專利名稱：連續(xù)生產(chǎn)艾塞那肽微球的裝置及控制微球釋放速度的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種高效地將艾塞那肽包封入PLGA聚合物中，并通過加入不同濃度的堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)微球達到均勻完全釋放的方法以及一種控制艾塞那肽微球均勻度的裝置。
背景技術(shù)：
緩控釋微球是一種重要的緩控釋型藥物輸送系統(tǒng)(Drug Delivery System DDS)。 其通過將活性成分包封入聚合物中，使活性成分長期穩(wěn)定可控的從微球中釋放出來，從而達到緩釋控釋的目的。特別是針對蛋白或者多肽的緩控釋微球還少之又少，隨著醫(yī)療水平的不斷提高，蛋白和多肽藥物不可避免的會成為將來藥物的主流，但是蛋白或多肽的緩控釋微球還存在很多問題，比如載藥量低，包封率低，突釋嚴(yán)重，釋放不完全等，嚴(yán)重影響了蛋白和多肽藥物的發(fā)展。已經(jīng)報道的微球制備方法有多種，比如溶劑揮發(fā)法、凝聚法、噴霧干燥法、噴霧冷凍干燥法、Ultrasonic Atomization Methods Microfluidic Method 以及 Pore-closing method and thermoreversible-gel method。其中最常用的是水相中溶劑揮發(fā)法，它又可細分為單乳化法和復(fù)乳化法。單乳化法的大致過程為將蛋白質(zhì)、多肽藥物和聚合物一起溶解在一種有機溶劑或者多種有機溶劑的混合物中，然后將其分散在水相中。待有機溶劑揮發(fā)后，聚合物析出， 得到包封了藥物的微球。但是因為蛋白和多肽藥物一般溶于水，而且蛋白存在復(fù)雜的精細結(jié)構(gòu)，所以但乳化法的包封率很低，突釋嚴(yán)重。復(fù)乳化法的大致操作是將蛋白和多肽藥物溶解在水溶液中，或者將蛋白和多肽藥物制備成固體顆粒，然后將得到的含有藥物的水溶液(WI)或者固體顆粒( 分散在含有聚合物的有機相(0)中，形成一級乳液(Wl/0，S/0)，再將其分散在另一個水相中，形成二級乳液(W1/0/W2，S/0/W)，待有機溶劑揮發(fā)后，聚合物析出，得到包封了藥物的微球。與單乳化法相比，復(fù)乳化法的包封率有了很大的提高。多肽和蛋白類藥物微球的制備方法也多是復(fù)乳化法。影響復(fù)乳化法包封率和突釋的因素有很多，比如說高分子材料的濃度、分子量、活性成分的溶解度、制備工藝以及內(nèi)外水相的比例。其中最重要的一點就是部分內(nèi)水相會穿透中間有機相，并擴散到外水相，使得活性成分泄露出來，導(dǎo)致包封率降低；并且在凍干過程中使得微球產(chǎn)生很多孔洞，造成突釋現(xiàn)象嚴(yán)重。因此，人們嘗試各種方法來阻止或者減弱這一擴散現(xiàn)象，從而提高包封率，降低突釋。常用的方法，有增加有機相中聚合物的濃度，聚合物的分子量，增加微球的粒徑以及增加有機相和內(nèi)水相兩者之間的體積比。增加有機相中聚合物的濃度和聚合物的分子量均會使得有機相的粘度增加，從而是得活性成分向外擴散的能力減弱；增加微球的粒徑使得微球表面積減小，從而降低了突釋；增加有機相和內(nèi)水相兩者之間的體積比相當(dāng)于內(nèi)水相液滴大小相同的情況下，增加了中間有機相的厚度， 從而減小擴散，提高包封率。
有研究者提出可以采用S/0/W法，即以及乳液不采用油包水(W/0)，而直接將多肽粉末懸浮在有機相中，然后將此懸濁液分散到水相中，形成S/0/W的復(fù)乳液。由于多肽粉末一般不溶于中間有機相溶劑，此方法可以避免W1/0/W2復(fù)乳化方法中內(nèi)水相向外水相的擴散，提高了包封率。一般的說，微球的粒徑應(yīng)該控制在1-200 μ m,優(yōu)選地，應(yīng)該控制在10-100 μ m。因為微球通常用于注射給藥，粒徑太大將導(dǎo)致必須用更大號的注射針頭，這就增加了患者的不適應(yīng)性。通常多肽粉末或者經(jīng)處理得到的蛋白質(zhì)固體顆粒粒徑在10-100 μ m，如果直接用如此大粒徑的粉末懸浮在有機溶劑中形成S/0懸濁液，然后用S/0/W復(fù)原乳化法制備微球，將會得到粒徑很大的微球，并且導(dǎo)致藥物包封率很低，突釋現(xiàn)象嚴(yán)重，不能完全釋放，緩釋結(jié)果不令人滿意。因此一般要用物理方法預(yù)先將藥物粉末平均粒徑減小到1-10 μ m，然后將粉末用于S/0/W復(fù)原乳化制備緩釋微球。在用物理方法減小多肽和蛋白顆粒粒徑的時候，常常會引起多肽和蛋白結(jié)構(gòu)的改變，從而導(dǎo)致蛋白和多肽失活和變形，從而降低了藥效；同時，在生產(chǎn)過程中，物理方法減小顆粒粒徑將會使用大量的機械能，造成成本上的大巾畐提尚。有研究者對S/0/W復(fù)乳化法制備微球做了改進，通過將多肽預(yù)先溶解在強極性溶劑中，然后再將此溶劑加入一種溶解有聚合物的弱極性溶劑中，利用反溶劑作用使得多肽在弱極性溶劑中析出，形成微細顆粒均勻分散的懸濁液，從而進一步采用s/0/w制備微球 (專利200410053612. 3，上海華誼生物技術(shù)有限公司)此法比物理方法減小多肽和蛋白顆粒粒徑更有優(yōu)勢，但是其制備的微球依舊存在突釋嚴(yán)重，釋放不完全等現(xiàn)象。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供連續(xù)生產(chǎn)粒徑徑均勻的艾塞那肽微球的裝置以及在該裝置中進行的控制微球釋放速度的方法。該方法直接使用大粒徑的蛋白質(zhì)、多肽粉末，通過s/0/w復(fù)乳化法制備艾塞那肽緩釋微球，而且又能保證理想的包封率和減小突釋、促使藥物完全釋放得到理想緩控釋效果。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的
本發(fā)明涉及一種連續(xù)生產(chǎn)粒徑徑均勻的艾塞那肽微球的裝置，包括高壓容器1、氣體輸送管道2、擠壓裝置3、微球初步固化裝置4、軟微球收集器5、液壓輸送閥6，攪拌槳7，大容積裝置8 ；所述高壓容器1中的高壓氣體通過氣體輸送管道2輸送至擠壓裝置3，擠壓出大小一定的微球，然后在微球初步固化裝置4的管柱中得到初步固化后進入軟微球收集器 5中，通過液壓輸送閥6輸送到大容積裝置8，通過攪拌槳7攪拌固化后，收集微球，凍干備用。
優(yōu)選的，所述高壓容器1內(nèi)的高壓氣體為氮氣或二氧化碳氣。優(yōu)選的，所述氣體輸送管道2為軟管或金屬管道。優(yōu)選的，所述擠壓裝置3由一個帶有固定孔徑大小的膜或者噴頭組成，用來擠壓出粒徑均勻的微球。
優(yōu)選的，所述微球初步固化裝置4的管柱為一個玻璃圓柱管或者其他材質(zhì)的圓柱管， 用于初步固化軟微球，防止粘連。優(yōu)選的，所述軟微球收集器5是由球形容器或其他形狀的容器組成，用于承接初
5步固化的微球。優(yōu)選的，所述液壓輸送閥6由一個帶有楔形接口和球形閥的管道組成，用于輸送初步固化的微球到大容積裝置8中。優(yōu)選的，所述攪拌槳7為一個雙葉攪拌槳或單葉漿。優(yōu)選的，所述大容積裝置8的材質(zhì)為不銹鋼。本發(fā)明還涉及一種在前述的連續(xù)生產(chǎn)粒徑徑均勻的艾塞那肽微球的裝置中，利用一種改善艾塞那肽PLGA微球勻速釋放的方法生產(chǎn)微球，包括以下步驟
a、將艾塞那肽粉末溶解于強極性溶劑Bl中；
b、將步驟a制得的溶液加入到溶解了聚合物的弱極性溶劑B2中，并得到艾塞那肽微細顆粒均勻分散的懸濁液，其中艾塞那肽活性成分不溶于B2，B1與B2能夠互溶，B2與水不互溶，且B2與Bl的體積比為1 50 ；
c、將易溶于水的物質(zhì)C混懸于步驟b制得的溶液中中，得到艾塞那肽與水溶性物質(zhì)C 微細顆粒均勻分散的懸濁液，其中水溶性物質(zhì)C不溶于Bl和B2 ；
d、將步驟c中制得的懸濁液加入到含有表面活性劑的水溶液中；
e、將步驟d中制得的混合后的水溶液加入到水中；
f、待溶劑Bl與B2進入水溶液或揮發(fā)后，得到包封了艾塞那肽的微球。優(yōu)選的，所述B2與Bl的體積比為10:1 30:1。優(yōu)選的，所述的艾塞那肽活性成分粉末平均粒徑為5 500 μ m。優(yōu)選的，所述強極性溶劑Bl為甲醇、乙腈、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙酸中的一種或幾種的混合物；
優(yōu)選的，所述強極性溶劑為二甲基亞砜。優(yōu)選的，所述弱極性溶劑B2為二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯中的一種或幾種的混合物。優(yōu)選的，所述的水溶性物質(zhì)C平均粒徑為5 500 μ m。優(yōu)選的，所述的水溶性物質(zhì)C平均粒徑為5 50 μ m。優(yōu)選的，所述水溶性物質(zhì)C為氯化鈉、硝酸鈉、硫酸鈉、氯化鉀、硝酸鉀、硫酸鉀、氯化鎂、氯化鋅、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鉀、硝酸銨、甘露醇中的一種或幾種混合物。優(yōu)選的，所述水溶性物質(zhì)C為氫氧化鎂。優(yōu)選的，所述水溶性物質(zhì)C以1% 20%W/V的濃度懸浮在含有聚合物和活性成分的弱極性溶劑B2中。優(yōu)選的，所述水溶性物質(zhì)C以5% 10%W/V的濃度懸浮在含有聚合物和活性成分的弱極性溶劑B2中。優(yōu)選的，所述聚合物為聚乳酸、聚羥基乙酸，其共聚物或共混物。優(yōu)選的，所述聚合物以5% 25%W/ V的濃度溶解在弱極性溶劑B2中。
優(yōu)選的，所述聚合物以7. 5% 20%W/V的濃度溶解在弱極性溶劑B2中。優(yōu)選的，所述表面活性劑為油酸鈉、硬脂酸鈉、十二烷基磺酸鈉、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、卵磷脂、明膠、透明質(zhì)酸、吐溫、、司盤中的一種或幾種的混合物。優(yōu)選的，所述表面活性劑為聚乙烯醇。優(yōu)選的，所述表面活性劑以1% 5%W/V的濃度溶解在水中。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為本發(fā)明提供的改進的S/0/W復(fù)乳化方法， 能直接將平均粒徑在5 500 μ m的艾塞那肽粉末應(yīng)用于S/0/W復(fù)乳化法制備緩控釋微球， 并達到提高包封率，減小突釋，釋放完全等效果。


圖1為連續(xù)生產(chǎn)艾塞那肽微球的裝置示意圖； 圖2為微球掃描電鏡圖3為艾塞那肽微球體外釋放曲線； 圖4為艾塞那肽微球小鼠體內(nèi)藥效示意圖； 圖5為艾塞那肽微球大鼠體內(nèi)藥動示意其中，1、高壓容器，2、氣體輸送管道，3、擠壓裝置，4、微球初步固化裝置，5、軟微球收集器，6、液壓輸送閥，7、攪拌槳，8、大容積裝置，9、支架臺。
具體實施例方式下面結(jié)合附圖和具體實施例對本發(fā)明進行進一步說明。但本發(fā)明的技術(shù)性范圍并不局限于這些實施例。本發(fā)明首先將該藥物粉末溶解在強極性溶劑Bl中，然后將該溶液按照一定的體積比例加入到溶解有聚合物的第二種有機溶劑B2中，其中，B2為弱極性溶劑，藥物無法溶解在B2中，且Bl和B2可以互溶；之后，在把水溶性物質(zhì)C加入B1/B2混合溶劑中，通過高速攪拌使之混合均勻，再將形成的懸濁液分散到水相中，待有機溶劑揮發(fā)以后，得到包封了藥物的緩控釋微球。本發(fā)明提供的改進的S/0/W復(fù)乳化方法具體為
第一個步驟是將艾塞那肽粉末溶解于強極性溶劑Bl中。強極性溶劑可以是甲醇、乙腈、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙酸中的一種或幾種的混合物；由于二甲基亞砜幾乎無毒， 并且溶解性能好，本發(fā)明優(yōu)先選擇二甲基亞砜(DMSO)作為Bl用于溶解被包封物。第二個步驟是將前一步驟得到的艾塞那肽溶液加入到溶解有聚合物的弱極性溶劑B2，艾塞那肽因反溶劑作用而沉淀，得到艾塞那肽藥物微細顆粒均勻分散的懸濁液。本發(fā)明中使用的弱極性溶劑B2為二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯中的一種或幾種的混合物。這種弱極性溶劑不能溶解被包封物，但是跟強極性溶劑Bl有很好的互溶性且不能跟水互溶；這樣，Bl和B2混合后，喪失了對藥物的溶解能力，蛋白質(zhì)、多肽藥物由于反溶劑作而沉淀出來形成懸濁液均勻分散在B1/B2混合溶劑中。在將溶解了艾塞那肽的Bl溶液加入到B2中時，為達到是藥物充分沉淀的目的，會控制兩種溶劑的比例。B2與Bl的比例要足夠大，從而保證反溶劑現(xiàn)象的發(fā)生。一般的，B2與Bl的體積比為10:1 30:1。 第三個步驟是將水溶性物質(zhì)c混懸于B2中，得到艾塞那肽與水溶性物質(zhì)C微細顆粒均勻分散的懸濁液，其中水溶性物質(zhì)C不溶于Bl和B2。做為代表性而非限制性的例子， 本發(fā)明中使用的易溶于水的物質(zhì)可以是氯化鈉、硝酸鈉、硫酸鈉、氯化鉀、硝酸鉀、硫酸鉀、 氯化鎂、氯化鋅、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鉀、硝酸銨、甘露醇中的一種或幾種的混合物。 由于氫氧化鎂的調(diào)節(jié)釋放的效果最為理想，本發(fā)明選擇氫氧化鎂做為水溶性物質(zhì)C。為了得到粒徑微細均勻的懸濁液，一般通過渦旋使得艾塞那肽和水溶性物質(zhì)C的粒徑控制到5 500 μ m (優(yōu)選5 50 μ m，更優(yōu)選1 10 μ m之間)。同時為了控制艾塞那肽的釋放行為， 易水溶性物質(zhì)C以1% 20%W/V (優(yōu)選5% 10%W/V)的濃度懸浮在含有聚合物和活性成分的弱極性溶劑B2中最為合適。本發(fā)明提供的改進的S/0/W復(fù)乳化方法，在得到艾塞那肽和易水溶性物質(zhì)C的微細顆粒均勻分散的懸濁液后其他步驟與傳統(tǒng)的W1/0/W2或者S/0/W方法相同，即將懸濁液加入到外水相中，然后通過攪拌或其他方式，待有機相進入水溶液或者揮發(fā)后，得到包封了藥物的緩控釋微球。然后溶靜置、離心或者過濾等方法收集微球，并進行凍干。本發(fā)明涉及到艾塞那肽(Exenatide)是美國西南部的大毒蜥在進食時所分泌唾液中的一種含有39個氨基酸的多肽。Exendin-4是胰高血糖素樣肽一 1(GLP_1)類似物，與哺乳動物的GLP-I氨基酸序列具有53%同源性，是有效的GLP-I受體激動劑，具有葡萄糖依賴型控制血糖濃度、刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胰島B細胞凋亡、減緩胃排空、減小食欲等生理活性，適于2型糖尿病的治療。Exendin-4的這些生理活性與GLP-I 相似，但GLP-I在體內(nèi)迅速的被二肽基肽酶IV (DPP - IV)所降解，半衰期只有1_2分鐘， 會很快被清除，而Exendin-4不易被DPP — IV降解，對DPP — IV的清除具有一定的抵抗作用，在體內(nèi)循環(huán)的半衰期較長，可以達到60-90分鐘。因此，艾塞那肽被認(rèn)為下一代的理想的II型糖尿病治療藥物。本發(fā)明涉及的用于包封藥物的聚合物，包括生物可降解聚合物和生物不可降解聚合物。做為代表而非限制性的例子，聚合物可包括聚乳酸或聚羥基乙酸，其共聚物或共混物。優(yōu)選地，聚合物以5%-25%W/V的濃度溶解在弱極性溶劑B2中，更優(yōu)選地，為7. 5%-2% W/ V。得到藥物和水溶性物質(zhì)C微細顆粒均勻分布的懸濁液后，將其加入到含有表面活性劑的水相中，待有機溶劑揮發(fā)后，即可得到緩控釋微球?？捎糜诒景l(fā)明的表面活性劑包括但不局限于油酸鈉、硬脂酸鈉、十二烷基磺酸鈉、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、卵磷脂、明膠、 透明質(zhì)酸、吐溫、司盤中的一種或幾種的混合物。優(yōu)選為聚乙烯醇。外水相中表面活性劑濃度一般在1%_5%W/V之間。本發(fā)明的能連續(xù)生產(chǎn)艾塞那肽微球的裝置，如圖1所示。裝置共由九部分組成。第一部分是產(chǎn)生體系壓力的裝置(高壓容器1 )，可是高壓的氮氣或二氧化碳等氣體。第二部分是空心管道(氣體輸送管道2，為軟管或金屬管道)用于輸送高壓氣體。第三部分是一種帶有固定孔徑的裝置(擠壓裝置3，由一個帶有固定孔徑大小的膜或者噴頭組成，用來擠壓出粒徑均勻的微球)，用于在高壓氣體作用下產(chǎn)生具有一定均勻度的微球。第四部分是一個圓柱型容器(微球初步固化裝置4，其管柱為一個玻璃圓柱管或者其他材質(zhì)的圓柱管，用于初步固化軟微球，防止粘連。)用于初步固化軟微球，防止微球之間粘連。第五部分是一個收集初步固化的微球或其他形狀的球形容器(軟微球收集器5，用于承接初步固化的微球)。第六部分是一個帶有楔形吸口和球形閥門的管道組成的液壓輸送閥6，用于輸送初步固化的微球進入系統(tǒng)的下一部分。第七部分是一個雙葉攪拌槳或單葉漿(攪拌槳7)。第八部分是一個用于固化的微球的容器(大容積裝置8，其材質(zhì)為不銹鋼)。第九部分是一個支架臺9，支架臺9用于放置大容積裝置8和固定攪拌槳7。所述高壓容器1中的高壓氣體通過氣體輸送管道2輸送至擠壓裝置3，擠壓出大小一定的微球，然后在微球初步固化裝置4的管柱中得到初步固化后進入軟微球收集器5中，通過液壓輸送閥6輸送到大容積裝置8，通過攪拌
8槳7攪拌固化后，收集微球，凍干備用。實施例1
本實施例中使用的聚合物為聚乳酸-聚羥基乙酸(Polydactic-co-glycolic acid)) (PLGA) 2k DL (lactide glycolide=50 50)特性粘度(即 IV)為 0. 39。改講的S/0/W復(fù)乳化法
將艾塞那肽凍干粉末5mg直接加入到100 μ 1DMS0溶液中溶解，再轉(zhuǎn)移至Iml溶有 150mgPLGA(50:50)2A的二氯甲烷(DCM)中，使用渦旋儀高速渦旋使之分散均勻。再將IOmg 氫氧化鎂粉末加入到DCM中，放入磁子高速渦旋得到艾塞那肽與氫氧化鎂微細顆粒均勻分散的懸濁液。然后將混懸液加入圖1的裝置中，進行乳化。通過調(diào)節(jié)氣壓大小和第三部分孔徑大小控制為微球的粒徑。在基礎(chǔ)上，按此處方進行投藥量放大生產(chǎn)直至一次性投入200mg 艾塞那肽。艾塞那肽的高效液相餼譜分析(HPLC)
使用 Agilent 1260 HPLC (Agilent Technologies,美國)，C-18 反相色譜柱，流動相 A 為 0. 05% TFA 溶液，流動相 B 為 0. 05%TFA in 30% ACN，梯度為 30%_55%B/20 分鐘。微球載藥量分析
取5mg微球，溶于Iml 二甲基亞砜(DMSO)中，是充分溶解，離心，取上清液用HPLC分析其中的艾塞那肽濃度。所有微球中包封的藥物總質(zhì)量與投藥量的比值即為藥物的包封率。微球的形態(tài)和粒徑分布
微球表面和內(nèi)部形態(tài)使用掃描電鏡觀察。微球的粒徑分布使用力度測定儀進行測量。 圖2是改進的S/0/W復(fù)乳化法制備的PLGA微球的的電鏡圖?？梢钥吹?，該方法制備的微球表面都比較光滑。微球的體外釋放試驗
稱取PLGA微球10 15mg (多管)置于釋放小管中，加入Iml pH 7. 4的PBS緩沖液， 37°C中IOOrpm恒溫振蕩，隔一定時間取出一管進行凍干，然后按照載藥量測定方法測定微球中剩余艾塞那肽藥物含量，通過計算得出釋放出艾塞那肽藥物的含量。載藥量和包封率的實驗結(jié)果如表1所示，所有實驗均重復(fù)三次。由表1可知該法得到的包封率均在80%以上。微球的體外釋放實驗如圖3所示，實驗結(jié)果表明，改進的S/0/W復(fù)乳化法制備的微球幾乎沒有突釋現(xiàn)象，兩周內(nèi)的累計釋放達到90%。這就說明，本發(fā)明中加入易水溶性鹽類在保證包封率的前提下，能夠促使藥物從微球中以均勻可控的速度釋放出來，而且不引起突釋現(xiàn)象，得到了具備優(yōu)良緩控釋效果的微球。將按上面處方制備好的微球皮下注入C57小鼠體內(nèi)評價藥效。具體方案如下實驗前，所有動物進行空腹血糖檢測，結(jié)果正常后方可開始正式實驗。所有動物于實驗第一天上午9 00注射相應(yīng)工作液(0. 2ml/20g b. w.)糖負(fù)荷為測血糖前半小時腹腔注射，20%葡萄糖水溶液，0.2ml/20g b.w.。然后取小鼠血用葡萄糖氧化酶試劑盒測血糖。圖4是注射不同劑量微球后小鼠的血糖值，由圖4可知C57小鼠體內(nèi)藥效試驗表明當(dāng)注射微球量超過 25mg/只時，在兩周時間內(nèi)有顯著地降低血糖的效果。將按上面處方制備的微球皮下注入SD大鼠的體內(nèi)，定時尾靜脈取血，用ELISA試劑盒測定血液中艾塞那肽的濃度。結(jié)果如圖5所示，由圖5可知SD大鼠體內(nèi)的艾塞那肽釋放濃度，也表明制備的微球子在體內(nèi)能有效地維持2周的時間。
表1 不同規(guī)模制備的微球包封率
權(quán)利要求
1.一種連續(xù)生產(chǎn)粒徑徑均勻的艾塞那肽微球的裝置，其特征在于，包括高壓容器(1)、 氣體輸送管道(2)、擠壓裝置(3)、微球初步固化裝置(4)、軟微球收集器(5)、液壓輸送閥 (6)，攪拌槳(7)，大容積裝置(8);所述高壓容器(1)中的高壓氣體通過氣體輸送管道(2)輸送至擠壓裝置(3)，擠壓出大小一定的微球，然后在微球初步固化裝置的管柱中得到初步固化后進入軟微球收集器(5)中，通過液壓輸送閥(6)輸送到大容積裝置(8)，通過攪拌槳(7 )攪拌固化后，收集微球，凍干備用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的連續(xù)生產(chǎn)粒徑徑均勻的艾塞那肽微球的裝置，其特征在于， 所述高壓容器(1)內(nèi)的高壓氣體為氮氣或二氧化碳氣。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的連續(xù)生產(chǎn)粒徑徑均勻的艾塞那肽微球的裝置，其特征在于， 所述氣體輸送管道(2)為軟管或金屬管道。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的連續(xù)生產(chǎn)粒徑徑均勻的艾塞那肽微球的裝置，其特征在于， 所述擠壓裝置(3)由一個帶有固定孔徑大小的膜或者噴頭組成，用來擠壓出粒徑均勻的微球。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的連續(xù)生產(chǎn)粒徑徑均勻的艾塞那肽微球的裝置，其特征在于， 所述微球初步固化裝置(4)的管柱為一個玻璃圓柱管或者其他材質(zhì)的圓柱管，用于初步固化軟微球，防止粘連。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的連續(xù)生產(chǎn)粒徑徑均勻的艾塞那肽微球的裝置，其特征在于， 所述軟微球收集器(5)是由球形容器或其他形狀的容器組成，用于承接初步固化的微球。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的連續(xù)生產(chǎn)粒徑徑均勻的艾塞那肽微球的裝置，其特征在于， 所述液壓輸送閥(6)由一個帶有楔形接口和球形閥的管道組成，用于輸送初步固化的微球到大容積裝置(8)中。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的連續(xù)生產(chǎn)粒徑徑均勻的艾塞那肽微球的裝置，其特征在于， 所述攪拌槳(7)為一個雙葉攪拌槳或單葉漿。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的連續(xù)生產(chǎn)粒徑徑均勻的艾塞那肽微球的裝置，其特征在于， 所述大容積裝置(8)的材質(zhì)為不銹鋼。
10.在權(quán)利要求1中所述的連續(xù)生產(chǎn)粒徑徑均勻的艾塞那肽微球的裝置中，利用一種改善艾塞那肽PLGA微球勻速釋放的方法生產(chǎn)微球，其特征在于，包括以下步驟a、將艾塞那肽粉末溶解于強極性溶劑Bl中；b、將步驟a制得的溶液加入到溶解了聚合物的弱極性溶劑B2中，并得到艾塞那肽微細顆粒均勻分散的懸濁液，其中艾塞那肽活性成分不溶于B2，B1與B2能夠互溶，B2與水不互溶，且B2與Bl的體積比為1 50 ；c、將易溶于水的物質(zhì)C混懸于步驟b制得的溶液中中，得到艾塞那肽與水溶性物質(zhì)C 微細顆粒均勻分散的懸濁液，其中水溶性物質(zhì)C不溶于Bl和B2 ；d、將步驟c中制得的懸濁液加入到含有表面活性劑的水溶液中；e、將步驟d中制得的混合后的水溶液加入到水中；f、待溶劑Bl與B2進入水溶液或揮發(fā)后，得到包封了艾塞那肽的微球。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述B2與Bl的體積比為10:1 30:1。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述的艾塞那肽活性成分粉末平均粒徑為5 500 μ m。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述強極性溶劑Bl為甲醇、乙腈、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙酸中的一種或幾種的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述強極性溶劑為二甲基亞砜。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述弱極性溶劑B2為二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯中的一種或幾種的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述的水溶性物質(zhì)C平均粒徑為5 500 μ m0
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述的水溶性物質(zhì)C平均粒徑為5 50 μ m0
18.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述水溶性物質(zhì)C為氯化鈉、硝酸鈉、硫酸鈉、氯化鉀、硝酸鉀、硫酸鉀、氯化鎂、氯化鋅、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鉀、硝酸銨、甘露醇中的一種或幾種混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述水溶性物質(zhì)C為氫氧化鎂。
20.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述水溶性物質(zhì)C以1% 20%W/V的濃度懸浮在含有聚合物和活性成分的弱極性溶劑B2中。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述水溶性物質(zhì)C以5% 10%W/V的濃度懸浮在含有聚合物和活性成分的弱極性溶劑B2中。
22.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述聚合物為聚乳酸、聚羥基乙酸，其共聚物或共混物。
23.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述聚合物以5% 25%W/V的濃度溶解在弱極性溶劑B2中。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述聚合物以7.5% 20%W/V的濃度溶解在弱極性溶劑B2中。
25.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述表面活性劑為油酸鈉、硬脂酸鈉、 十二烷基磺酸鈉、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、卵磷脂、明膠、透明質(zhì)酸、吐溫、、司盤中的一種或幾種的混合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述表面活性劑為聚乙烯醇。
27.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述表面活性劑以1% 5%W/V的濃度溶解在水中。
全文摘要
本發(fā)明公布了一種連續(xù)生產(chǎn)艾塞那肽微球的裝置及控制微球釋放速度的方法。裝置中高壓容器內(nèi)高壓氣體通過管道輸送至擠壓裝置，擠壓出微球后在初步固化裝置中固化后進入軟微球收集器，再通過液壓輸送閥輸送到大容積裝置，攪拌固化后，收集微球，凍干備用。首先將藥物粉末溶解在強極性溶劑B1中，然后將該溶液按比例加入到溶解有聚合物的弱極性溶劑B2中，藥物無法溶解在B2中，且B1和B2可以互溶；把水溶性物質(zhì)C加入B1/B2混合溶劑中，通過高速攪拌使之混合均勻，再將形成的懸濁液分散到水相中，待有機溶劑揮發(fā)以后，得到包封了藥物的緩控釋微球。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明成功的制備了高包封率，無突釋現(xiàn)象，均勻釋放完全的艾塞那肽PLGA緩釋微球。
文檔編號A61J3/00GK102488619SQ20111039747
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月5日
發(fā)明者吳飛, 孟樂樂, 洪曉蕓, 胡振華, 袁偉恩, 鄭瑞媛, 金拓 申請人:上海交通大學(xué)