專利名稱：一種s－泮托拉唑鈉三水合物及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域。特別是涉及制藥領(lǐng)域中的有機(jī)化合物合成領(lǐng)域，更為具體的說是涉及ー種S-泮托拉唑鈉三水合物及其制備方法和應(yīng)用。取代的2バ2-吡啶甲基)亞磺酰基-IH-苯并咪唑衍生物是公知的胃質(zhì)子泵抑制劑，這些苯并咪唑衍生物包括奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑等。它們具有相同的抑制胃酸分泌的功能，因此通常用作抗?jié)儎?。泮托拉唑鈉(pantoprazole sodium)化學(xué)名為5_ ニ氟甲氧基_2_[(3，4_ ニ甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；?IH-苯并咪唑鈉，結(jié)構(gòu)式如下
泮托拉唑是亞砜和手性化合物，其中硫原子是形成立體的中心。因此，泮托拉唑是兩種單ー對映體R和S型對映體的外消旋混合物，其鹽亦具有相應(yīng)的構(gòu)型。美國專利US5888535 中描述S-泮托拉唑鈉具有比外消旋體泮托拉唑鈉和R型異構(gòu)體更強的抑制胃酸分泌的作用。S-泮托拉唑鈉可以像埃索奧美拉唑(esom印razole) —樣作為質(zhì)子泵抑制劑研究用于治療與胃酸分泌紊亂有關(guān)的疾病，如用于消化性潰瘍(胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合ロ潰瘍等)及其出血、反流性食管炎、卓艾氏綜合征等疾病的治療。泮托拉唑單ー對映體的制備方法在W092/08716、CN1070489、CN1717402等專利中有所描述，其中CN1070489采用的是手性氧化的方法。中國專利CN1369491公開了 S-泮托拉唑鈉、鉀、鎂、鈣、鋅鹽的制備方法，其中公開的制備的S-泮托拉唑鈉為S-泮托拉唑鈉一水合物。中國專利CN1822835公開了 S-泮托拉唑羥基鎂一水合物、S-泮托拉唑羥基ニ鎂五水合物、S-泮托拉唑羥基鈣一水合物、S-泮托拉唑羥基鋅一水合物等一系列堿性鹽化合物。國際專利申請W02005/070426、W02005/0749四、US2006/0216346 等公開了 S-泮托拉唑鈉鹽及其鎂鹽的制備方法。中國專利CN1312150公開了 S-泮托拉唑鎂ニ水合物(含水量4. 0% 6. 7%)和S-泮托拉唑鈉倍半水合物的合成，其制備的水合S-泮托拉唑鈉結(jié)晶含水量在2% 12%之間。上述S-泮托拉唑鈉結(jié)晶形式存在容易吸濕或失水，影響化合物的穩(wěn)定性。在生產(chǎn)過程中對干燥設(shè)備要求高，即增加了生產(chǎn)成本。
背景技術(shù)：
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供ー種結(jié)晶水穩(wěn)定性較強，制備較為簡單的S-泮托拉唑鈉水合物。為實現(xiàn)該目的，本發(fā)明提供ー種具有一定X-射線粉末衍射圖譜的S-泮托拉唑鈉水合物，該圖譜中相對強度最大的衍射線對應(yīng)于下列d間距4. 99或3.91 士0. 04A。通過對 S-泮托拉唑成鹽和精制方法的研究，出乎意料的發(fā)現(xiàn)S-泮托拉唑鈉除了以一水合物和倍半水合物(1. 5H20)的結(jié)晶形態(tài)存在外，還存在三水合物形態(tài)，其所含水分為12. 1% 15%。 三水合物與結(jié)晶形態(tài)的S-泮托拉唑鈉相比較顯示出有利的性質(zhì)，穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)S-泮托拉唑鈉三水合物形態(tài)較結(jié)晶形態(tài)明顯改善，S-泮托拉唑鈉三水合物形態(tài)在放置過程中異構(gòu)體也基本不變化，不會發(fā)生外消旋化現(xiàn)象。S-泮托拉唑鈉三水合物形態(tài)析晶分離的顆粒均勻，不易結(jié)塊和吸濕。下述說明中S-泮托拉唑鈉一水合物和倍半水合物統(tǒng)稱為S-泮托拉唑鈉結(jié)晶形態(tài)，S-泮托拉唑鈉三水合物形態(tài)(其所含水分為12. 1% 15%)統(tǒng)稱為S-泮托拉唑鈉三水合物固體形式。本發(fā)明公開了ー種S-泮托拉唑鈉三水合物，所述S-泮托拉唑鈉三水合物為六配位八面體，其晶型為四方晶系14(1)，晶胞參數(shù)分別為，晶軸長度a=18. 16(3)A，b=18. 16(3) A，63(4) A，晶軸夾角α=β = γ=90°，其中每個數(shù)值均為±1.5 L所述S-泮托拉唑鈉三水合物的特征X-射線粉末衍射峰具有5. 9士0. 2，9. 84士0. 2，11. 26 士0. 2，11. 74士 0. 2，14. 86 士0. 2，15. 16 士0. 2，16. 82 士0. 2，17. 74士0. 2，18. 00 + 0. 2，19. 26 士0. 2，20. 20 士0. 2，20. 44士0. 2，20. 96 士0. 2，22. 78 士 0. 2，24. 44士0. 2，25. 06 士0. 2，25. 58士0. 2，26. 00士0. 2，26. 32士0. 2，27. 46士0. 2，29. 24士0. 2，29. 76士0. 2，30. 26士0. 2，30. 76士0. 2，31. 86士0. 2，32. 94士0. 2，36. 62士0. 2 的 2 θ 角的衍射峰值。所述S-泮托拉唑鈉三水合物的X射線粉末衍射圖如圖3。同吋，本發(fā)明還公開了ー種S-泮托拉唑鈉三水合物的制備方法，包含以下步驟
(a)將S-泮托拉唑與C"烷基醇或CV4烷基乙酸酯混合攪拌，加入含有金屬鈉離子的堿性化合物，反應(yīng)；
(b)向上述反應(yīng)體系中加入乙醚，靜置析晶；
(c)將步驟(b)得到的析晶液過濾，得到S-泮托拉唑鈉的三水合物；
(d)將S-泮托拉唑鈉的三水合物干燥。所述的CV3烷基醇任意地選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的ー種或幾種，所述的含有金屬鈉離子的堿性化合物任意地選自氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、正丙醇鈉、異丙醇鈉中的ー種或幾種；(V4烷基乙酸酯任意地選自乙酸甲酷、乙酸乙酷、乙酸正丙酷、乙酸異丙酷、乙酸正丁酷、乙酸異丁酷、乙酸叔丁酯中的ー種或幾種。所述步驟(a)中按照每克S-泮托拉唑中加入2 50ml的C^3烷基醇或Ch烷基乙酸酯的比例將S-泮托拉唑與CV3烷基醇或C"烷基乙酸酯混合攪拌，并加入與S-泮托拉唑等摩爾的含有金屬鈉離子的堿性化合物，反應(yīng)。所述步驟(d)中的干燥溫度為20 50°C。權(quán)利要求1 3中任意一項所述的S-泮托拉唑鈉三水合物在制備用于治療與胃酸分泌紊亂有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。同吋，本發(fā)明還公開了所述的S-泮托拉唑鈉三水合物作為質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用。
以及含有所述的S-泮托拉唑鈉三水合物與藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。這里所說的藥物組合物主要是指以S —泮托拉唑鈉三水合物形態(tài)為活性成分的藥物組合物，其主要用于消化性潰瘍(胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合ロ潰瘍等)及其出血，包括非留體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷和應(yīng)激性潰瘍出血，還可用于反流性食管炎，也用于全身麻酸或大手術(shù)后以及衰弱昏迷患者，以防止胃酸反流合并吸入性肺炎、卓艾氏縮合征。與其他抗菌藥物(如克拉霉素。阿莫西林和甲硝唑)聯(lián)用，治療幽門螺桿菌(Hp)感染， 減少十二指腸潰瘍和胃潰瘍復(fù)發(fā)。任何合適的給藥途徑都可以用于給患者提供有效量的S —泮托拉唑鈉三水合物形態(tài)。例如，可以應(yīng)用ロ服或腸胃外制劑等。劑型包括膠囊、片劑、散剤、溶液、懸浮液等等。 因為其在水中具有很高的溶解度，S —泮托拉唑鈉三水合物形態(tài)特別適合于腸胃外制劑，如用于靜脈內(nèi)給藥的制劑。本發(fā)明的S-泮托拉唑鈉三水合物可以作為質(zhì)子泵抑制劑活性組分用于治療與胃酸分泌紊亂有關(guān)的疾病的藥物，如用于消化性潰瘍(胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合ロ潰瘍等) 及其出血、反流性食管炎、卓艾氏綜合征等疾病的治療。該藥物制劑是以制藥領(lǐng)域熟知的方式進(jìn)行的，載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，它們作為活性組份的載體或介質(zhì)，合適的載體或賦形劑是本領(lǐng)域熟知的。藥物組合物可以適用于ロ服、吸入、非腸胃給藥或表面使用。劑型包括不局限于注射劑、溶液制劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、氣霧劑、栓劑、凝膠劑等，最優(yōu)選凍干粉針劑，使用時以溶液形式注射給藥。以本發(fā)明的作為S-泮托拉唑鈉三水合物為活性成份制成的制劑，用于治療與胃酸分泌紊亂有關(guān)的疾病，但不局限于消化性潰瘍(胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合ロ潰瘍等)及其出血、反流性食管炎、卓艾氏綜合征等疾病，其中優(yōu)選消化性潰瘍及其出血。


圖1是根據(jù)單晶結(jié)構(gòu)計算的X射線粉末衍射理論圖譜； 圖2是S-泮托拉唑鈉三水合物的晶體堆積圖3是S —泮托拉唑鈉三水合物X —射線粉末衍射圖譜。
具體實施例方式下面通過實施例來進(jìn)ー步說明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是本發(fā)明的實施例中的方法僅僅是用于說明本發(fā)明而給出，而不是對本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前提下對本發(fā)明的簡單改進(jìn)均屬本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實施例中使用的術(shù)語和縮寫具有通常的
含義。如“で”ンな”ン‘?。”ン‘?。。。?！^”ン‘?。。Vン‘??！^/じ，ン‘昍ば”，分別是指攝氏度ヽ克ヽ摩爾，毫
摩爾、毫升、摩爾/升、高效液相色譜。實施例1 :S_泮托拉唑鈉三水合物單晶的制備
將S-泮托拉唑鈉50mg溶解在醋酸異丁酯IOml中，通過0. 2 μ m尼龍過濾器將溶液過濾到25ml瓶中。將所述溶液通過緩慢降溫然后緩慢揮發(fā)，4天后，在溶液中觀察得到了優(yōu)質(zhì)的六配位八面體構(gòu)型的S-泮托拉唑鈉三水合物單晶。
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在173° K下，晶系空間群具有四方晶系14 (1)，其單晶單元晶胞數(shù)據(jù)如表1， 晶胞參數(shù)包括晶軸長度a=18. 16 (3) A, b=18. 16 (3) A, c=24. 63 (4)A，并且晶軸之間的角是 α=β = γ=90°，其中每個數(shù)值是士 1.5 Α。圖1為S-泮托拉唑鈉三水合物的晶體堆積圖， 圖2為根據(jù)單晶結(jié)構(gòu)計算的X射線粉末衍射理論圖譜。表1單晶單元晶胞數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1.S-泮托拉唑鈉三水合物，其特征在于所述S-泮托拉唑鈉三水合物為六配位八面體，其晶型為四方晶系14 (1)，晶胞參數(shù)分別為，晶軸長度a=18. 16(3)A，b=18. 16(3)A，63(4) A，晶軸夾角α=β = γ=90°，其中每個數(shù)值均為±1.5 L
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的S-泮托拉唑鈉三水合物，其特征在于所述S-泮托拉唑鈉三水合物的特征X-射線粉末衍射峰具有5. 9士0. 2，9. 84士0. 2，11. 26士.0. 2，11. 74士0. 2，1 4. 86 士 0. 2，15. 16 士0. 2，16. 82 士0. 2，17. 74士0. 2，18. 00 士0. 2，19. 26 士0. 2，20. 20 士.0. .2，.2 .0. 44士0. 2，20. 96 士0. 2，22. 78 士0. 2，24. 44士 0. 2，25. 06 士0. 2，25. 58 士0. 2，26. 00 士0. 2，2 6. 32 士0. 2，27. 46 士.0. 2，29. 24士0. 2，29. 76 士0. 2，30. 26 士0. 2，30. 76 士0. 2，31. 86 士 0. 2，3 2. 94 士 0. 2，36. 62 士 0. 2的2 θ角的衍射峰值。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的S-泮托拉唑鈉三水合物，其特征在于所述S-泮托拉唑鈉三水合物的X射線粉末衍射圖如圖3。
4.一種權(quán)利要求1所述S-泮托拉唑鈉三水合物的制備方法，其特征在于包含以下步驟(a)將S-泮托拉唑與C"烷基醇或CV4烷基乙酸酯混合攪拌，加入含有金屬鈉離子的堿性化合物，反應(yīng)；(b)向上述反應(yīng)體系中加入乙醚，靜置析晶；(c)將步驟(b)得到的析晶液過濾，得到S-泮托拉唑鈉的三水合物；(d)將S-泮托拉唑鈉的三水合物干燥。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的C"烷基醇任意地選自甲醇、 乙醇、正丙醇、異丙醇中的ー種或幾種，所述的含有金屬鈉離子的堿性化合物任意地選自氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、正丙醇鈉、異丙醇鈉中的ー種或幾種；(V4烷基乙酸酯任意地選自乙酸甲酷、乙酸乙酷、乙酸正丙酷、乙酸異丙酷、乙酸正丁酷、乙酸異丁酷、乙酸叔丁酯中的 ー種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述步驟(a)中按照每克S-泮托拉唑中加入2 50ml的CV3烷基醇或Ch烷基乙酸酯的比例將S-泮托拉唑與(卜3烷基醇或 CV4烷基乙酸酯混合攪拌，并加入與S-泮托拉唑等摩爾的含有金屬鈉離子的堿性化合物， 反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述步驟(d)中的干燥溫度為20 50 0C ο
8.權(quán)利要求1 3中任意一項所述的S-泮托拉唑鈉三水合物在制備用于治療與胃酸分泌紊亂有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1 3中任意一項所述的S-泮托拉唑鈉三水合物作為質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用。
10.含有權(quán)利要求1 3中任意一項所述的S-泮托拉唑鈉三水合物與藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種S-泮托拉唑鈉三水合物及其制備方法。本申請還涉及含有這種固體形式的藥物組合物并且涉及使用這種固體形式的應(yīng)用。本發(fā)明目的在于提供一種結(jié)晶水穩(wěn)定性較強，制備較為簡單的S-泮托拉唑鈉水合物。所述S-泮托拉唑鈉三水合物為六配位八面體，其晶型為四方晶系I4(1)，晶胞參數(shù)分別為，晶軸長度a=18.16(3) ，b=18.16(3) ，c=24.63(4) ，晶軸夾角α=β=γ=90°，其中每個數(shù)值均為±1.5 。
文檔編號A61K31/4439GK102584790SQ20111045684
公開日2012年7月18日 申請日期2011年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月31日
發(fā)明者宗在偉, 文偉河, 李建國, 杜有國 申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司