專利名稱：干粉血纖蛋白密封劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于外科手術、外傷和其他創(chuàng)傷或傷害的干粉血纖蛋白密封劑。本發(fā)明進ー步涉及用于創(chuàng)傷或傷害治療，特別地用作局部止血組合物的包含所述干粉血纖蛋白密封劑的新制劑。
背景技術：
W097/44015描述一種基于血纖蛋白原和凝血酶微粒的干粉血纖蛋白密封劑。這些微粒組合物的進ー步優(yōu)化的制劑描述于同在申請中的非臨時申請US 12/636,718中，該申請在此引入作為參考。在該申請的實施例中，組分通過噴霧干燥帶有海藻糖的血纖蛋白原 和帶有海藻糖的凝血酶來制備。各種產品具有最多50 μ m直徑的主要粒徑。所述血纖蛋白密封劑、這些組分的共混物已被證明是ー種易于使用、穩(wěn)定并且有效的局部止血剤。所述產品可以不經重建就立即使用。當與含水流體例如血液接觸時，暴露和/或溶解的活性凝血酶就將暴露和/或溶解的血纖蛋白原轉化成不溶性血纖蛋白聚合物。正在開發(fā)用于出血以及出血和/或溢血控制的新技術、裝置和藥物。即使有目前可用的所有技術，但出血和溢血控制仍然是緊急醫(yī)療救護中的主要未解決的問題。在住院治療的頭48小時內所有死亡的幾乎50%與不能充分控制出血有夫。在頭24小時內止血失敗幾乎通常是致命的，尤其是當涉及多個外傷位置吋。普遍認可的是在戰(zhàn)區(qū)用于前線救護的止血產品必須迅速控制出血、易于使用、應用簡單、具有接近兩年的儲存壽命并且防止細菌或病毒傳播。為了符合軍事和民用要求，產品的止血作用的時間很關鍵。現(xiàn)今作為創(chuàng)傷治療的外部方法研究或使用的裝置為包含凝血劑的吸收墊、壓カ繃帶、紗布、用于四肢的止血帯，和用于身體創(chuàng)傷的外傷藥盒。設計用于停止外部出血的試劑在組成上不同并且組分被設計為在應用位置有助于快速形成血凝塊。凝血產品通常包含高濃度的材料例如人的血纖蛋白原、凝血酶、鈣、因子XIII和/或抗溶血纖蛋白藥。除了血纖蛋白外，微孔多糖大球、礦物和合成沸石，和殼聚糖(聚-N-こ?；咸前?也有效用作止血剤。許多止血產品有效用于治療創(chuàng)傷外傷，例如使用殼聚糖(脫こ?；?N-こ?；咸前坊|，HemCon Inc. , Tigard, Oreg.)的繃帶產品。然而，其只有18個月的儲存壽命并且其成本令人望而卻步。Z-MedicaCorporation, Wallingford, Conn.,市售一種壓カ繃帶產品(QuikClot)用于美國軍隊使用。該產品使用粒狀合成礦物沸石以通過吸附液體和促進凝血來止血。然而，QuikClot產生熱，如果繃帶不能正確應用，則可能造成燃燒。ActSys Medical Inc. , Westlake Vvillage, Calif.提供一種止血紗布產品ActCel，其是ー種由化學處理的纖維素產生的類似膠原的天然物質。當與血液接觸時，其的原始尺寸膨脹3 — 4倍，由此封鎖損傷的血管并且有助于凝血。Medafor Inc. , Minneapolis, Minn.出售一種生物惰性的微孔多糖大球產品,其由馬鈴薯合成，被稱為TraumaDEX。該粉末狀微孔聚合物產品通過在創(chuàng)傷位置膨脹并且使血液脫水來止血,其中身體在48小時內吸收該材料。另ー種非-繃帶方法使用包含親水聚合物和鉀鹽的非-沸石局部粉末(QuickRelief, Sarasota, Fla.)，其在應用后當粉末接觸血液并且施加輕微壓カ時產生柔性保護結痂，覆蓋創(chuàng)傷位置。目前對于過多出血的治療而言沒有完美的解決方案。關于ー類試劑的生熱是主要問題。當用于深的創(chuàng)傷或不規(guī)則形狀的創(chuàng)傷時敷料有效粘附的能力產生另ー個主要的限制。如同來自動脈出血的壓カ出血的治療和控制那樣，處理過多血液的能力是另ー個缺陷。外科手術和外傷創(chuàng)傷是在創(chuàng)傷護理領域中解決的最常見的創(chuàng)傷類型。現(xiàn)有的繃帶由紗布制成并且通常與弾性繃帶組合使用。它們允許創(chuàng)傷呼吸但對于隨后的污染而言是差的阻隔。這些繃帶不能停止嚴重出血并且在動脈出血的情形下需要加壓。傳統(tǒng)的創(chuàng)傷密封劑不能表現(xiàn)出凝血速度、壓カ出血條件下的有效性和響應于外傷位置的需求隨著時間動態(tài) 的血凝塊的優(yōu)化組合。典型的創(chuàng)傷密封劑通常與單個創(chuàng)傷敷料組合使用。顯然，由尖鋭物體造成的外科手術外傷在干凈環(huán)境中出現(xiàn)。然而，沒有在控制的環(huán)境中造成的外傷創(chuàng)傷通常為在道路交通事故或者在戰(zhàn)場發(fā)現(xiàn)的中等尺寸、分布廣并且具有顯著組織損傷的臟的創(chuàng)傷。擦傷通常由皮膚外層的刮擦造成；裂ロ是有缺ロ的不規(guī)則的皮膚切ロ或裂ロ ；穿孔由刺穿皮膚層產生小孔的物體造成；切ロ是普遍由小刀或其他尖鋭物體造成的切ロ ；和燃燒造成深度、尺寸和嚴重性可能極大變化的損害。由于火器的創(chuàng)傷可能深并且具有顯著的組織破壞。由于外傷的肢解需要立即介入以停止來自嚴重的肢體的血液損失。非處方(OTC)消費市場可獲得液體繃帶制劑。液體繃帶制劑通常用于覆蓋和保護輕微的裂口和擦傷、摩擦水泡和紙切ロ。當用于皮膚時，溶液蒸發(fā)在應用區(qū)域形成保護膜并且促進愈合。與傳統(tǒng)敷料相比，聚合的膜覆蓋產生潮濕創(chuàng)傷愈合環(huán)境，増加創(chuàng)傷愈合。大多數液體繃帶制劑聲稱停止輕微出血、在創(chuàng)傷上產生保護密封，并且排出水、污物和細菌。這些制劑通常充當常見微生物有機體和其他污染形式的機械阻隔。液體繃帶產品可從許多商業(yè)來源獲得并且包括 New Skin Liquid Bandage、Nexcare Bandages Spray LiquidBandage、J&J的Liquid Bandage>Skin Shield Liquid Bandage Curad Spray Bandage。粉末基止血劑也是廣泛獲得的OTC產品，例如QuikClot(Z_Medica)、Urgent QR和NosebleedQR (BIOLIFE)、TraumaDEX 和 Bleed-X (Medafor)>Celox (MEDTRADE Biopolymers)>ActCel(ActSys Medical),和 Quick Relief。W096/17633描述了組織密封劑，包括血纖蛋白繃帶。在該WO公開所述的用于產生繃帶的方法中，使活性組分在幾個層中凍干，所述層通過閉合的背襯支承。因此，活性組分沒有均勻混合貫穿繃帯。EP1073485 (Zymogenetics)描述了完全重組的組織密封劑組合物，但沒有提及干粉形式。

發(fā)明內容
根據本發(fā)明的血纖蛋白密封劑屬于W097/44105中所述的一般類型，并且這些微粒組合物的進ー步優(yōu)化的制劑描述于同在申請中的申請US 12/636,718中，該申請在此引入作為參考。這些微粒共混物可以任選地另外包含生物相容、吸水、水可溶脹的添加劑材料，或水溶性添加劑材料或者生物相容的吸水ニ氧化硅添加劑材料。添加劑材料可以充當載體或稀釋劑，可以增強粉末流動和潤濕能力，并且還可以具有增強出血創(chuàng)傷的流體吸收的效果，由此減少局部組織液并且因此增加創(chuàng)傷中凝血因子的相對濃度。由此，増加了血纖蛋白密封劑的效力。本發(fā)明還提供在低血纖蛋白原水平下具有功效的血纖蛋白密封劑產品O附圖
簡述圖I肝臟扇形(scallop)損傷模型。IA表示產生的損傷；1B表示使用的Sephadex-共混的Fibrocaps ,和IC表示在用紗布加壓30秒后覆蓋粉末的Vicryl片。圖2在豬穿刺活組織模型中各種止血劑對止血時間(TTH)的影響。圖3與Surgicel相比，F(xiàn)ibrocaps減少了血液損失。 圖4在豬-脾穿刺活組織模型中，與單獨的Surgicel相比，F(xiàn)ibrocaps+Surgicel減少了 TTH。圖5在豬脾穿刺活組織模型中，與單獨的Surgicel相比,Fibrocaps+Surgicel減少了血液損失。圖6 與單獨的 Avitene 或 Surgicel 相比，F(xiàn)ibrocaps+Avitene 減少了 TTH。圖7在兔肝臟模型中，F(xiàn)ibrocaps和Avitene減少了血液損失。圖8在豬肝穿刺活組織模型中類似的出血率。圖9與單獨的Spongostan相比，F(xiàn)ibrocaps或凝血酶以及Spongostan縮短了 TTH。詳述本發(fā)明的組合物可以符合以下主要目的實現(xiàn)好的流動性能、增強的潤濕能力和增強的有效輸送到活性位置，和僅在該位置而不在輸送系統(tǒng)中溶解。血纖蛋白原和凝血酶可以從來自捐贈人的血液中分離，或者更優(yōu)選地在培養(yǎng)的細胞或轉基因的動物或植物中通過重組DNA技術制備。血纖蛋白原或凝血酶可以是全長的野生型(對于血纖蛋白原為625或621氨基酸)或者其的任何活性片段。片段是已知的；參見Coller等，J. Clin.Invest. 89:546-555(1992) ο還可以使用變體形式。血纖蛋白原的特別合適的變體形式包括作為可變剪接的結果的變體，例如所謂的Yprime ( Y ’變體)和a-ext Fib或Fib420變體。血纖蛋白原原料可以是冷凍溶液，盡管可以使用在噴霧干燥前需要重組的凍干粉末。在包含其的微粒中，血纖蛋白原的含量可以為約O. I 一 50%w/w，優(yōu)選約O. 5 —20%w/w，以及5 — 10%w/w,或者約6. 5%w/w。在包含其的微粒中，凝血酶的含量可以為約10 一 20，000IU/g，優(yōu)選約 25 — 1000IU/g，或者 100 — 500IU/g，或者約 270IU/g。含活性物質的微粒和/或添加劑材料可以為固體或中空，例如在微膠囊的情形中。包含血纖蛋白原或凝血酶的微?？梢酝ㄟ^本領域已知的，例如描述于W092/18164、W096/09814、W096/18388或W097/44015中的方法制備。這些噴霧干燥和相關的顆?？刂品椒ㄊ沟媚軌蛑频镁哂幸?guī)定的尺寸分布，例如直徑至多50微米的可溶蛋白質微膠囊。例如在那些文獻中所述,可以重復制備例如90%或更多(以體積計)尺寸至多30 μ m，例如10 —
20μ m的微粒。正如將被本領域技術人員理解的，通過將噴霧干燥機中的空氣流動模式調節(jié)成逆流-并流，或者將多個噴霧器排列成“強制初級聚集”的設置，可以現(xiàn)場制得這些容易流動的聚集體。這些聚集體可以為50 — 1000微米或者100 — 500微米，或者125 — 250微米直徑。如W003/037303中所述，通過使用多噴嘴噴霧器，可以在噴霧干燥設備中將各自的含血纖蛋白原和含凝血酶的可溶微粒一起配制并且共混。盡管制備干粉制劑的優(yōu)選方法包括噴霧干燥，但其他干燥技術也可用于制備干粉制劑。合適的方法是本領域已知的并且包括流化床干燥和冷凍干燥以及隨后的微粉化，或者通過噴霧-冷凍干燥。如果必要或希望，可以使用本領域已知的技術將微粒滅菌。本發(fā)明的微粒優(yōu)選通過噴霧干燥制備。一般而言，使用2-流體噴嘴，其在噴霧エ藝期間使用壓縮空氣；這導致中空微粒的制成。可在Niro Mobile Minor噴霧干燥機上使用該噴霧系統(tǒng)制造的微粒的最大粒徑(X50，通過Sympatec測量)為 30 μ m。本發(fā)明微粒的優(yōu)選的X50值為5-50微米，最優(yōu)選10-20微米。然后首先將實心或中空的含血纖蛋白原的微粒與實心或中空的含凝血酶的微粒共混，并且任選地然后與本文所述的添加劑材料共混，反之亦然，或者以制得均勻共混物的 任何順序共混。這類共混可以使用低剪切或高剪切共混，或者本領域技術人員已知的任何其他技術進行。本發(fā)明的微?？梢酝ㄟ^噴霧干燥活性組分與単獨的糖，例如單糖和ニ糖，包括乳糖、甘露糖和海藻糖，或者多糖例如右旋糖苷的溶液而制備。一種替代方法包括共噴霧干燥，其中配制血纖蛋白或凝血酶和另一種成壁材料并且噴霧干燥，得到其中活性組分引入顆粒的微粒。合適的其他蛋白質可以是天然存在的或者在培養(yǎng)的細胞或轉基因的動物或植物中通過重組DNA技術制備。如W092/18164中所述，它們可以充當“成壁材料”，其中給出了多個實例。優(yōu)選的材料是HSA (人血清白蛋白)。例如，血纖蛋白原単獨噴霧干燥或者在變化量的賦形劑例如HSA (例如1:1、1:3、3:1的血纖蛋白原HSA比例)和海藻糖的存在下噴霧干燥。HSA的其他合適替代物包括表面活性劑,例如Tween 20、Tween 80>Poloxamer 407或Poloxamer 188。鈣離子，例如作為氯化鈣可以引入凝血酶原料。作為選擇，可以在加工后將氣化·15加入微粒。在本發(fā)明的一個實施方案中，也可以存在添加劑材料。用于本發(fā)明的添加劑材料通常具有IOnm — Imm或者10微米ー 1000 μ m的粒徑。在選擇添加劑充當載體的情況下,粒徑可以為10 - 1000 μ m，或100 — 500 μ m，或125 — 250 μ m或者可能為例如10 — 40 μ m。它們可以包含ー種材料或者混合物。添加劑材料可以構成組合物重量的約I %、約2 %、約3 %、約4%、約5 %、約6 %、約 7%、約 8%、約 9%、約 10%、約 11 %、約 12%、約 13%、約 14%、約 15%、約 16%、約 17%、約 18 %、約 19 %、約 20 %、約 21 %、約 22 %、約 23 %、約 24 %、約 25 %、約 26 %、約 27 %、約 28 %、約 29 %、約 30 %、約 31 %、約 32 %、約 33 %、約 34 %、約 35 %、約 36 %、約 37 %、約 38 %、約 39 %、約 40 %、約 41 %、約 42 %、約 43 %、約 44 %、約 45 %、約 46 %、約 47 %、約 48 %、約 49 %、約 50 %、約 51 %、約 52 %、約 53 %、約 54 %、約 55 %、約 56 %、約 57 %、約 58 %、約 59 %、約 60 %、約 61 %、約 62 %、約 63 %、約 64 %、約 65 %、約 66 %、約 67 %、約 68 %、約 69 %、約 70 %、約 71 %、約 72 %、約 73 %、約 74 %、約 75 %、約 76 %、約 77 %、約 78 %、約 79 %、約 80 %、約 81 %、約 82 %、約 83 %、約 84 %、約 85 %、約 86 %、約 87 %、約 88%、約 89%、約 90%、約 91%、約 92%、約 93%、約 94%、約 95%、約 96%、約 97%、約98 %、約99 %，或之間的任何范圍。
各種材料適合用作生物相客、吸水、可水溶脹的添加劑材料以增強流動和潤濕能力等。優(yōu)選地，材料不溶或者非常緩慢溶解。這些材料可以包括右旋糖苷聚合物，比如例如Sephadex，其可以不同粒徑獲得，淀粉，支鏈淀粉衍生物，透明質酸酯，纖維素產品例如微晶纖維素(Avicel系列)，甲基纖維素，羧甲基纖維素，微細纖維素或羥基丙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，羥基丙基纖維素，低取代的羥基丙基纖維素，羥基こ基纖維素和其他材料，例如交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮(PVP)，可以單獨或者以混合物使用。另外，充當載體的合適添加劑材料包括優(yōu)選具有約1000分子量的聚こニ醇(PEG);優(yōu)選具有約50，000平均分子量的聚こ烯吡咯烷酮(PVP);聚(丙烯酸)、聚丙烯酰胺、聚こ烯醇(PVA)、聚(甲基こ烯基醚-共-馬來酸酐)、聚(環(huán)氧こ烷)和一般具有約40，000平均分子量的右旋糖苷。如果必要或者希望，可以將本發(fā)明的微粒滅菌。無菌加工、電子束照射、Y-照射和環(huán)氧こ烷是合適技術的例子。用于本發(fā)明的另外的顆粒(本文描述為“載體顆?！?通常具有10 — 1000 μ m，例如 10- 40 μ m的粒徑。它們可以包含ー種材料或混合物。各種材料適用于血纖蛋白密封劑用的大載體材料，以增強流動和潤濕能力等。它們包括糖例如單糖和ニ糖，包括乳糖、甘露醇和海藻糖，或者右旋糖苷和右旋糖苷聚合物，比如例如Sephadex,其可以不同粒徑獲得。纖維素產品例如微晶纖維素(Avicel系列)，甲基纖維素，羧甲基纖維素，微細纖維素或羥基丙基纖維素，和其他材料例如交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮(PVP)，単獨或者以混合物使用。另外，合適的載體包括優(yōu)選具有約1000分子量的聚こニ醇(PEG);優(yōu)選具有約50，000平均分子量的聚こ烯吡咯烷酮(PVP);聚(丙烯酸)、PVA、聚(甲基こ烯基醚-共-馬來酸酐)、聚(環(huán)氧こ烷)和一般具有約40，000平均分子量的右旋糖苷。可以包括藥片崩解劑。這些材料將從創(chuàng)傷吸水、迅速膨脹并且由此增強粉末共混物的止血組分的潤濕能力一淀粉こ醇酸鈉(Explotab或Primo jel)—具有35-55 μ m的平均粒徑。約25%的
葡萄糖單元羧甲基化。一交聯(lián)聚こ烯卩比咯燒酮(polyplasdone)一藻酸鹽和海藻酸一交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)可以使用的樹膠和膠凝劑包括例如黃芪膠、刺梧桐樹膠、可溶淀粉、明膠、果膠、瓜爾膠和Gellan膠。特別優(yōu)選的添加劑是Emdex,即右旋糖苷的水合形式(包含少量淀粉寡糖的噴霧結晶的右旋糖苷)。其是高度精煉的產品，由具有190 — 220 μ m中值粒徑的白色自由流動噴霧結晶大孔球體組成。另ー種優(yōu)選的添加劑是NON_PAREILSEEDS :(Sugar Spheres)。這些在多個藥品単元中使用以獲得改進含量均勻性、一致并且受控制的藥物釋放和高度的藥物穩(wěn)定性，尺寸為 200 — 2000mm。 最優(yōu)選的載體添加劑是如在名稱PARTECK SI和PARTECK M (Merck KGaA,Darmstadt, Germany)出售的高度多孔和高度可溶的交織細絲狀晶體形式的山梨醇或甘露醇。這些等級具有高吸附容量并且因此適合干與本發(fā)明的干粉血纖蛋白密封劑粉末組合物共混，以制得通過允許血液浸過施加的粉末床并且因此避免単獨在粉末界面凝血而減少粉塵、增強干粉血纖蛋白密封劑的潤濕能力、溶解性和性能的新粉末。在本發(fā)明的另ー個實施方案中，載體顆?？梢园蒡v劑對。泡騰反應后產生的氣體可以使血纖蛋白密封劑膨脹成‘泡沫’和/或増加包含血纖蛋白密封劑的粉末的潤濕能力。當粉末施加于創(chuàng)傷時，泡騰組分溶解、反應并且釋放，即ニ氧化碳，由此增加止血組分的潤濕能力并且因此增強血凝塊形成時間。一旦完全反應并且已經形成血凝塊，則血纖蛋白密封劑將看起來是穩(wěn)定的泡沫。泡騰劑對通常包含檸檬酸或檸檬酸氫鈉和碳酸氫鈉，但可以使用其他生理可接受的酸/堿或者堿土金屬碳酸鹽混合物，例如酒石酸、己ニ酸、富馬酸或蘋果樹，和碳酸(氫)鈉、鉀或鈣或者甘油碳酸鈉。一般而言，已經發(fā)現(xiàn)當作為酸性組分與堿性組分的摩爾當量比表示，基于化學分子當量的泡騰劑對的組分的相對比例為4:3 — 1:3的范圍，更優(yōu)選約2:3 時，表現(xiàn)出優(yōu)選的味道特性。就檸檬酸和碳酸氫鈉的優(yōu)選組合而言，作為酸性與堿性組分的比例表示，基于重量這些值表現(xiàn)為I: I 一 O. 3:1,優(yōu)選O. 5: I。另ー種優(yōu)選的添加劑材料是ニ氧化硅，優(yōu)選親水的那些。這類ニ氧化硅可以是膠體ニ氧化硅、鍛制ニ氧化硅、研磨ニ氧化硅、沉淀ニ氧化硅，或它們的混合物。合適的鍛制ニ氧化硅的例子包括但不限于，Aerosil 90、130、150、200、300、380、R202、R805、R812、R972、R974 (Degussa Corporation, Ridgefield Park, N. J.)和 CAB-O-SIL. TS—720 和 M_5(Cabot Corporation, Tuscola, III·)。一般而言，優(yōu)選 Aerosil._ . 200、Aerosi 丨. . R974、CAB-0- Siし . TS-720和得自其他鍛制ニ氧化硅制造商的任何其他通常等價的產品。已知親水性AEROS丨L 膠體ニ氧化硅増加了藥片崩解和活性成分釋放速率。膠體ニ氧化硅充當“芯”，例如從消化液中提出水進入藥片內部。此外，用親水性AEROSIL 200膠體ニ氧化硅“涂覆的”藥片成分更容易地潤濕并且更快溶脹(崩解劑)或者更快溶解(活性成分)。這些性能增強了本發(fā)明的粉末狀血纖蛋白密封劑的潤濕能力和溶解。另外，這些ニ氧化硅已知充當助流劑，并且因此將增強這種粘結的微粒的流動能力、填充和輸送。此外，這類膠體ニ氧化硅被已知為用于血液凝結的活化劑，并且因此與血纖蛋白原和凝血酶組分協(xié)同作用(參見Margolis, “膠體ニ氧化娃對血液凝結的影響”，Aust. J. Exp. Biol. , 39, 249-258頁(1961))。組合物可以包含O. 001 一 5%w/w,或約O. 01 一 2%或者約O. I — O. 5%w/w的ニ氧化硅。ニ氧化硅可以簡單地與含血纖蛋白原的組分共混并且然后將含凝血酶的組分加入其中并且進一歩共混，或者反之亦然。最優(yōu)選地，作為最后步驟，將ニ氧化硅與預先共混的粉末狀組分共混。合適的共混裝置將是本領域那些技術人員已知的，ニ氧化硅可以與本文定義的載體添加劑顆粒組合存在。添加劑材料可以作為單ー組分或者組合存在于本發(fā)明的組合物中，并且可以存在于原料中或者在一起共混前加入噴霧干燥的凝血酶或血纖蛋白原組分，或者加入到最終共混物中并且進行進ー步共混。該共混可以使用低剪切或高剪切共混、機械-化學結合、雜化或者本領域技術人員已知的任何其他技術進行。盡管本發(fā)明的血纖蛋白密封劑中微粒的組分優(yōu)選為水溶的，并且微粒優(yōu)選通過噴霧干燥合適的溶液獲得，但可獲得的微粒可以是自由流動、離散并且基本干燥或無水的，具有優(yōu)選不大于8%w/w，最優(yōu)選不大于5或3%w/w的殘余水含量。這意味著根據本發(fā)明的血纖蛋白密封劑的化合物直到它們例如通過與創(chuàng)傷位置的液體接觸而潤濕才活化。因此活性組分可以作為干燥混合物輸送，盡管還設想單獨施加不同的微粒。含活性成分的微粒優(yōu)選在室溫(例如25°C)為無定形的或者玻璃的形式，使得夾帶的蛋白質穩(wěn)定以及活性成分以該快速溶解的狀態(tài)存在。優(yōu)選地，通過差示掃描量熱法或者調制的差示掃描量熱法測量，組合物表現(xiàn)出大于約25°C，或約30°C，或約40°C，或約50°C的玻璃轉變溫度。添加劑材料在室溫(例如25°C)也可以為無定形的或者玻璃的形式，以使得為快速溶解的狀態(tài)。優(yōu)選地，通過差示掃描量熱法或者調制的差示掃描量熱法測量，組合物表現(xiàn)出大于約25°C,或約30°C,或約40°C，或約50°C的玻璃轉變溫度。這種玻璃態(tài)組合物使得組合物能夠在環(huán)境溫度或室溫，例如25°C下長時間儲存，例如大于3個月或大于6個月，活性沒有顯著損失。顯著損失被定義為活性損失大于原始效能的約5或10或者20%。添加劑材料也可以為結晶或無定形狀態(tài)，但也可以是自由流動、離散并且基本無水的，具有優(yōu)選不大于5%w/w，最優(yōu)選不大于3%w/w的殘余水含量。相應的含血纖蛋白原和含凝血酶的可溶微粒可以穩(wěn)定的干燥形式一起配制和共混，制得血纖蛋白密封劑組合物。該制劑隨后可以根據需要而活化，得到可用于創(chuàng)傷治療和外科手術修復的血纖蛋白密封劑。 在本發(fā)明的ー個方面，血纖蛋白密封劑粉末組合物適用于形成保護性或預防性的覆蓋物或繃帶用于輕微擦傷、切ロ、刮傷、劃傷、燒傷、曬傷、潰瘍和其他皮膚傷害和刺激，例如外科手術期間和之后的出血，和來自重度外傷和/或戰(zhàn)場創(chuàng)傷的不能控制的內和外溢血。在另ー個實施方案中，干粉組合物可以用作局部止血劑以停止出血。在本文中，停止出血占用的時間被稱為止血時間(TTH)。如果使用加壓片，測量通常當加壓片施加于出血位置開始，直到敷料可視化使出血停止和/或觀測到穿過敷料或者在敷料周圍無出血為止。在本發(fā)明的ー個方面，根據本發(fā)明的干粉組合物產生約10分鐘或更少，約5分鐘或更少，或者3分鐘或更少的TTH。本發(fā)明的另ー個目的是本文所述的干粉組合物用于治療輕度至中度出血的應用。輕度出血是通常表現(xiàn)出少于約5g/分鐘的血流動的那些，而中度出血通常為>20g/分鐘，任選地TTH少于10分鐘。本發(fā)明的另ー個目的提供了超出輕微擦傷、切ロ、刮傷、劃傷、燒傷、曬傷、潰瘍和其他皮膚傷害和刺激的適合于在非-表面組織上形成密封或者封閉開ロ的組織的粉末或流體血纖蛋白密封劑組合物?？芍委煹膭?chuàng)傷尤其包括局部創(chuàng)傷；較深的創(chuàng)傷；外科手術切ロ ；嚴重創(chuàng)傷；戰(zhàn)場創(chuàng)傷和外傷；和急救室過量出血。因此，創(chuàng)傷密封劑的各種應用包括用于外科手術和醫(yī)療過程的急救和傷員鑒別歸類(triage)應用。本發(fā)明的粉末組合物可以直接施加于可能出現(xiàn)出血的創(chuàng)傷、傷ロ縫合、切口和其他開ロ。創(chuàng)傷包括對于活性生物體中任何組織的損害。生物組織包括連接組織、內皮組織、神經組織、肌肉組織和器官。優(yōu)選的生物組織選自骨、皮膚、軟骨、脾、肌肉、淋巴、腎臟、肝、血管、肺、硬腦膜、腸和消化組織。組織可以是內部(例如器官)或外部組織(例如眼、皮膚等)，并且可以是硬組織(例如骨)或軟組織(例如肝、脾等)。創(chuàng)傷可能由任何原因造成，包括感染、外科手術介入、燒傷或外傷。外傷被定義為由物理力造成的傷害；例子包括機動車事故的結果、槍擊和燒傷。在本發(fā)明的另ー個方面，本發(fā)明的干粉血纖蛋白密封劑組合物可用于例如胃腸系統(tǒng)，例如食管、胃、小腸、大腸、腸、直腸中，實質性器官例如肝、胰腺、脾、肺、腎、腎上腺、淋巴腺和甲狀腺上的外科手術介入；耳、鼻和喉區(qū)域(ENT)中的外科手術介入，包括牙齒外科手木、鼻出血、心臟血管外科手術，例如頸動脈脈內膜切除術、股胭(femOTopopliteal)旁路或者冠狀動脈旁路接枝(CABG);美容外科手術、脊椎外科手術、神經外科手術，例如后路腰椎椎體間融合術、微椎間盤切除術(microdiscectomy)或開頡術；淋巴、膽汁和腦脊液(CSF)瘺，胸肺外科手術期間的漏氣，胸腔外科手術，包括氣管、支氣管和肺的外科手術，骨外科手術(orthopaedic surgery),例如膝關節(jié)或髖關節(jié)置換；婦科外科手術過程例如剖腹產手術、子宮切除術、纖維瘤外科手術；血管科外科手術，例如分流術(shunts)；泌尿道、骨(例如松質切除木)，和急救外科手木。特別優(yōu)選的外科手術介入包括骨外科手術、肝切除術、軟組織損傷或外科手術和血管科外科手木。本發(fā)明的干粉血纖蛋白密封劑組合物表現(xiàn)出優(yōu)于現(xiàn)有的包含血纖蛋白原和凝血酶的液體體系的優(yōu)點，其中這些現(xiàn)有技術產品需要重組、一旦重建則具有短儲存壽命、由于它們在液態(tài)的不相容性因此必須使用雙桶裝注射器輸送。此外，這種液體形式難以用于不方便或復雜的創(chuàng)傷和/或器官的表面，并且還容易溢出并且郁積在空穴中。本文所述的干 粉血纖蛋白密封劑組合物和制劑克服了這些缺陷。在本發(fā)明的另ー個方面，本發(fā)明的組合物在外科手術期間或之后給藥?？梢詫⒈景l(fā)明的組合物給藥到患者的創(chuàng)傷，包括人、哺乳動物和其他獸醫(yī)應用。本發(fā)明進ー步包括通過施加包含止血有效量的本文所述干粉組合物的組合物,在溢血位置減少出血的方法。在本發(fā)明的另ー個方面，粉末組合物作為非滅菌或滅菌制劑配制用于單ー輸送應用于創(chuàng)傷位置，或者作為多用(multi-use)制劑配制。所述制劑可以包裝并且以幾種優(yōu)選的劑型提供，包括干粉、干涂膠(dry adhesive coating)、氣溶膠、干氣溶膠、泵壓噴劑、醫(yī)用敷布；膜；涂覆的石膏；含藥的海綿或者外科手術貼片(參見Tachosil);止血綿(參見Tachocomb);紗布；藥膏、半凝膠、凝膠、泡沫、糊劑、懸浮液、軟膏、乳液、可模塑形式、鼻栓、外科手術敷料、創(chuàng)傷包扎、繃帶、藥簽、導管、光學纖維、注射器、子宮托、栓劑，或者液體或不含水液體中的懸浮液等。制劑局部施加于創(chuàng)傷位置。作為擇ー的選擇或者額外地，在例如較深的裂ロ、動脈創(chuàng)傷的情形下或者在外科手術過程期間，制劑可以在內部引入創(chuàng)傷位置。本發(fā)明的另ー個方面提供一種用于局部輸送到輕微擦傷、切ロ、刮傷、劃傷、燒傷、曬傷、潰瘍、內靜脈出血、外靜脈出血，和外科手術外傷上的作為懸浮液的包含血纖蛋白密封劑粉末的液體止血組合物。本發(fā)明的另ー個優(yōu)選實施方案提供一種用于局部輸送到輕微擦傷、切ロ、刮傷、劃傷、燒傷、曬傷、潰瘍、內靜脈出血、外靜脈出血,和外科手術外傷上的液體止血組合物,所述組合物包含在非-含水液體載體中的血纖蛋白密封劑粉末組合物以在傷ロ位置形成薄膜阻隔。該制劑可以變化的量容易地施加于創(chuàng)傷位置并且將迅速停止出血。本發(fā)明還包括一種制備粘稠水溶性血纖蛋白密封劑糊劑、藥膏、油膏或懸浮液組合物的方法，包括以下步驟將本發(fā)明的血纖蛋白密封劑粉末組合物和具有約200 — 6000的分子量范圍的聚こニ醇混合。優(yōu)選使用各種分子量的PEG的共混物。優(yōu)選地，PEG是具有500 - I, 000平均分子量的共混物，如PEG 300麗和1500麗的1:1或1:2或1:3或1:5或者1:9的共混物。使用較低等級的PEG將制得較淡的較少粘稠的懸浮液，所述懸浮液可以包裝并且通過泵壓噴霧輸送。這類懸浮液可以任選包括表面活性劑或其他合適的懸浮劑以防止絮凝。這類形式的制備和配制是本領域那些技術人員已知的。所述糊劑、藥膏、油膏或懸浮液組合物也可與例如明膠海綿、紗布或者膠原材料通過以下方式組合使用用組合物涂覆作為基質的這些材料并且將其施加于溢血位置，或者首先將組合物施加于溢血位置并且將凝膠海綿、紗布或者膠原放在組合物頂上，并且向其上加壓。本發(fā)明的油膏、藥膏或糊劑具有足夠高的粘度和效能以允許其通過將戴手套的手指浸入糊劑并且將糊劑放在出血位置而止血有效應用。在該方面使用的聚こニ醇具有約500 一 1000或者更優(yōu)選約900的平均分子量范圍。聚こニ醇等級可以彼此組合以產生獨特性能。例如，可以將在室溫下為固體而在室溫下不溶于液體PEG 300的PEG 1500—起組合并且在較高熔點ニ醇(即PEG 1500)的熔點以上加熱形成溶液。例如，將作為液體的PEG300與相等重量的在43°C下熔融的固體PEG 1500混合，并且將兩者一起加熱在PEG 1500的熔點或者以上，使得它們液化成均勻溶液，并且當該溶液冷卻至室溫時形成光滑的軟糊齊U。該糊劑是水溶的，并且足夠柔軟而容易地散布在組織或皮膚上。 本發(fā)明進一歩包括ー種通過將在包含聚こニ醇的基質中包含止血有效量的本發(fā)明的干粉血纖蛋白密封劑組合物的糊劑組合物施加于對象的溢血位置，從而在溢血位置減少出血的方法。所述糊劑可與纖維紗布材料組合或者単獨以糊劑形式施加于溢血位置。在本發(fā)明的另ー個實施方案中，將血纖蛋白密封劑粉末組合物與推進劑，任選地與聚合物例如PVP混合并且包裝在氣溶膠容器中(參見US4，752，466)。因此這提供將干粉狀凝血酶直接輸送到創(chuàng)傷，或者直接輸送到本文所述的止血或支承材料上的便利方式。每ー種中使用的血纖蛋白密封劑粉末組合物的量可以根據希望的效能而不同，但通常可以為
0.5-1.0克大小的量級。然后從罐中通過閥將液化形式的推進劑充入氣溶膠容器，推進劑在罐中以液化形式存在。使用的推進劑的量通?？梢詾?0克的量級。填充氣溶膠容器的其他方法是公知的并且如果希望可以使用。在氣溶膠容器內，合成聚合物例如PVP完全溶于推進劑中。血纖蛋白密封劑粉末組合物不溶解，但以非常細碎的狀態(tài)存在，即其懸浮于推進劑中，其中其作為細碎的乳狀懸浮液存在。當壓下閥以從氣溶膠容器噴射材料吋，放出血纖蛋白密封劑粉末組合物、推進劑和任選地PVP的混合物。血纖蛋白密封劑粉末組合物作為干燥白色粉末出來。推進劑迅速蒸發(fā)并且消失。設計用于分配粉末噴射的氣溶膠容器和其的組件可商購獲得，并且可用于本發(fā)明。在Paul Sanders的“氣溶膠技術手冊”(VanNostrand, Reinhold Company, N. Y. 1979,第 2 版，21 章，題為“氣溶膠懸浮液”)(Powders)中給出了有用的背景信息。優(yōu)選的推進劑包括HFA系列的那些。本發(fā)明的氣溶膠包裝應該以使得其的內容物當噴射時將為無菌的之方式制備和處理。細菌過濾器和無菌加工技術的使用得到無菌產品。本發(fā)明的氣溶膠被設計為在室溫下儲存。在該形式中，由于血纖蛋白密封劑粉末組合物的玻璃態(tài)性質，因此其相對穩(wěn)定至少6個月時間。在本發(fā)明的最優(yōu)選實施方案中，使用同在申請中的申請WO 2010/070333的粉末輸送設備(Fibrospray )施加血纖蛋白密封劑粉末組合物，該申請在此引入作為參考，用于例如胃腸系統(tǒng)，例如食管、胃、小腸、大腸、腸、直腸中，實質性器官例如肝、胰腺、脾、肺、腎、腎上腺、淋巴腺和甲狀腺上的外科手術介入；耳、鼻和喉區(qū)域(ENT)中的外科手術介入，包括牙齒外科手術、鼻出血、心臟血管外科手術，例如頸動脈脈內膜切除術、股胭旁路或者冠狀動脈旁路接枝(CABG);美容外科手術、脊椎外科手術、神經外科手術，例如后路腰椎椎體間融合術、微椎間盤切除術或開顱術；淋巴、膽汁和腦脊液(CSF)瘺，胸肺外科手術期間的漏氣，胸腔外科手術，包括氣管、支氣管和肺的外科手術，骨外科手術，例如膝關節(jié)或髖關節(jié)置換；婦科外科手術過程例如剖腹產手術、子宮切除術、纖維瘤外科手術；血管科外科手術，例如分流術；泌尿道、骨(例如松質切除木)，和急救外科手木。特別優(yōu)選的外科手術介入包括骨外科手術、肝切除術、軟組織損傷/外科手術和血管科外科手木。在包含支承材料例如紗布、海綿、繃帶等的本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，其中提出將血纖蛋白密封劑粉末組合物以預定的濃度例如20%、40%、60%或80%或者任何其他優(yōu)選濃度，噴射或者另外包埋或施加干支承上并且標明施加于其上的血纖蛋白密封劑粉末的濃度。將血纖蛋白密封劑粉末組合物，或者血纖蛋白密封劑粉末組合物和其他材料的組合施加于處理的支承中的方法是本領域那些技術人員公知的。處理的支承的標記可以采取將百分比濃度例如20%、40%或60%壓印在處理的支承表面(一面或兩面)或者剛好在其的ー個層下面的形式。如果希望，百分比標記可以為任何其他優(yōu)選的數字，例如25%、50%和75%，或者 甚至1、2、3、4、5。進行標記后，如果希望，將處理的支承進行滅菌。通過在其中嵌入和/或涂覆干粉血纖蛋白密封劑的創(chuàng)傷和裝置表面促使凝血形成，該新的干粉血纖蛋白密封劑或局部止血劑形式與単獨的粉末相比表現(xiàn)出協(xié)同性和/或更大的功效?，F(xiàn)有的浸潰支承和海綿等允許在出現(xiàn)凝血前血液滲入結構。本發(fā)明的其他優(yōu)選方法可用于密封外科手術過程期間在生物組織中的切ロ、穿孔和/或流體或氣體泄露，并且包括使組織與有效量的血纖蛋白密封劑粉末組合物接觸，由此密封切ロ、穿孔或者流體或氣體泄露。
實施例實施例I如同在申請中的申請US 61/122,063中所述制備干粉血纖蛋白密封劑。簡單地說，如該申請中所述制備血纖蛋白原(ZLB, Marburg, Germany)和海藻糖(Pfanstiehl,Waukegan, IL, USA)中空球形顆粒。顆粒中血纖蛋白原的濃度為12%(w/w)。將凝血酶(SNBTS, Glasgow, Scotland)和海藻糖噴霧干燥獲得中空顆粒。凝血酶以1000IU/克顆粒的濃度存在。顆粒以I: I比例共混；所得粉末具有6%w/w的血纖蛋白原濃度和500IU/克粉末。該共混物在下文稱為Fibrocaps 。為了制備本發(fā)明的進ー步實施方案的混合物,將上述Fibrocaps粉末進ー步與流體吸收顆粒(Sephadex G200superf ine, GE Healthcare, Uppsala, Sweden) 1:1 重量/ 重量混合。Sephadex G200superfine具有10 — 40 μ m的干珠粒尺寸。為了清楚，所得粉末由3%w/w血纖蛋白原、250IU/克凝血酶和50%w/w SephadexG200顆粒組成。該共混物稱為Sephadex 共混的 Fibrocaps 。功效試驗沒有通用的動物模型用于試驗有效的局部止血劑的功效，因為外傷出血本身表現(xiàn)為從具有高壓的動脈傷ロ到整塊滲出的不同形式。大的動物模型(豬)僅是人的情形的模型代表(Pusateri 等(2003) J. Trauma 55 (3)，518-526)。在選擇的動物模型中，Sephadex共混的Fibrocaps 產品將與市場上或者開發(fā)中并且可以潛在用于外傷應用的其他產品比較。為了模擬肝的外傷傷ロ，包括不能控制的嚴重出血，在豬肝上通過ー副外科手術剪刀從肝上切掉4x5cm寬和I. 5-2cm深的片(n=2)，造成肝扇形傷ロ。在該過程期間切掉的靜脈或動脈沒有一個結扎，并且在制造傷口前動物已經接受標準劑量的肝素 15分鐘。使用“標準”方案處理ー個傷ロ，其中將6克Fibrocaps 材料倒在創(chuàng)傷上，用帕拉膜(parafilm)覆蓋，之后加壓30秒。在取下帕拉膜期間還取下顯著部分的粉末，并且將另外的I. 5 — 2克施加于創(chuàng)傷，用標準外科手術紗布加壓。出血在2 — 3分鐘內顯著減緩，但花費 5分鐘實現(xiàn)完全止血。第二個扇形傷ロ用6克具有増加的吸收能力但僅包含一半量的血纖蛋白原和凝血酶的Sephadex共混的Fibrocaps 處理。然后用一片可生物分解的Vicryl片(Ethicon)覆蓋粉末，并且使用紗布加壓30秒。紗布可以容易地取下并且Vicryl留在創(chuàng)傷上防止破壞Fibrocaps 藥栓。在1-1. 5分鐘內沒有觀察到出血并且實現(xiàn)完全止血(還參見圖IA — C)。該時間被稱為止血時間(TTH)。僅有S印hadex不能停止動物中的嚴重出血。 該實驗清楚地說明Sephadex共混的Fibrocaps優(yōu)于Fibrocaps的優(yōu)點。對于Sephadex共混的Fibrocaps,將等量的這些粉末施加于嚴重出血創(chuàng)傷上在I. 5分鐘內得到完全止血，而Fibrocaps能夠在5分鐘內停止出血,但只有在加入額外的粉末后。這是令人驚奇的，因為與Fibrocaps相比，Sephadex共混的Fibrocaps只包含一半濃度的血纖蛋白原和凝血酶。更低濃度的血纖蛋白原和凝血酶還意味著Sephadex共混的Fibrocaps與Fibrocaps相比成本顯著降低。實施例2為了制備具有增強的流動和止血作用的硅化組合物，將實施例I的Fibrocaps粉末進一步與0. 5%w/w Aerosil 200 Pharma (Evonik)在Turbula低剪切共混機中混合10分鐘，制得自由流動粉末。實施例3將實施例I的Fibrocaps粉末放在開ロ的氣溶膠罐或瓶中，將閥桿和蓋子放在上面并且現(xiàn)場卷邊。血纖蛋白密封劑粉末組合物的量約為I. 5克。然后從罐中通過閥將液化形式的推進劑充入氣溶膠容器，推進劑在罐中以液化形式存在。然后通過開動閥將氣溶膠罐的內容物放出，將氣溶膠施加于創(chuàng)傷，得到快速止血。實施例4將實施例I的Fibrocaps粉末與PEG 200以I: I比例和0. 5%w/w Tween 80混合，制得淺色液體懸浮液并且包裝在瓶中，然后將其施加于創(chuàng)傷，得到快速止血。實施例5將實施例I的Fibrocaps粉末與PEG 800以I: I比例混合，制得糊劑并且包裝在管中，然后將其施加于創(chuàng)傷，得到快速止血。實施例6本實施例詳細概述了評價單獨的Fibrocaps (得自實施例I)或者與各種加壓片(例如明膠USP、膠原和氧化纖維素)的組合以促進止血并且減少失血的幾個藥理研究。藥理模型包括在軟組織(肝和脾)中制造的創(chuàng)傷和血管模型(AV植入)。模型包括輕度出血(<5g/min)至中等出血(>20g/min)。這些研究中的幾個還包括紗布或其他“機械”止血控制以及“活性”局部止血剤，比如人的凝血酶和FloSeal，使得可以與Fibrocaps進行比較?？偟膩碚f，這些研究表明通過單獨或者與加壓片例如明膠、膠原和氧化纖維素的組合而減少的TTH和失血所度量的那樣，F(xiàn)ibrocaps是藥理活性的并且能夠促進止血。另外，F(xiàn)ibrocaps表現(xiàn)出與其他市場化的局部止血劑類似的止血活性。姆表面積推薦的Fibrocaps 劑量為 I. 5g/100cm2。豬脾穿刺活組織止血模型的開發(fā)在該研究中，在外科手術前將兩頭動物禁食并且如果合適則麻酔。通過插入股動脈的導管測量平均動脈壓力(MAP)并且每5min記錄。一旦血壓穩(wěn)定20min，則進行中線剖腹手術并且從腹中取出脾。通過用浸入鹽水的棉卷海綿覆蓋，將未處理的脾區(qū)域保持潮濕。使用6_直徑活組織穿刺3_深制造創(chuàng)傷。通過用剪刀切除取出活組織。每ー個創(chuàng)傷隔開足夠的空間以允許仔細評價。
使用如WO 2010/070333中所述的Fibrospray設備將得自實施例I的Fibrocaps粉末作為干粉(O. 25g)施加于每ー創(chuàng)傷位置。使用鹽水預先潤濕的外科手術材料AviteneUltrafoam (膠原),和不粘結的紗布墊(Dukal)施加輕微手工壓カ以允許Fibrocaps與創(chuàng)傷床緊密接觸。使用生產商的推薦應用對照物品。處理的傷ロ最初施加輕微的手工壓カI分鐘，隨后30秒止血評價。如果繼續(xù)出血，則進行另外30秒填塞/30秒止血評價直到出現(xiàn)止血或者直到預試驗達到10分鐘，并且記錄處理為失敗。對每ー要評價的處理制造4 一 13個創(chuàng)傷。從將加壓片施加于出血位置開始，直到敷料可視化使出血停止和/或觀察到穿過敷料或者在敷料周圍沒有出血為止來度量止血時間。在評價第一頭豬上不同類型/尺寸的創(chuàng)傷后，觀察到深度3mm的6mm穿刺活組織得到各組動物全部一致的出血速率。使用該方法，可靠地實施模型，并且活組織產生得到約
I.5 一 2g/min失血的創(chuàng)傷。在創(chuàng)傷或者施加止血處理后，沒有注意到MAP變化。表I試驗的處理
權利要求
1.ー種在創(chuàng)傷的局部治療中作為止血劑應用的藥物干粉組合物，其包含包含血纖蛋白原的第一微粒、包含凝血酶的第二微粒的混合物，其中所述創(chuàng)傷選自輕微擦傷、切ロ、刮傷、劃傷、燒傷、曬傷、潰瘍、內靜脈出血、外靜脈出血，和選自以下的手術介入涉及胃腸系統(tǒng)的、在實質性器官上的外科手術介入；耳、鼻和喉部區(qū)域(ENT)的外科手術介入，心血管外科手術、美容外科手術、脊椎外科手術、神經外科手術中；淋巴、膽汁和腦脊髓(CSF)瘺，胸腔和肺外科手術期間的漏氣，胸腔外科手術、骨外科手術；婦科外科手術過程；血管科外科手術和急救外科手術。
2.根據權利要求I的藥物干粉組合物，其中所述外科手術介入選自整形外科手術、肝臟切除、軟組織損傷或外科手術和血管科外科手木。
3.根據權利要求I或2的藥物干粉組合物，其中所述應用的特征在于在外科手術期間或之后局部施于創(chuàng)傷。
4.根據任ー項前述權利要求的藥物干粉組合物，其中所述組合物配制成干涂膠、氣溶 膠、干氣溶膠、泵壓噴劑、醫(yī)學敷布；膜；涂覆的膏劑；含藥的海綿或者外科手術貼片；止血綿；紗布；藥膏、半凝膠、凝膠、泡沫、糊劑、懸浮液、軟膏、乳液、可模塑形式、鼻栓、外科手術敷料、創(chuàng)傷包扎、繃帶、藥簽、導管、光學纖維、注射器、子宮托、栓劑，或者液體或不含水液體中的懸浮液。
5.如權利要求I一 4任ー項所述的藥物干粉組合物，其中所述第一微粒包含O. 5 一20%w/w血纖蛋白原。
6.如權利要求I一 5任ー項所述的藥物干粉組合物，其中所述第二微粒包含25 —1000IU/g凝血酶。
7.如任ー項前述權利要求所述的藥物干粉組合物,其進ー步包含O.01 — 95%w/w添加劑材料。
8.如任ー項前述權利要求所述的藥物干粉組合物，其中血纖蛋白原和/或凝血酶是重組體。
9.根據權利要求8的藥物干粉組合物，其中重組的血纖蛋白原是HMWfib或者α-延伸的 fib。
10.治療創(chuàng)傷的方法,包括向創(chuàng)傷給藥如任ー項前述權利要求所述的藥物干粉組合物。
11.根據權利要求10的方法，其中所述治療在給藥后產生少于10分鐘的止血時間。
12.根據權利要求10的方法，其中所述治療在給藥后產生5分鐘或更少的止血時間。
13.根據權利要求10的方法，其中所述治療在給藥后產生3分鐘或更少的止血時間。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于外科手術、外傷和其他創(chuàng)傷或傷害的包含血纖蛋白原和凝血酶的混合物的干粉血纖蛋白密封劑。本發(fā)明進一步涉及用于創(chuàng)傷治療或用于外科手術介入或者用作局部止血劑的包含所述干粉血纖蛋白密封劑的新制劑。
文檔編號A61P17/00GK102724968SQ201180005616
公開日2012年10月10日 申請日期2011年1月7日 優(yōu)先權日2010年1月8日
發(fā)明者G·馬丁, J·庫普曼 申請人:普羅菲布瑞克斯公司