聚層還包含一種或多種包封在該凝聚層中的生物活性劑。
11.如權(quán)利要求10所述的凝聚層，其中該生物活性劑包括一種收斂劑。
12.如權(quán)利要求11所述的凝聚層，其中該收斂劑包括一種鋁、鐵、鋅、錳、鉍的無機(jī)鹽，或>它們的任何組合。
13.如權(quán)利要求11所述的凝聚層，其中該收斂劑包括硫酸高鐵、堿式硫酸鐵、三氯化鐵、氯化鋅、氯化鋁、硫酸鋁、氫氧氯化鋁、乙酸鋁、硫酸鉀鋁、硫酸銨鋁、或它們的任何組合。
14.如權(quán)利要求I所述的凝聚層，其中該聚陰離子嵌段包含至少一個能夠經(jīng)受氧化的二羥基芳族基團(tuán)，其中該二羥基芳族基團(tuán)共價(jià)地連接到該聚陰離子上。
15.如權(quán)利要求I所述的凝聚層，其中該凝聚層還包含一種穩(wěn)定化的氧化劑復(fù)合物。
16.如權(quán)利要求I所述的凝聚層，其中這些嵌段共聚物通過狄爾斯-阿爾德反應(yīng)彼此交聯(lián)。
17.如權(quán)利要求I至16所述的凝聚層用于將一種材料或物體粘附至一個潤濕基底上的用途。
18.如權(quán)利要求17所述的用途，其中該潤濕基底包括一種金屬基底或玻璃。
19.一種用于將基底粘附至受試者的骨骼上的方法，包括使該骨骼與如權(quán)利要求I至16所述的凝聚層接觸并且將該基底施加至該經(jīng)涂覆的骨骼上。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中該基底為一種金屬基底、背襯材料、塑料薄膜或箔片。
21.一種用于將骨組織支架粘附至受試者的骨骼上的方法，包括使該骨骼和組織與如權(quán)利要求I至16所述的凝聚層接觸并且將該骨組織支架施加至所述骨骼和組織上。
22.一種用于遞送一種或多種生物活性劑的方法，包括將如權(quán)利要求I至16所述的凝聚層施用至一位受試者上。
23.一種用于修復(fù)受試者的角膜裂傷的方法，包括將如權(quán)利要求I至16所述的凝聚層施加至該裂傷上。
24.一種用于抑制受試者的血管中的血液流動的方法，包括將如權(quán)利要求I至16所述的凝聚層引入至該血管中。
25.一種用于抑制受試者的血管中的血液流動的方法，包括將靜電締合的嵌段共聚物引入至該血管中，其中該嵌段共聚物包含交替的聚陽離子嵌段以及聚陰離子嵌段。
26.一種水基組合物，包含如權(quán)利要求I至16所述的凝聚層。
27.如權(quán)利要求26所述的組合物，其中該組合物包含一種水基油漆。
28.如權(quán)利要求I至16所述的凝聚層作為壓敏粘合劑的用途。
29.如權(quán)利要求28所述的用途，其中該壓敏粘合劑為一種醫(yī)用粘合劑。
30.一種由權(quán)利要求I至16所述的凝聚層生產(chǎn)的合成纖維。
31.一種由權(quán)利要求30所述的纖維生產(chǎn)的織物。
全文摘要
在此描述了由靜電締合的嵌段共聚物合成粘合劑絡(luò)合物凝聚層，其中該嵌段共聚物包含交替聚陽離子嵌段以及聚陰離子嵌段。在此還描述了用于制備并且使用所述粘合劑絡(luò)合物凝聚層的方法。
文檔編號A61K47/00GK102811740SQ201180010546
公開日2012年12月5日 申請日期2011年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月26日
發(fā)明者拉塞爾·J·斯圖爾特 申請人:猶他大學(xué)研究基金會