專利名稱：一種拉米夫定控釋片制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種拉米夫定控釋片制劑及其制備方法，支持拉米夫定的零級釋放。
背景技術：
拉米夫定(lamivudine)是一種新型的核苷類抗病毒藥，其化學名為QR-順式)-4-氨基-1- (2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-(IH)-嘧啶-2-酮。拉米夫定在細胞內(nèi)磷酸化為活性的三磷酸衍生物，通過競爭性抑制乙型肝炎病毒(HBV)聚合酶而抑制 HBV-DNA的合成，同時又與新合成的HBV結(jié)合引起鏈的中斷，從而抑HBV病毒的復制。拉米夫定于1998年分別通過美國FDA和我國SFDA批準用于治療慢性乙型肝炎，現(xiàn)已成為HBV感染的一線治療藥物?，F(xiàn)國內(nèi)市場上已有不同廠家生產(chǎn)的拉米夫定普通片制劑，但至今還沒有拉米夫定緩釋及控釋制劑的相關研究報道，本發(fā)明即是關于拉米夫定控釋制劑的研究， 填補這一空白。本發(fā)明是采用滲透泵技術。其技術核心是拉米夫定與釋放阻滯劑混合制成片芯， 包裹帶有小孔的半透膜。可提供拉米夫定M小時控釋，并能保證其自身的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種拉米夫定控釋片的配方，按照處方比例制備的控釋片在不同PH釋放介質(zhì)中釋藥速度穩(wěn)定，保證了拉米夫定控釋片在胃腸道環(huán)境中以基本恒定的速率釋放，從而使拉米夫定血藥濃度長時間的恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)，避免峰谷現(xiàn)象， 降低毒副作用，還可提高生物利用度。本發(fā)明的另一個目的是提供一種拉米夫定控釋片制劑的制備方法。本發(fā)明解決其技術問題所采用的技術方案是提供一種拉米夫定控釋片制劑，由包含拉米夫定的藥物片芯和帶有小孔的半透性薄膜衣構(gòu)成，其中藥物片芯由活性成分拉米夫定、0-70%釋放阻滯劑、0-70%促滲劑、0-30%填充劑、0-20%黏合劑和0-5%潤滑劑組成。其中，釋放阻滯劑是指甲基纖維素、樹脂、淀粉、硬脂酸、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯等中的一種或一種以上的混合物；促滲劑是指氯化鉀、氯化鈉、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂、蔗糖、葡萄糖等中的任意一種或一種以上的混合物；填充劑是指微晶纖維素、淀粉及其衍生物、糊精、甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖中的任意一種或一種以上的混合物；黏合劑是指聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、水、水和醇的混合溶液中的任意一種或一種以上的混合物；潤滑劑是指硬脂酸鎂、滑石粉中的任意一種或一種以上的混合物；半透膜包衣材料是指是指纖維素衍生物如乙基纖維素、醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸瓊脂、醋酸氨基甲酸乙酯纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸氨基甲酸甲酯纖維素、醋酸琥珀酸酯纖維素、醋酸二甲基氨基醋酸酯纖維素、醋酸碳酸乙酯纖維素、醋酸氯醋酸酯纖維素、醋酸草酸乙酯纖維素、醋酸磺酸甲酯纖維素、醋酸磺酸丁酯纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸二乙酸纖維素、醋酸辛酸纖維素、醋酸月桂酸纖維素、醋酸對甲苯磺酸纖維素、 醋酸丁酸纖維素；多聚環(huán)氧化物；烯烴氧化物和烷基縮水甘油醚的共聚物；聚乳酸衍生物； 丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等中的一種或一種以上混合物。藥物片芯可以是由下述重量配比的組分組成活性成分拉米夫定、2-30%釋放阻滯劑、20-50%促滲劑、0-20%填充劑、1-10%黏合劑和0. 潤滑劑組成；經(jīng)多次實驗優(yōu)選，片芯配方由活性成分拉米夫定、20-30%釋放阻滯劑、20-30%促滲劑、10-15%填充劑、5-10%黏合劑和0. 1-3%潤滑劑組成；半透性薄膜包衣由5-15%半透膜包衣材料和0. 01-3%致孔劑組成；藥物片芯的最佳組成配方為40%拉米夫定、20%甲基纖維素、4%羥丙甲纖維素、 25%蔗糖、10%微晶纖維素、0. 5%聚乙烯吡咯烷酮和0. 5%硬脂酸鎂。半透性薄膜包衣由半透性薄膜包衣由40% -100%乙基纖維素和0-60%聚乙二醇組成；優(yōu)選的配比為60% -95%乙基纖維素和5-40%聚乙二醇組成；最佳配比為90%乙基纖維素和10%聚乙二醇組成。半透性薄膜包衣占片芯重2% -20%。優(yōu)選的比重為10%。上述拉米夫定控釋片制劑的半透性薄膜包衣上用激光或機械方法制備一個或多個釋藥小孔。小孔數(shù)量優(yōu)選為一個，其直徑為0. 3-1. 0mm，優(yōu)選為0. 5-0. 7mm。上述拉米夫定控釋片制劑可以通過包括以下步驟的方法制備(1)制備藥物片芯取所述配比的拉米夫定、釋放阻滯劑、促滲劑、填充劑和黏合齊U，混合均勻，按常規(guī)方法制粒，再加入所述配比的潤滑劑，混勻，壓片，即制得拉米夫定的藥物片芯；(2)制備半透性薄膜包衣液取所述配比的半透膜包衣材料和致孔劑，混和均勻， 加入適量包衣溶劑，混勻，制得半透性薄膜包衣液備用；(3)包衣將⑴步所得的藥物片芯置于包衣鍋中，將(2)步所得的包衣溶液噴在藥物片芯上，按常規(guī)方法包衣，即得包衣片；(4)打孔用激光或機械方法在C3)步所得的辦包衣片上打一個或多個直徑為 0. 3 1. Omm的小孔；其中，(2)步所述半透性薄膜包衣溶液溶劑可以是體積比為10 30 1的丙酮-水或丙酮-乙醇溶液；(6)步中所述的小孔數(shù)量優(yōu)選一個，其直徑優(yōu)選0. 5-0. 7mm。為達到理想的控釋效果，實現(xiàn)發(fā)明的目的，本發(fā)明人對輔料中對藥物制劑釋放度影響較大的釋放阻滯劑、促滲劑、黏合劑、包衣膜中的致孔劑等的種類和用量，拉米夫定與各種輔料之間的配比，以及半透性薄膜衣占藥物片芯的比重等進行了細致的考察，取得了較為理想的結(jié)果。1、釋放阻滯劑的選擇據(jù)文獻報道，緩控釋制劑水溶性骨架片常用親水性膠體物質(zhì)如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮等為材料。實驗發(fā)現(xiàn)，甲基纖維素遇水后形成的凝膠黏度大，控釋效果明顯，用量以2% -30%即得達到制劑要求。2、促滲劑的選擇藥劑學上作為促滲劑，能夠提高片芯內(nèi)滲透壓的有氯化鉀、氯化鈉、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂、蔗糖、葡萄糖；本發(fā)明對其進行優(yōu)選，發(fā)現(xiàn)蔗糖作為促滲劑可達到到良
5好的促滲效果，且釋藥速度較為平緩。3、黏合劑的選擇黏合劑對制劑成型和釋放度等均有影響，選擇適宜的黏合劑，可達到理想的外觀和釋放度，通過實驗結(jié)果表明聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液具有良好的粘合作用。4、包衣膜中的致孔劑的選擇致孔劑對釋放度有較大的影響，選擇適宜的致孔劑及其用量，可達到理想的釋放度。通過實驗結(jié)果表明選擇聚乙二醇類，其用量為半透膜包衣材料的5-20%時，釋放較好，尤其以聚乙二醇1500最為理想。4、拉米夫定與各種輔料之間的配比發(fā)明人經(jīng)反復篩選，確定了如技術方案部分所述的拉米夫定與各種輔料之間的優(yōu)選配比和最佳配比，以確保最終產(chǎn)品安全有效，同時可達到控釋的目的。5、半透性薄膜衣占藥物片芯的比重選擇通過對不同衣膜重量的藥物制劑釋放度考察，結(jié)果表明，控制衣膜增重為8-12% 時，藥物釋放曲線較為理想，且都能保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定，所以確定制備工藝中半透性薄膜衣增重的優(yōu)選范圍為9-11%。為了說明本發(fā)明藥物的釋放情況，發(fā)明人還進行了釋放度檢查，其方法如下取本發(fā)明實施例所制得的藥物制劑樣品，按照中國藥典2010版二部附錄X C釋放度測定法第二法，采用溶出度測定法裝置，以蒸餾水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，在第1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、16小時、20小時、24小時分別取溶液10ml，0.8ym微孔濾膜過濾，并及時補充同溫同體積的蒸餾水10ml，精密量取續(xù)濾液5ml，至50ml容量瓶中，用蒸餾水稀釋并定容，蒸餾水作空白，按照中國藥典2010 版二部附錄IV A分光光度法，在271nm波長處分別測定吸收度；另精密稱取拉米夫定對照品適量，用蒸餾水制成每Iml中約含0. Img拉米夫定溶液，作為儲備液，分別精密量取儲備液、0. 2ml,0. 5ml、l. 0ml,2. 0ml,3. 0ml,5. Oml置于50ml容量瓶中，加蒸餾水定容之刻度，按樣品測定方法檢測其吸光度，繪制標準曲線，計算樣品釋放度。樣品釋放曲線見說明書附圖
Io


圖1、典型實施例1 拉米夫定控釋片樣品在水中的釋放曲線。圖2、實施例2 拉米夫定控釋片的釋放(溶出介質(zhì)0. lmol/L鹽酸)。圖3、實施例2 拉米夫定控釋片的釋放(溶出介質(zhì)pH7. 8磷酸鹽緩沖液)。圖4、實施例2 拉米夫定控釋片的釋放(溶出介質(zhì)7jC )。實施例1 片芯組成
權(quán)利要求
1.一種拉米夫定控釋片制劑及其制備方法，由包含拉米夫定的藥物片芯和帶有小孔的半透膜構(gòu)成，其特征在于，藥物片芯由活性成分拉米夫定、0-70%釋放阻滯劑、0-70%促滲齊IJ、0-30%填充劑、0-20%黏合劑和0-5%潤滑劑組成；半透膜由半透膜包衣材料和致孔劑組成。
2.如權(quán)利要求1所述的拉米夫定控釋片制劑，其特征在于，所述釋放阻滯劑選自甲基纖維素、樹脂、淀粉、硬脂酸、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯等中的一種或一種以上的混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的拉米夫定控釋片制劑，其特征在于，所述的促滲劑選自氯化鉀、氯化鈉、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂、蔗糖、葡萄糖等中的任意一種或一種以上的混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的拉米夫定控釋片制劑，其特征在于，所述藥學上可接受的填充劑選自微晶纖維素、淀粉及其衍生物、糊精、甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖等中的任意一種或一種以上的混合物。
5.如權(quán)利要求1所述的拉米夫定控釋片制劑，其特征在于，所述黏合劑是指甲基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙甲纖維素等中的一種或一種以上的混合物。
6.如權(quán)利要求1所述的拉米夫定控釋片制劑，其特征在于，所述潤滑劑是指硬脂酸鎂、 滑石粉、二氧化硅中的任意一種或一種以上的混合物。
7.如權(quán)利要求1所述的拉米夫定控釋片制劑，其特征在于，所述半透膜包衣材料是指纖維素衍生物如乙基纖維素、醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸瓊脂、醋酸氨基甲酸乙酯纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸氨基甲酸甲酯纖維素、醋酸琥珀酸酯纖維素、醋酸二甲基氨基醋酸酯纖維素、醋酸碳酸乙酯纖維素、醋酸氯醋酸酯纖維素、醋酸草酸乙酯纖維素、 醋酸磺酸甲酯纖維素、醋酸磺酸丁酯纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸二乙酸纖維素、醋酸辛酸纖維素、醋酸月桂酸纖維素、醋酸對甲苯磺酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、多聚環(huán)氧化物、烯烴氧化物和烷基縮水甘油醚的共聚物、聚乳酸衍生物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等中的一種或一種以上混合物。
8.如權(quán)利要求1所述的拉米夫定控釋片制劑，其特征在于，所述的致孔劑是指聚乙二醇類如聚乙二醇-100、聚乙二醇-400、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-8000 ；蔗糖；山梨醇；甘露醇；羥丙基纖維素；丙二醇；甘油；聚乙烯基吡咯烷酮；水溶性無機鹽等其中的一種或一種以上混合物。
9.如權(quán)利要求1所述的拉米夫定控釋片制劑，其特征在于所述制劑的半透性薄膜包衣上用激光或機械方法制備一個或多個釋藥小孔。
10.如權(quán)利要求1所述的拉米夫定控釋片制劑，其特征在于，一種權(quán)利要求1 9中任意一項所述得數(shù)拉米夫定控釋片制劑，其制備方法包括以下步驟(1)制備藥物片芯取所述配比的拉米夫定、釋放阻滯劑、填充劑和黏合劑，混和均勻， 按常規(guī)方法制粒，干燥，再加入所述配比的潤滑劑，混勻，壓片；或取所述配比的拉米夫定、 釋放阻滯劑、填充劑、黏合劑和潤滑劑，混和均勻，直接壓片，即得拉米夫定藥物片芯；(2)制備半透性薄膜包衣液取所述配比的半透膜包衣材料和致孔劑，混和均勻，加入適量包衣溶劑，混勻，制得半透性薄膜包衣液備用；(3)包衣將(1)步所得的藥物片芯置于包衣鍋中，將( 步所得的包衣溶液噴在藥物片芯上，按常規(guī)方法包衣，即得包衣片；(4)打孔用激光或機械方法在C3)步所得的辦包衣片上打一個或多個直徑為0. 3 1. Omm的小孔。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥科技領域，涉及拉米夫定控釋片的配方及制備方法，它包括含有拉米夫定的藥物片芯、帶有小孔的半透性薄膜衣，其中片芯由拉米夫定、釋放阻滯劑、促滲劑、藥學中可接受的惰性賦形劑、潤滑劑、按照一定的比例組成；半透性薄膜包衣由半透膜包衣材料和致孔劑組成；膜上小孔由機械或激光打孔的方式在半透膜上產(chǎn)生一定大小的孔道，形成單層滲透泵型控釋系統(tǒng)，提供拉米夫定的零級釋放。該制劑組成合理、能達到較好的控釋效果。
文檔編號A61K9/44GK102488671SQ201110420989
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月15日
發(fā)明者吳宗好, 汪貽華 申請人:合肥華方醫(yī)藥科技有限公司