專利名稱：S/o型混懸液的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種水溶性固體的微粒均勻地分散在油相中呈懸浮狀態(tài)的s/ο型混懸液的制造方法，可適用于涂抹皮膚的化妝品、軟膏和口服藥等。
背景技術(shù)：
目前，作為一種水溶性固體藥劑的新型制劑，用親油性表面活性劑包覆水溶性固體藥劑并將其分散在油中的s/ο型混懸液的制劑受到注目。這種由s/ο型混懸液制成的制劑由于水溶性固體藥劑被封在油相中，提高了皮膚的吸收，再將它制成0/W型乳液可以使藥劑與外界環(huán)境隔離得到保護。另外，作為油相如果使用植物油，油可以被小腸中存在的脂肪酶分解，可以控制釋放。因此，開發(fā)出了各種各樣的S/Ο型混懸液的制造方法。例如可以列舉出有將固體藥劑的水溶液分散在溶有表面活性劑的油相中制成 W/0型乳液，再從該W/0型乳液中除去水分制成S/Ο型混懸液的方法(專利文獻I);有將固體藥劑的水溶液分散在溶有表面活性劑的有機溶劑中制成W/0型乳液，再從該W/0型乳液中除去水分和有機溶劑后，使其分散在油性成分中制成S/Ο型混懸液的方法(專利文獻2)
坐寸O現(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻I :日本專利第4349639號公報專利文獻2 日本專利第4426749號公報

發(fā)明內(nèi)容
但是，在上述專利文獻I中記載的S/Ο型混懸液的制造方法中，為了使固體藥劑的水溶液分散到油相中，需要選擇能溶于油相的表面活性劑。因此，作為S/ο型混懸液的制造方法缺乏通用性，不能自由地選擇油相。例如，雖欲將上述專利I中記載的乳化劑四甘油縮合蓖麻油酸酯溶解到作為油相的角鯊?fù)橹腥?，但由于不溶解，所以這樣的組合是不能得到 s/ο型混懸液的。另外，由于是暫且形成W/0型乳液后除去水分而制成s/ο型混懸液的方法，因此存在W/0型乳液的容量增大、能源消耗量增大，并且若不降低水溶性固體藥劑的水溶液濃度則s/ο型混懸液中分散粒子的粒徑不變小的問題。換句話講，在制造上投料容量為一定量時，存在每一次的水溶性固體物質(zhì)的處理量減少的問題。因此，為了提高s/ο型混懸液中的水溶性固體藥劑的比例，則需要數(shù)次重復(fù)s/ο型混懸液的制造工序，存在制造上費工夫、勞力和需要大量能源的問題。再有，上述專利文獻2中記載的S/Ο型混懸液制造方法，由于是將固體藥劑的水溶液分散到溶有表面活性劑的有機溶劑中制成W/0型乳液，再從該W/0型乳液中除去水分及有機溶劑后，使其分散到油性成分中制成s/ο型混懸液的制造方法，有機溶劑不可缺少。之后，由于下一工序需要將含有機溶劑的溶液冷凍干燥的工序，存在有機溶劑揮發(fā)導(dǎo)致的冷凍干燥機的損傷及污染環(huán)境的問題。另外，因表面活性劑中吸收的有機溶劑揮發(fā)困難，所以有機溶劑有可能殘留在S/Ο型混懸液中。本發(fā)明正是鑒于上述以往的實情而進行，所要解決的課題是提供可適用的油相種類豐富、容易提高水溶性固體藥劑的濃度、不需要除去有機溶劑的工序的S/ο型混懸液的制造方法。本發(fā)明的S/Ο型混懸液的制造方法的特征是具有將水溶性固體藥劑、水、第一表面活性劑以及具有比該第一表面活性劑大的HLB值的第二表面活性劑混合的混合工序；從該混合工序所得到的混合液中除去水分而得到水溶性固體藥劑-表面活性劑的復(fù)合物的復(fù)合化工序；和將該水溶性固體藥劑-表面活性劑的復(fù)合物分散到油相中形成S/Ο型混懸液的分散工序。本發(fā)明的S/Ο型混懸液的制造方法是首先在混合工序中將水溶性固體藥劑、水、 第一表面活性劑以及具有比該第一表面活性劑大的HLB值的第二表面活性劑混合。之后， 作為復(fù)合化工序，從混合工序所得到的混合液中除去水分得到水溶性固體藥劑-表面活性劑的復(fù)合物。最后，作為分散工序，將水溶性固體藥劑-表面活性劑的復(fù)合物分散到油相形成S/Ο混懸液。使用本發(fā)明的S/Ο型混懸液的制造方法容易得到S/Ο型混懸液的原因，雖尚未完全明確，但可做如下推測。即混合工序中用的第二表面活性劑具有比第一表面活性劑大的 HLB值(B卩，親水性傾向比第一表面活性劑強)。因此，如圖I所示，認為復(fù)合化工序中得到的水溶性固體藥劑-表面活性劑的復(fù)合物10的中心存在水溶性固體藥劑粒子11，其表面形成有親水性傾向強的第二表面活性劑的存在比例多的層12，第二表面活性劑的存在比例多的層的外側(cè)形成有親油性傾向更強的第一表面活性劑的存在比例多的層13。因此，使水溶性固體藥劑-表面活性劑的復(fù)合物向油相的分散變得容易，可以適用的油相的種類變得豐富。另外，在水溶性固體藥劑-表面活性劑的復(fù)合物的混合工序以及復(fù)合化工序中， 不使用油相，僅餾去水溶性固體藥劑的水溶液和第一及第二表面活性劑的混合物中的水分。因此，可以回避專利文獻2中所示的，因暫且形成W/0型乳液后除去水分而形成S/Ο型混懸液的方法而存在的問題因不得不使油性成分共存而導(dǎo)致制造容量增大化、若不降低水溶性固體藥劑的水溶液濃度則不能使分散粒子的粒徑變小等問題。因此，不僅一次性制造中水溶性藥劑的處理量大幅度的效率化而且能源消耗量也能減少。再有，由于水溶性固體藥劑-表面活性劑的復(fù)合物的制備不使用有機溶劑，因此沒有除去有機溶劑的必要。從而，根據(jù)本發(fā)明的S/Ο型混懸液的制造方法，可以適用的油相種類變得豐富，容易提高水溶性固體藥劑的濃度，也不需要除去有機溶劑的工序。在本發(fā)明的S/Ο型混懸液的制造方法中，第一表面活性劑和/或第二表面活性劑優(yōu)選非離子性表面活性劑。非離子性表面活性劑比離子性表面活性劑對人體的刺激性小， 因此，水溶性藥劑的化妝品類、口服劑等在接觸人體使用時安全性好。另外，第一表面活性劑的HLB值優(yōu)選為4以下。根據(jù)本發(fā)明的發(fā)明人的試驗結(jié)果， 第一表面活性劑的HLB值如果為4以下，則水溶性固體藥劑-表面活性劑的復(fù)合物在油相中的分散變得容易。其原因如上所述，推測是由于水溶性固體藥劑-表面活性劑的復(fù)合物的最外殼的表面是由親油性傾向更強的具有小的HLB值的第一表面活性劑的存在比例多的層而形成的。進一步優(yōu)選第一表面活性劑的HLB值為3. 5以下，最優(yōu)選為3. O以下。另外，第二表面活性劑的HLB值優(yōu)選為5以上且小于17。根據(jù)本發(fā)明的發(fā)明人的試驗結(jié)果，第二表面活性劑的HLB值如果為5以上且小于17，則水溶性固體藥劑-表面活性劑的復(fù)合物在油相中的分散變得容易。其原因如上所述，推測是由于與水溶性固體藥劑-表面活性劑的復(fù)合物的水溶性固體藥劑接觸的層是由親水性傾向更強的具有大的HLB值的第二表面活性劑的存在比例多的層而形成的，致使與水溶性固體藥劑的復(fù)合物牢固。進一步優(yōu)選第二表面活性劑的HLB值為6以上且小于16. 5，最優(yōu)選為6. 5以上且小于16。另外，第一表面活性劑及第二表面活性劑的熔點優(yōu)選為30°C以下。這樣，由于第一表面活性劑以及第二表面活性劑的作為表面活性劑的功能可以在30°C以下發(fā)揮，所以混合工序、復(fù)合化工序以及分散工序可以在30°C以下的溫度下進行，在能防止水溶性固體藥劑因加熱而發(fā)生變化的同時，可以減少制造S/Ο型混懸液所需要的能源消耗。另外，在本發(fā)明的S/Ο型混懸液的制造方法中，作為水溶性固體藥劑，凡是可溶解于水中的固體藥劑均可適當(dāng)使用。作為這樣的水溶性固體藥劑，可以舉出例如抗壞血酸等水溶性抗氧化劑、氰鈷維生素等水溶性維生素類、水溶性蛋白質(zhì)、水溶性抗菌劑、水溶性抗癌劑、水溶性鎮(zhèn)痛消炎劑等各種水溶性藥劑等。這其中，水溶性固體藥劑如是L-抗壞血酸磷酸酯鎂，通過將它制成S/Ο型混懸液，可以使皮膚吸收L-抗壞血酸磷酸酯鎂的效率提高， 可以提高美白效果。作為本發(fā)明的S/Ο型混懸液的制造方法，具體而言，可以以L-抗壞血酸磷酸酯鎂作為水溶性固體藥劑、以蔗糖五芥酸酯作為第一表面活性劑、以聚氧乙烯山梨醇四異硬脂酸酯(30E.0.)或聚氧乙烯甘油三異硬脂酸酯(20E.0.)作為第二表面活性劑。


圖I是水溶性固體藥劑-表面活性劑的復(fù)合物的斷面示意圖。圖2是實施方式的S/Ο型混懸液制造方法的工序圖。符號說明10...水溶性固體藥劑-表面活性劑11.··水溶性固體藥劑粒子
12,13...層
20...油相
SI..·溶解工序
S2..·混合工序
S3..·復(fù)合化工序
S4. ·分散工序
具體實施例方式以下對本發(fā)明的實施方式進行說明。實施方式的S/Ο型混懸液的制造方法，按下述工序依次進行。
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<溶解工序>首先將水溶性固體藥劑溶解在水中制成水溶液。水溶性固體藥物凡是固體且是水溶性物質(zhì)，便可根據(jù)目的做適宜的選擇。例如可以列舉作為美白劑使用的L-抗壞血酸磷酸酯鎂等。另外，作為溶解水溶性固體藥物的溶劑，可以使用水，也可以使用添加了 PH緩沖液的水。 對這時的溶液濃度無特殊限制，但考慮水溶性固體藥劑對水的溶解度、欲制造的 S/ο型混懸液的濃度等適宜選擇。<混合工序>其次，加入上述水溶液、第一表面活性劑以及具有比第一表面活性劑大的HLB值的第二表面活性劑進行混合。作為混合方法不作特殊限制，可舉出使用螺旋槳的機械攪拌、 并用超聲波的攪拌、勻衆(zhòng)器(Homogenizer)、均質(zhì)混勻機(Homomixer)、捏和機(Kneader) 等。關(guān)于第一表面活性劑和第二表面活性劑的種類，選擇第二表面活性劑的HLB值大于第一表面活性劑者。另外，第一表面活性劑和第二表面活性劑混合的比率，只要在混合工序完成后或復(fù)合化工序完成后不分離成2相而分散均勻則不作特殊限制。第一表面活性劑優(yōu)選HLB值為4以下、特別優(yōu)選為3. 5以下、最優(yōu)選為3. O以下。作為HLB值為4以下的第一表面活性劑，具體可列舉蔗糖六芥酸酯、蔗糖五芥酸酯、蔗糖聚油酸酯、蔗糖聚月桂酸酯、雙甘油四異硬脂酸酯、四甘油五油酸酯、四甘油縮合蓖麻油酸酯、六甘油縮合蓖麻油酸酯、失水山梨醇三油酸酯、十甘油十油酸酯。從中可單獨使用一種，亦可兩種以上混合使用。另外，第二表面活性劑HLB值優(yōu)選為5以上且小于17、特別優(yōu)選為6以上且小于 16. 5、最優(yōu)選為6. 5以上且小于16。作為HLB值為5以上且小于17的第二表面活性劑，具體可列舉聚氧乙烯山梨醇四異硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇四油酸酯、聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯甘油三異硬脂酸酯、聚氧乙烯油酸甘油酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單油酸酯、聚乙二醇二異硬脂酸酯、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇異硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯、聚甘油異硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯和聚甘油油酸酯。從中可單獨使用一種，亦可兩種以上混合使用。此外，第一、第二表面活性劑的HLB值可以用阿特拉斯(7卜^ 7 )法、格里芬(
)法、戴維斯(e 7 )法、川上法等計算。例如如下舉出川上法的計算方法作
為例子。HLB = 7+11. 71og (Mw/Mo). . . (I)這里，在式(I)中，Mw表示親水性基團部分的分子量，Mo表示親油性基團部分的分子量。<復(fù)合化工序>之后，從混合工序得到的混合液中除去水，得到水溶性固體藥劑-表面活性劑的復(fù)合物。作為水的除去方法，除減壓下的冷凍干燥法外，還可以列舉加熱、或減壓下加熱的方法。若使用減壓下的冷凍干燥法，則可以使用于熱穩(wěn)定性低的水溶性固體藥劑、表面活性劑，因此優(yōu)選。<分散工序>最后，將水溶性固體藥劑-表面活性劑的復(fù)合物分散到油相中而得到S/Ο型混懸液。對該分散方法無特殊限定，可以使用利用螺旋漿的機械性攪拌、勻漿器(Homogenizer)、 均質(zhì)混勻機(Homomixer)、捏和機(Kneader)等在乳化、分散時通常使用的方法等,進而可單獨使用或并用超聲波，或者也可進行加熱。另外，油相使用的油性成分無特殊限制，可根據(jù)目的適當(dāng)選擇。例如，可以使用大豆油、橄欖油、霍霍巴油等植物油，魚油等動物油，液體石蠟、角鯊?fù)榈忍細浠衔?、中鏈脂肪酸甘油三酯等，另外，也可以將這些成分混合使用。另外，油相中可根據(jù)需要添加親油性的增粘劑。由此，因油相的粘度增加，可以得到作為膠凝化制劑的S/Ο型混懸液。在本發(fā)明的S/Ο型混懸液的制造方法中，在不阻礙完成發(fā)明課題的范圍內(nèi)，可以根據(jù)需要加入次要的添加物以進行種種改質(zhì)。作為次要的添加物的例子，可列舉抗氧化劑、 保存劑、增粘劑、香料、著色劑、顏料、抗菌劑、穩(wěn)定劑等。實施例以下，通過實施例來更詳細地說明本發(fā)明，本發(fā)明不僅限定于這些實施例。(實施例1-1 1-4)<溶解工序>將作為水溶性固體藥劑的L-抗壞血酸磷酸酯鎂(以下有時簡稱為APM) O. 5g溶解于精制水9. 5g中而得到了 APM水溶液。<混合工序>其次，稱量作為第一表面活性劑的蔗糖五芥酸酯4. 75g和作為第二表面活性劑的聚氧乙烯山梨醇四異硬脂酸酯(30E. 0.)4. 75g，加入上述APM水溶液，充分攪拌，使其均勻分散而制成混合液。此外，蔗糖五芥酸酯的HLB值為2，聚氧乙烯山梨醇四異硬脂酸酯(30E.
O.)的 HLB 值為 11. I。<復(fù)合化工序>將上述混合工序中得到的混合液冷凍干燥，得到具有粘性的液體APM-表面活性劑的復(fù)合物。<分散工序>稱量上述APM-表面活性劑的復(fù)合物I. Og,向其中加入油(在實施例1-1中為大豆油99g、在實施例1-2中為角鯊?fù)?9g、在實施例1-3中為角鯊?fù)榛艋舭陀?8 : 2 (質(zhì)量比)的混合油99g、在實施例1-4中為角鯊?fù)榛艋舭陀?8 2(質(zhì)量比)的混合油99g 以及微量的維生素E及香料)，邊進行超聲波邊用藥勺(spatula)混合，得到實施例1_1 1-4的S/Ο型混懸液。另外，比較例I中未加入第二表面活性劑，加入了鹿糖五芥酸酯9. 5g作為第一表面活性劑。比較例2未加入第一表面活性劑，加入了聚氧乙烯山梨醇四異硬脂酸酯(30E.
0.)9. 5g作為第二表面活性劑。表I中表示了實施例1-1 1-4以及比較例2的S/Ο型混懸液的組成、以及比較例I的組成。
[表I]
權(quán)利要求
1.一種s/ο型混懸液的制造方法，其特征在于，具有將水溶性固體藥劑、水、第一表面活性劑以及具有比該第一表面活性劑大的HLB值的第二表面活性劑混合的混合工序；從該混合工序所得到的混合液中除去水分而得到水溶性固體藥劑-表面活性劑的復(fù)合物的復(fù)合化工序；以及將該水溶性固體藥劑-表面活性劑的復(fù)合物分散到油相中形成S/0型混懸液的分散工序。
2.如權(quán)利要求I所述的S/0型混懸液的制造方法，其特征在于，所述第一表面活性劑和 /或所述第二表面活性劑為非離子型表面活性劑。
3.如權(quán)利要求I或2所述的S/0型混懸液的制造方法，其特征在于，所述第一表面活性劑的HLB值為4以下。
4.如權(quán)利要求I 3中任一項所述的S/0型混懸液的制造方法，其特征在于，所述第一表面活性劑為從蔗糖六芥酸酯、蔗糖五芥酸酯、蔗糖聚油酸酯、蔗糖聚月桂酸酯、雙甘油四異硬脂酸酯、四甘油五油酸酯、四甘油縮合蓖麻油酸酯、六甘油縮合蓖麻油酸酯、失水山梨醇三油酸酯、十甘油十油酸酯所組成的組中選出的一種以上。
5.如權(quán)利要求I 4中任一項所述的S/0型混懸液的制造方法，其特征在于，所述第二表面活性劑的HLB值為5以上且小于17。
6.如權(quán)利要求I 5中任一項所述的S/0型混懸液的制造方法，其特征在于，所述第二表面活性劑為從聚氧乙烯山梨醇四異硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇四油酸酯、聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯甘油三異硬脂酸酯、聚氧乙烯油酸甘油酯、聚乙二醇單月桂酸酯、 聚乙二醇單油酸酯、聚乙二醇二異硬脂酸酯、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇異硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯、 聚甘油異硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯和聚甘油油酸酯所組成的組中選出的一種以上。
7.如權(quán)利要求I 6中任一項所述的S/0型混懸液的制造方法，其特征在于，所述第一表面活性劑和所述第二表面活性劑的熔點為30°C以下。
8.如權(quán)利要求I 7中任一項所述的S/0型混懸液的制造方法，其特征在于，所述水溶性固體藥劑為L-抗壞血酸磷酸酯鎂。
9.如權(quán)利要求I 8中任一項所述的S/0型混懸液的制造方法，其特征在于，所述水溶性固體藥劑為L-抗壞血酸磷酸酯鎂，所述第一表面活性劑為蔗糖五芥酸酯，所述第二表面活性劑為聚氧乙烯山梨醇四異硬脂酸酯(30E. O.)。
10.如權(quán)利要求I 8中任一項所述的S/0型混懸液的制造方法，其特征在于，所述水溶性固體藥劑為L-抗壞血酸磷酸酯鎂，所述第一表面活性劑為蔗糖五芥酸酯，所述第二表面活性劑為聚氧乙烯甘油三異硬脂酸酯(20E. O.)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種油相選擇幅度廣、容易提高水溶性固體藥劑的濃度、無需除去有機溶劑的工序的S/O型混懸液制造方法。本發(fā)明的S/O型混懸液制造方法的特征是具有將水溶性固體藥劑、水、第一表面活性劑以及具有比該第一表面活性劑大的HLB值的第二表面活性劑混合的混合工序(S2)，從該混合工序所得到的混合液中除去水分而得到水溶性固體藥劑-表面活性劑的復(fù)合物的復(fù)合化工序(S3)，和將該水溶性固體藥劑-表面活性劑的復(fù)合物分散到油相形成S/O型混懸液的分散工序(S4)。
文檔編號A61K8/67GK102600043SQ20111041853
公開日2012年7月25日 申請日期2011年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月21日
發(fā)明者塚本貴史, 大石誠子, 鈴木建彥 申請人:株式會社碧歐美地思