專利名稱：片狀制劑和片狀制劑的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物的、在口腔內(nèi)溶解的凝膠(jelly)型片狀制劑和片狀制劑的制造方法。
背景技術(shù)：
目前，作為經(jīng)口給藥的藥物制劑，市場上出售有例如無包衣片劑、包衣片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、液劑等。另外，作為在口腔內(nèi)崩解且在消化道被吸收的制劑，口腔崩解片、口腔速溶膜在市場上已有售。在口腔內(nèi)不咀嚼而僅通過唾液使其崩解或溶解來服用的、使患者和護理者的利益提高的劑型正備受矚目。在隨著高齡人口的增加，在飲食品的攝取方面具有障礙的、所謂咀嚼/吞咽困難的患者正在增加的背景之下，根據(jù)杉原正泰等1988年報道的題為“高齢者(二投與最適&新規(guī)製剤bA ^新規(guī)包裝容器O作成研究(最適于向高齡者給藥的新穎制劑以及新穎包裝容器的制作研究)”的舊厚生省(目前的厚生勞動省)老年人科學(xué)研究報告，作為將來所希望的醫(yī)藥品的劑型，可列舉半固體制劑(凝膠(jelly)、凝乳(yogurt)、布丁狀物(pudding))。由于這樣的背景，近年來正在推進含有醫(yī)藥品的凝膠狀制劑的開發(fā)，在日本也已有數(shù)種制品在出售。但是，這些凝膠狀制劑全部為用勺子等服用的按份包裝型、或從袋中擠出服用的枕形包裝型的制劑。另外，并不是該凝膠本身在口腔內(nèi)溶解的類型，而是利用吞咽時的物理力而容易擴散的類型。例如，作為含有水的凝膠型的劑型，公開了含有角叉菜膠、刺槐豆膠、聚丙烯酸或者其部分中和物或鹽的凝膠制劑(參照專利文獻1)，含有凝膠基劑和堿金屬鹽類的醫(yī)藥用凝膠組合物(參照專利文獻2)。但是，這些凝膠制劑是使用了高溫(約60°C 約100°C )熱可逆性膠凝劑的制劑、或者是使用了通過使膠凝劑交聯(lián)而得到的不可逆性膠凝劑的制劑，并不是凝膠本身在口腔內(nèi)溶解的類型，而是利用吞咽時的物理力而容易擴散的類型。因此，這些現(xiàn)有的凝膠制劑在制備時需要高溫、或者使用金屬鹽作為交聯(lián)劑，因此特別是在含有熱穩(wěn)定性差的藥劑、或者含有與金屬鹽的相互作用高的蛋白或肽的情況下，其穩(wěn)定性有可能成為問題。另外，例如如專利文獻3、專利文獻4等中公開的，使藥物分散或溶解在水溶性聚合物中的膜狀制劑也已知。但是，這種現(xiàn)有的膜狀制劑使用水溶性聚合物，為了使其在口腔內(nèi)溶解或溶脹，需要一定程度的唾液量，因而對于吞咽困難的患者來說，溶解有可能需要較長時間。另外，由于容易吸收水分，因而還具有容易附著于口腔粘膜、并容易感到不適的缺點。特別是，當(dāng)其為口腔內(nèi)溶解型的膜狀制劑時，其溶解性與膜厚、尺寸相關(guān)，結(jié)果難以含有超過IOOmg的藥物量。
此外，關(guān)于這種膜狀制劑的制造方法，公開了通過使用作為溶劑的水來溶解水溶性聚合物、并使藥物溶解在其中進行加熱干燥來制備的方法，特別是在不耐熱的藥物的情況下，藥物含量有可能因加熱而降低。而且，在藥物為液狀的情況下，片狀制劑有可能溶解，因此可能難以維持一定的形狀。專利文獻1 日本特開平09-187233號公報專利文獻2 日本特開2004-99558號公報專利文獻3 日本特表2005-511522號公報專利文獻4 日本特表2009-507854號公報

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題本發(fā)明鑒于上述現(xiàn)狀，以提供在口腔內(nèi)能夠容易地溶解、并且能夠容易地控制其溶解時間、還能夠穩(wěn)定地含有除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物的片狀制劑和該片狀制劑的制造方法作為課題。用于解決問題的方案本發(fā)明人為了解決上述問題而進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用常溫下膠凝而維持個體狀態(tài)、在體溫程度的溫度下容易溶解、且對不耐熱的藥物的穩(wěn)定化有幫助的明膠作為基材，還根據(jù)需要添加糖、糖醇、聚乙二醇、結(jié)晶纖維素等，由此，能夠制備物性在使用上沒有問題的片狀制劑，具有適合于包括舌下給藥在內(nèi)的口腔內(nèi)給藥中的制劑特性，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明是一種片狀制劑，其特征在于，含有水、明膠和除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物。優(yōu)選本發(fā)明的片狀制劑還含有選自由糖、糖醇和糖脂肪酸酯組成的組中的至少1種。優(yōu)選本發(fā)明的片狀制劑還含有聚乙二醇或其衍生物，另外，優(yōu)選還含有結(jié)晶纖維
ο另外，優(yōu)選上述除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物為含有該藥物的液狀或固體。此外，優(yōu)選上述明膠的含量以總重量基準(zhǔn)計為2 40重量％。另外，優(yōu)選本發(fā)明的片狀制劑的厚度在30 5000 μ m的范圍內(nèi)，且優(yōu)選平面面積在0. 5 6. Ocm2的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明是一種片狀制劑的制造方法，具有將水、明膠和除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物混合來制備混合溶液的步驟；和使用上述混合溶液形成薄膜的步驟，其中，在上述制備混合溶液的步驟中調(diào)節(jié)添加的水分量，或者，在上述形成薄膜的步驟之后使上述薄膜干燥，從而調(diào)節(jié)所得片狀制劑中含有的水的量。以下詳細地說明本發(fā)明。本發(fā)明的片狀制劑含有水、明膠和除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物。這樣的組成的本發(fā)明的片狀制劑，適合用于需要控制致敏時間的口腔內(nèi)脫敏療法，特別適合舌下脫敏療法。另外，本發(fā)明的片狀制劑由于含有明膠和特定的穩(wěn)定劑，因此能夠穩(wěn)定地維持除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物、特別是蛋白和肽。
本發(fā)明的片狀制劑的厚度沒有特別限定，優(yōu)選為30 5000 μ m。若小于30μπι，則從膜強度和制品的操作性的觀點出發(fā)有可能成為問題，若大于5000 μ m，則在口腔內(nèi)、特別是舌下給藥時有可能感覺到不舒服。另外，本發(fā)明的片狀制劑的尺寸沒有特別限定，優(yōu)選平面面積在0. 5 6. Ocm2的范圍內(nèi)。若小于0. 5cm2，則捏取片狀制劑給藥時操作有可能變得困難，若大于6. Ocm2，則有可能不能完全放入口腔內(nèi)、特別是舌下。此外，本發(fā)明的片狀制劑的平面形狀沒有特別限定，可以列舉例如長方形、正方形等矩形、五邊形等多邊形、圓形、橢圓形等任意的形狀。這里所說的多邊形，除了完全的多邊形之外，還包括角部稍微具有R的形狀。需要說明的是，在本說明書中，“片狀”是也包括“膜狀”的概念。本發(fā)明的片狀制劑含有明膠。上述明膠是構(gòu)成本發(fā)明的片狀制劑的基材的材料，是能夠形成膜狀且具有可食用性的材料。通過含有這樣的明膠，本發(fā)明的片狀制劑在常溫下能夠膠凝，并且在口腔內(nèi)的體溫程度的溫度下能夠容易地溶解。另外，明膠在熱可逆性膠凝劑中可以在最低溫度下發(fā)生膠凝，能夠在常溫至40°C附近的溫度下制造制劑，因此能夠確保熱穩(wěn)定性低的藥物在制造時的穩(wěn)定性。需要說明的是，在本說明書中，“可食用性”是指可經(jīng)口給藥且制劑學(xué)上允許。作為上述明膠，優(yōu)選在常溫的水中可溶的被稱為水溶性明膠的品級的明膠。通過使用上述水溶性明膠，可以在常溫附近制造本發(fā)明的片狀制劑，并且能夠確保后述的藥物在制造時的穩(wěn)定性。需要說明的是，本說明書中所說的“水溶性明膠”是指Ig明膠溶解在20mL常溫(300C )的水中的明膠。此外，優(yōu)選上述明膠具有將其制成濃度10重量％的水溶液時在32°C下不膠凝、在5°C附近膠凝的特性。這是因為，當(dāng)其為具有這樣的特性的明膠的情況下，即使不是上述水溶性明膠，根據(jù)分子量和明膠中的羥基脯氨酸含量，也存在充分發(fā)揮本發(fā)明效果的品級。作為本發(fā)明的片狀制劑中使用的明膠，可以列舉利用酶將動物的皮、骨中含有的蛋白分解提取而得到的明膠，例如可以使用將豬、牛和魚來源的蛋白進行酸處理或堿處理而得到的任意明膠。其中，作為上述明膠，制造時可在常溫下制備，從不耐熱的藥物在制造時的穩(wěn)定性的觀點出發(fā)，優(yōu)選魚或豬來源的明膠。從上述觀點出發(fā)，上述明膠如果平均分子量大于9萬，則氨基酸組成中的羥基脯氨酸量為5. 2 9.2摩爾％即可。作為這樣的明膠，可以列舉例如鮭魚來源的明膠(氨基酸組成中的羥基脯氨酸量5. 4摩爾％ )、鯉魚來源的明膠(氨基酸組成中的羥基脯氨酸量7. 6摩爾％ )、羅非魚來源的明膠(氨基酸組成中的羥基脯氨酸量8. 0摩爾％ )等魚來源的明膠，其中，特別優(yōu)選羅非魚來源的明膠。在此，上述氨基酸組成通過將明膠水解后利用離子交換色譜法分離、并用茚三酮檢測分析而得到。并且，作為通過上述方法得到的氨基酸組成中的羥基脯氨酸量(摩爾％ )的具體例，例如如以下所述。雞10.8 摩爾 ％鴕鳥10. 4摩爾％鼠8.7摩爾 ％豬9.4摩爾 ％牛9.5摩爾 ％另外，作為上述明膠，如果平均分子量為5萬 9萬，則無論氨基酸組成中的羥基脯氨酸量如何均優(yōu)選。在此，本說明書中的“平均分子量”是指重均分子量，可通過凝膠過濾色譜分析測定。并且，這里所說的平均分子量，不是明膠的多肽鏈三聚體的分子量，而是指各多肽鏈單體的分子量。本發(fā)明的片狀制劑中，上述明膠的含量基于本發(fā)明的片狀制劑的總重量優(yōu)選為2 40重量％、更優(yōu)選為3 30重量％。若小于2重量％，則有可能在常溫下不膠凝，另一方面，若大于40重量％，則本發(fā)明的片狀制劑在口腔內(nèi)的溶解性變得極低，在使用上可能有問題。本發(fā)明的片狀制劑中，除了上述作為可食用性高分子的明膠之外，在不阻礙本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，也可以適量組合僅溶于水的可食用性高分子、或者既不溶于水又不溶于有機溶劑的可食用性高分子(以下將這些統(tǒng)稱為其他可食用性高分子)來使用。作為上述其他可食用性高分子，可以列舉例如聚乙二醇、聚乙烯醇、聚羧乙烯、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、低取代度羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉等合成高分子化合物，葡聚糖、酪蛋白、瓜爾膠、黃原膠、黃蓍膠、金合歡樹膠(acacia gum)、阿拉伯樹膠(gumarabic)、結(jié)冷膠、淀粉等由天然物質(zhì)得到的高分子化合物等。這些其他可食用性高分子可以使用1種或2種以上組合使用。上述其他可食用性高分子的混合量以本發(fā)明的片狀制劑的總重量基準(zhǔn)計優(yōu)選為0. 1 10重量％。本發(fā)明的片狀制劑含有除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物。上述除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物沒有特殊限定，但優(yōu)選例如可通過舌下、口腔內(nèi)、腸道對人等哺乳動物給藥的、即可經(jīng)口給藥的藥物。作為這樣的藥物，具體可列舉例如全身性麻醉藥、催眠鎮(zhèn)靜藥、抗癲癇藥、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、抗暈藥、精神神經(jīng)用藥、中樞神經(jīng)藥、抗癡呆藥、局部麻醉藥、骨骼肌松弛藥、自律神經(jīng)用藥、解痙藥、抗帕金森藥、抗組胺藥、強心藥、心律不齊用藥、利尿藥、降壓藥、血管收縮藥、冠狀血管擴張藥、末梢血管擴張藥、動脈硬化用藥、循環(huán)系統(tǒng)用藥、呼吸促進藥、止咳去痰藥、激素藥、化膿性疾病用外用藥、鎮(zhèn)痛止癢收斂消炎用藥、寄生性皮膚病用藥、止血藥、治痛風(fēng)藥、糖尿病用藥、抗惡性腫瘤用藥、抗生素、化學(xué)療法藥、麻醉藥、輔助戒煙藥、疫苗等。需要說明的是，上述藥物可以以在疾病、狀態(tài)或障礙的治療中足以獲得所期望的結(jié)果、例如所期望的治療結(jié)果的量存在，本說明書中也稱為有效量。上述有效量的藥物是指例如無毒性、但在特定的時間內(nèi)足以獲得所選擇的效果的量的藥物。這樣的量對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言可以根據(jù)本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)容易地確定。 另外，柳杉花粉致敏蛋白典型地在柳杉花粉提取物中含有。本發(fā)明的一個實施方
式中，藥物可以將柳杉花粉提取物排除在外。此外，上述除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物可以是固體藥物也可以是液狀藥物。這里所說的固體藥物是指在室溫(25°C)下為固體的藥物，即熔點高于25°C的藥物。這里所說的熔點是指通過DSC、型號DSC6220 Geiko Instruments Inc. (SII)制)測定的值。另外，上述除柳杉花粉致敏蛋白之外的液狀藥物是指在室溫、即25°C下具有流動性、即藥物的粘度為0. 05 10萬mPa · s的藥物。需要說明的是，上述藥物的粘度通過將該藥物在25°C下保溫的同時使用E型粘度計測定。作為上述除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物的配合量，根據(jù)其性質(zhì)等而不同，但優(yōu)選相對于本發(fā)明的片狀制劑的總重量通常為ι χ IO-10 80重量％。若低于1 X 10,重量％，則從臨床效果的觀點出發(fā)存在在大多數(shù)藥物中不顯示藥效的情況，若超過80重量％，則使本發(fā)明的片狀制劑的強度顯著的降低，在保型性方面有可能產(chǎn)生問題。上述除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物的配合量的更優(yōu)選范圍為1X10_6 50重量％。通過在該范圍內(nèi)，可以在制造上以及實際應(yīng)用上沒有問題地制備制劑。本發(fā)明的片狀制劑含有水。上述水是具有輔助本發(fā)明的片狀制劑溶解的作用的材料。并且，通過控制本發(fā)明的片狀制劑內(nèi)的水分含量，能夠容易地控制片狀制劑的溶解時間。因此，本發(fā)明的片狀制劑對在口腔內(nèi)溶解服用的情況以及在口腔內(nèi)、特別是舌下緩慢溶解從而將藥物緩釋出的情況均適用。在本發(fā)明中，基于片狀制劑的總重量，水的含量優(yōu)選為1 60重量％，更優(yōu)選為5 50重量％。若低于1重量％，則在口腔內(nèi)的溶解性變得極差，在使用上有可能存在問題，另一方面，若超過60重量％，則常溫下物性方面的保存穩(wěn)定性有可能變差。另外，本發(fā)明的片狀制劑優(yōu)選還含有使物性和溶解性提高的添加劑，例如選自由糖、糖醇和糖脂肪酸酯組成的組中的至少1種。作為上述糖，可以列舉例如如以下所示的單糖、二糖、三至六糖。作為單糖類，可以列舉例如赤蘚糖、蘇阿糖等丁醛糖，核糖、來蘇糖、木糖、阿拉伯糖等戊醛糖，阿洛糖、塔羅糖、古洛糖、葡萄糖、阿卓糖、甘露糖、半乳糖、艾杜糖等己醛糖，赤蘚酮糖等丁酮糖，木酮糖、核酮糖等戊酮糖，阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖等己酮糖等。作為二糖類，可以列舉例如海藻糖、曲二糖、黑曲霉二糖、麥芽糖、異麥芽糖等α-二葡糖苷，異海藻糖、槐糖、昆布二糖、纖維二糖、龍膽二糖等β-二葡糖苷，新海藻糖等α，β-二葡糖苷，以及乳糖、蔗糖、異麥芽酮糖(帕拉金糖)等。作為三糖類，可以列舉例如棉子糖等。作為低聚糖三糖至六糖，可以列舉例如低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚異麥芽糖、甲殼低聚糖、低聚殼聚糖、殼寡糖、糊精、環(huán)糊精等環(huán)狀低聚糖等。另外，作為單糖的醇，可以列舉例如赤蘚糖醇、D-蘇糖醇、L-蘇糖醇等丁糖醇，D-阿拉伯糖醇、木糖醇等戊糖醇、D-艾杜糖醇、半乳糖醇(衛(wèi)矛醇)、D-葡萄糖醇(山梨糖醇)、甘露糖醇等己糖醇，肌醇等環(huán)多醇等。此外，作為二糖的醇，可以列舉例如麥芽糖醇、乳糖醇、帕拉金糖醇(異麥芽酮糖醇)等，作為低聚糖的醇，可以列舉戊赤蘚糖醇、麥芽糖醇糖漿等。
本發(fā)明的片狀制劑中，上述糖或糖醇可以被取代，或者，也可以使用1種或?qū)?種以上混合使用。從本發(fā)明的片狀制劑在口腔內(nèi)容易溶解的觀點、以及在制造步驟中不使溶液的粘性大幅改變的觀點出發(fā)，上述糖或糖醇優(yōu)選單糖類 三糖類或者它們的糖醇。另外，作為上述糖脂肪酸酯，可以列舉例如失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯寸。作為上述失水山梨糖醇脂肪酸酯，可以列舉例如失水山梨糖醇單油酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇椰油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯等。另外，作為上述蔗糖脂肪酸酯，可以列舉例如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖山崳酸酯、蔗糖芥酸酯、蔗糖混合脂肪酸酯等。這些糖脂肪酸酯除了具有蛋白、肽的穩(wěn)定劑的效果之外，也起到消泡劑的作用，因此非常適用。另外，優(yōu)選還含有聚乙二醇或其衍生物、纖維素作為使本發(fā)明的片狀制劑的物性提高的添加劑。作為上述聚乙二醇，優(yōu)選其平均分子量為200 2萬，更優(yōu)選平均分子量為400 8000。平均分子量為200以下時，可塑性高，有可能得不到使用上充分必要的物性，如果平均分子量超過2萬，則溶解時的粘性增高，口腔內(nèi)有可能感覺到不適。需要說明的是，這里所說的平均分子量通過日本藥局方第十五改正版各條聚乙二醇(MaCrOgOl)400中記載的平均分子量試驗求得。作為上述纖維素，優(yōu)選結(jié)晶纖維素、粉末纖維素，更優(yōu)選結(jié)晶纖維素。這種纖維素優(yōu)選平均粒子徑為0. 01 100 μ m。更優(yōu)選平均粒子徑為0. 01 50 μ m。平均粒子徑小于0. 01 μ m時，制備過程中在溶液中容易聚集，反而有可能損害物性。若平均粒子徑超過100 μ m，則制備過程中在溶液中容易沉降，而且口腔內(nèi)給藥時有可能殘留有殘渣感而感覺到不適。這里所說的平均粒子徑是指通過激光散射式粒度分布測定裝置求得的50%平均粒子徑。本發(fā)明的片狀制劑中，基于本發(fā)明的片狀制劑的總重量，上述添加劑的量優(yōu)選為1 80重量％、更優(yōu)選為5 70重量％。若低于1重量％，則有可能不能確保使用上充分的物性，另一方面，若超過80重量％，則由于所添加的添加劑，片狀制劑的物性的控制有可能變得困難。此外，本發(fā)明的片狀制劑中，除了上述的材料之外，可以根據(jù)需要適當(dāng)使用香料、矯味劑、甜味劑、著色劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑等作為構(gòu)成基材的成分。這些材料沒有特殊限定，可以使用現(xiàn)有公知的材料。如上所述，本發(fā)明的片狀制劑由于含有明膠，因此在常溫下能夠膠凝，并且在口腔內(nèi)的體溫程度的溫度下能夠容易地溶解，另外，由于含有明膠和特定的添加劑，因此能夠顯著地提高使用上的物性。而且，能夠穩(wěn)定地維持除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物、特別是蛋白和肽。此外，本發(fā)明的片狀制劑，通過控制其水分含量，能夠容易地控制其溶解時間，因此適合于需要控制致敏時間的口腔內(nèi)、特別是舌下脫敏療法。
本發(fā)明的片狀制劑，當(dāng)然可以以其本來的狀態(tài)吞咽，也可以使其在口腔內(nèi)立即溶解后吞咽。另外，還可以控制其在口腔內(nèi)的溶解時間，從而期待從口腔粘膜或舌下粘膜的吸收。從能夠使其在體溫程度的溫度下全部溶解、因而沒有殘渣感的觀點，以及其形狀為片狀、其表面積與片劑等相比較大、患者及護理者容易用手指拿取的觀點出發(fā)，能使患者及護理者的QOL(生活質(zhì)量，quality of life)大幅提高。上述的本發(fā)明的片狀制劑例如可以通過如下方法制造，S卩，具有將水、明膠和除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物混合來制備混合溶液的步驟、和使用上述混合溶液形成薄膜的步驟，其中，在上述制備混合溶液的步驟中調(diào)節(jié)添加的水分量，或者，在上述形成薄膜的步驟之后使上述薄膜干燥，從而調(diào)節(jié)所得片狀制劑中含有的水的量。上述制造本發(fā)明的片狀制劑的方法也是本發(fā)明之一。上述制備混合溶液的步驟中，例如，首先，在常溫下或通過加熱使明膠以及其他添加劑溶解在規(guī)定量的水中，并且使不溶解的添加劑均勻地分散，制備明膠溶液。在對熱穩(wěn)定的藥物的情況下，可以此時添加該藥物。另一方面，在對熱不穩(wěn)定的藥物的情況下，將該明膠溶液冷卻到常溫至35°C附近后添加該藥物，并攪拌混合。并且，在制備上述混合溶液時產(chǎn)生氣泡的情況下，可以靜置一夜或者進行真空或減壓脫泡。另外，上述形成薄膜的步驟中，例如，將規(guī)定量的上述混合溶液在 32°C的溫度下分配到希望尺寸的塑料制泡殼(blister case)內(nèi)，分配后立即使其冷卻固化而形成薄膜。也可以采用如下方法代替該分配方式，即，將適當(dāng)量的上述混合溶液在剝離膜上展開并冷卻固化，由此形成薄膜，然后裁切成希望的尺寸。本步驟中形成的薄膜優(yōu)選具有與上述的本發(fā)明的片狀制劑相同的尺寸。本發(fā)明的片狀制劑的制造方法中，通過在上述制備混合溶液的步驟中調(diào)節(jié)添加的水分量，或者，在上述形成薄膜的步驟之后使上述薄膜干燥，從而調(diào)節(jié)所得片狀制劑中含有的水的量。S卩，通過在制備混合溶液的步驟中調(diào)節(jié)添加的水分量來進行上述水的量的調(diào)節(jié)時，通過形成上述薄膜，能夠制造本發(fā)明的片狀制劑。另一方面，通過在上述形成薄膜的步驟之后使上述薄膜干燥來進行上述水的量的調(diào)節(jié)時，通過使上述薄膜干燥，能夠制造本發(fā)明的片狀制劑。作為使上述薄膜干燥的方法，可以列舉例如進行冷風(fēng)干燥步驟或冷卻減壓干燥步驟的方法。本發(fā)明的片狀制劑的制造方法，在可以在35°C以下、優(yōu)選在30°C以下的低溫下制備方面，對熱穩(wěn)定性非常低的藥物非常有用。另外，所得的片狀制劑優(yōu)選根據(jù)需要進行密封包裝而制成制品。發(fā)明的效果本發(fā)明的片狀制劑，通過含有明膠，在常溫下能夠膠凝，并且在口腔內(nèi)的體溫程度的溫度下能夠容易地溶解。此外，通過控制其水分含量，能夠容易地控制其溶解時間，因此，本發(fā)明的片狀制劑適合于需要控制致敏時間的口腔內(nèi)、特別是舌下脫敏療法。另外，本發(fā)明的片狀制劑，通過含有明膠和特定的添加劑，能夠顯著地提高使用上的物性。而且，能夠穩(wěn)定地維持除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物、特別是蛋白和肽。
另外，本發(fā)明的片狀制劑，當(dāng)然可以以其本來的狀態(tài)吞咽，也可以使其在口腔內(nèi)立即溶解后吞咽。另外，還可以控制其在口腔內(nèi)的溶解時間，從而期待從口腔粘膜或舌下粘膜的吸收。從能夠使其在體溫程度的溫度下全部溶解、因而沒有殘渣感的觀點，以及其形狀為片狀、其表面積與片劑等相比較大、患者及護理者容易用手指拿取的觀點出發(fā)，能夠使患者及護理者的QOL大幅提高。而且，本發(fā)明的片狀制劑的制造方法中，與現(xiàn)有的熱可逆性膠凝劑相比，使用可在低溫下制備的明膠，由此，能夠在降低熱穩(wěn)定性低的藥物在制造時的含量損失的同時制造片狀制劑。
具體實施例方式根據(jù)以下的實施例具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。實施例1向純化水74重量份中添加結(jié)晶纖維素A (平均粒子徑20 μ m) 3重量份，進行超聲波溶解和分散。向其中添加魚(羅非魚)來源的水溶性明膠(平均分子量約10萬、羥基脯氨酸量約8. 6摩爾％ ) 10重量份，在常溫 40°C的溫度下使其溶解，向其中進一步添加10重量份的D-山梨糖醇、3重量份的PEG4000使其溶解，并每份Ig分配到5cm2塑料制泡殼(Cryomold(方形)3 號、Sakura Finetek Japan Co.，Ltd.制)中，在 2 8°C下冷卻固化1晝夜，得到片狀制劑。實施例2向純化水74重量份中添加結(jié)晶纖維素A(平均粒子徑20 μ m)3重量份，進行超聲波溶解和分散。向其中添加明膠(魚來源)(平均分子量10萬、羥基脯氨酸量約8. 6摩爾％ ) 10重量份，在50 70°C的溫度下使其溶解，并在40°C的恒溫下施加振動。向該溶液中添加10重量份的D-山梨糖醇、3重量份的PEG4000使其溶解，并每份Ig分配到5cm2塑料制泡殼(Cryomold(方形)3 號、Sakura Finetek Japan Co.，Ltd.制)中，在 2 8°C下冷卻固化1晝夜，得到片狀制劑。實施例3 7除了采用表1所示的組成以外，以與實施例2相同的順序操作，得到片狀制劑。實施例3中使用明膠(豬來源)A(平均分子量約8. 5萬、羥基脯氨酸量約9. 2摩爾％ )，實施例4中使用堿處理明膠(豬來源)(平均分子量18萬、羥基脯氨酸量約9. 2摩爾％ )，實施例5中使用酸處理明膠(豬來源)(平均分子量10萬、羥基脯氨酸量約9. 2摩爾％ )，實施例6中使用明膠(豬來源)B(平均分子量約10萬、羥基脯氨酸量約9. 4摩爾％ )，實施例7中使用明膠(牛來源)(平均分子量約20萬、羥基脯氨酸量約9. 5摩爾％ )。比較例1向純化水74重量份中添加結(jié)晶纖維素A (平均粒子徑20 μ m) 3重量份，進行超聲波溶解和分散。向其中添加瓊脂10重量份，在80 90°C的溫度下使其溶解，向其中添加10重量份的D-山梨糖醇、3重量份的PEG4000，混合使其溶解，并每份Ig分配到5cm2塑料制泡殼(Cryomold(方形)3 號、Sakura FinetekJapan Co. ,Ltd.制)中，在 2 8°C下冷卻固化1晝夜，得到片狀制劑。比較例2 4
除了采用表1所示的組成以外，以與比較例1相同的順序操作，得到片狀制劑。表1
權(quán)利要求
1.一種片狀制劑，其特征在于，含有水、明膠和除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片狀制劑，其還含有選自由糖、糖醇和糖脂肪酸酯組成的組中的至少1種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的片狀制劑，其還含有聚乙二醇或其衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的片狀制劑，其還含有結(jié)晶纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的片狀制劑，其中，除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物為含有該藥物的液狀或固體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的片狀制劑，其中，明膠的含量以總重量基準(zhǔn)計為2 40重量％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述的片狀制劑，其厚度在30 5000μ m的范圍內(nèi)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7所述的片狀制劑，其平面面積在0.5 6. Ocm2的范圍內(nèi)。
9.一種片狀制劑的制造方法，用于制造權(quán)利要求1所述的片狀制劑，其特征在于，具有將水、明膠和除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物混合來制備混合溶液的步驟；和使用所述混合溶液形成薄膜的步驟，其中，在所述制備混合溶液的步驟中調(diào)節(jié)添加的水分量，或者，在所述形成薄膜的步驟之后使所述薄膜干燥，從而調(diào)節(jié)所得片狀制劑中含有的水的量。
全文摘要
本發(fā)明提供片狀制劑和片狀制劑的制作方法。該片狀制劑在口腔內(nèi)能夠容易地溶解、并且能夠容易地控制其溶解時間、還能夠穩(wěn)定地含有除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物。該片狀制劑的特征在于，含有水、明膠和除柳杉花粉致敏蛋白之外的藥物。
文檔編號A61K9/70GK102552219SQ20111040632
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月10日
發(fā)明者岡崎俊彥, 堀光彥, 宍戶卓矢, 淺利大介 申請人:日東電工株式會社