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一種無針注射用注射劑的制備方法及應(yīng)用的制作方法

文檔序號:868717閱讀:205來源:國知局
專利名稱:一種無針注射用注射劑的制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種無針注射用注射劑的制備方法和用途,且尤其涉及一種呈粉末形式的注射劑的制備方法和用途。
背景技術(shù)
生物制品是應(yīng)用普通的生物材料或通過基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細(xì)胞及各種動物和人源的組織和液體等生物材料制備的,用于人類疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。目前,我國人用生物制品包括細(xì)菌類疫苗(含類毒素)、病毒類疫苗、抗毒素及免疫血清、血液制品、細(xì)胞因子、體內(nèi)及體外診斷制品以及其他活性制劑(包括毒素、抗原、變態(tài)反應(yīng)原、單克隆抗體、重組DNA產(chǎn)品、抗原-抗體復(fù)合物、免疫調(diào)節(jié)劑、微生物制劑等)。大多數(shù)生物制品的活性組分均為大分子的生命物質(zhì)(如蛋白質(zhì)、多肽、核酸、多糖等),其相對分子質(zhì)量較大,不易穿透胃腸道屏障被機體所吸收,且易被消化液分解而失活,故不適宜口服給藥,大多數(shù)情況下需靜脈注射、肌肉注射、皮下注射等。但是,普通注射給藥存在很多問題,例如1)會導(dǎo)致出血,存在交叉感染風(fēng)險;2)組織損傷大,一些慢性疾病如糖尿病患者需長期注射胰島素,往往造成注射部位組織硬化、結(jié)塊等病變;3)痛感強烈,患者的順應(yīng)性較差,對于兒童和有恐針感的人更是難以適應(yīng),針刺的疼痛感讓他們無法忍受;4)通常需要專業(yè)人員完成,不適于自我給藥。本專利申請人在先申請的無針粉末注射給藥技術(shù)(CN 201643226)剛好彌補了這些缺陷無針粉末注射技術(shù)通過皮膚給藥,透皮吸收可避免首過效應(yīng),生物利用度高,可有效避免交叉感染,無針、無痛,給藥效率高,可自我操作,特別適合需長期給藥治療的患者、兒童和有恐針感的患者。無針粉末注射技術(shù)對藥物粉末的制備方法和粉末性質(zhì)有特殊的要求1)載藥粉末的密度較大,且為實心顆粒,具有較大的機械強度,利于穿透皮膚角質(zhì)層;2)粉末粒徑較大(如數(shù)十到數(shù)百微 米),以使載藥粉末被高速氣流加速時獲得較大的動能(動量),利于穿透皮膚角質(zhì)層;3)粉末粒徑分布較窄,以保證載藥粉末被高速氣流加速時獲得相近似的動能(動量),保證藥物遞送的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性。目前已有的粉末制備方法大多不適應(yīng)于無針粉末注射,達(dá)不到實用化、商業(yè)化的要求。已公開的一些藥物粉末或微粒制備方法大多數(shù)是針對于微球和微囊設(shè)計的,載體大多為高分子化合物,密度低(通常在lg/cm3左右或更低),且多為空心顆粒,機械強度小,不易穿透皮膚角質(zhì)層;同時,所獲得微球或微囊大多粒徑較小,如數(shù)微米到二三十微米,且粒徑分布較寬,難以滿足上述對無針注射粉末的技術(shù)要求,因而通過無針粉末注射給藥的效率不高、生物利用度較低;另外,所采用載體物質(zhì)的生物相容性問題和體內(nèi)降解也是限制因素之一。之前,本專利發(fā)明人曾公開過一種直接混合的粉末制備方法,此方法仍然存在較大的缺陷1)磷酸鹽與胰島素混合溶液,減壓干燥,以使胰島素和磷酸鹽共同結(jié)晶(或僅是二者分別結(jié)晶的混合物),所得到的粉末粒徑均勻性較差;2)胰島素并不能有效附著在磷酸鹽載體上,給藥效率較低;3)減壓干燥使胰島素失活嚴(yán)重等問題。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述因素,本發(fā)明提供了一種適于載荷生物制品的高效粉末制備方法,以此法制備出的粉末為實心顆粒、密度大、機械強度大、粒度均勻、穩(wěn)定性強、載藥量高,可有效穿透皮膚角質(zhì)層、到達(dá)皮內(nèi)或皮下部位發(fā)揮效力,生物利用度高。本發(fā)明的首要目的在于提供一種無針注射用的注射劑。本發(fā)明的另一個目的是提供一種無針注射用的注射劑的制備方法。本發(fā)明的另一個目的是提供一種無針注射用的注射劑用于制備預(yù)防或治療疾病的藥物的用途。本發(fā)明的又一目的是提供一種使用無針注射用的注射劑進行無針注射的方法。在第一方面,本發(fā)明提供了一種無針注射用的注射劑,本發(fā)明的注射劑呈粉末形式,且所述注射劑包括質(zhì)量比為1: 20-1 80的生物制品和脫結(jié)晶水無機鹽,所述粉末為所述生物制品包裹在所述脫結(jié)晶水無機鹽外表面的實心顆粒,且所述粉末的粒徑在20-200微米之間。優(yōu)選地,所述質(zhì)量比為1: 20-1 60,最優(yōu)選為1: 20-1 40 ;所述粒徑在50-70微米之間。

在第一方面的實施方案中,所述生物制品包括但不限于下列生物制品中的一種或多種胰島素、干擾素、疫苗、抗毒素及免疫血清、血液制品、細(xì)胞因子、體內(nèi)及體外診斷制品以及其他活性制劑。優(yōu)選地,所述生物制品選自胰島素、干擾素和疫苗中的一種或多種。更優(yōu)選地,所述生物制品為胰島素。優(yōu)選地,所述胰島素選自普通胰島素、低精蛋白鋅胰島素、精蛋白鋅胰島素、預(yù)混胰島素;所述干擾素選自IFN-a2b、IFN-α 2a、類淋巴母細(xì)胞干擾素或其組合;所述疫苗為細(xì)菌或病毒性疫苗,可以選自下列疫苗中的一種或多種乙肝疫苗、破傷風(fēng)類毒素疫苗、流行性腮腺炎疫苗、麻疹疫苗、傷寒疫苗、流感疫苗、白喉疫苗、炭疽疫苗、布氏菌疫苗、鉤端螺旋體疫苗和森林腦炎疫苗。在第一方面的實施方案中,所述脫結(jié)晶水無機鹽選自無水硫酸鈉、無水硫酸鈣、無水硫酸鋁、無水硫酸鎂、無水硫酸鋅、無水硫酸鋁鉀、無水硝酸鉀、無水酸酸鋁、無水磷酸氫二鉀或其組合。優(yōu)選地,所述脫結(jié)晶水無機鹽為無水硫酸鈉。在第一方面的另一實施方案中,除了上述生物制品和脫結(jié)晶水無機鹽外,本發(fā)明的注射劑還包含增粘劑,其中所述生物制品、所述增粘劑和所述脫結(jié)晶水無機鹽的質(zhì)量比為1 O. 2 20-1 10 80,優(yōu)選為1: O. 5 : 20-1 2 60,更優(yōu)選為I O. 5 40-1 : 2 : 40。所述增粘劑可選自透明質(zhì)酸鈉、人血白蛋白或其組合。在第一方面的另一實施方案中,除了上述生物制品和脫結(jié)晶水無機鹽外,本發(fā)明的注射劑還包含藥學(xué)上可接受的佐劑,其中所述生物制品、所述佐劑和所述脫結(jié)晶水無機鹽的質(zhì)量比為1: O. 2 : 20-1 10 80,優(yōu)選為1: O. 5 : 20-1 7 60,更優(yōu)選為I 0.8 20-1 : 2 : 40。所述佐劑優(yōu)選為中藥佐劑,所述中藥佐劑可選自皂苷、多糖、黃酮或其組合。優(yōu)選地,皂苷選自人參皂苷、三七皂苷、絞股藍(lán)皂苷、威靈仙皂苷、薯蕷皂苷或其組合等;多糖選自黃芪多糖、人參多糖、豬苓多糖、紅景天多糖、大棗多糖或其組合等;黃酮選自淫羊藿黃酮、金橘黃酮、白花蛇舌草黃酮、大豆黃酮、沙棘黃酮或其組合等。在第一方面的另一實施方案中,除了上述生物制品和脫結(jié)晶水無機鹽外,本發(fā)明的注射劑還包含藥學(xué)上可接受的佐劑和增粘劑,其中所述生物制品、所述佐劑、所述增粘劑和所述脫結(jié)晶水無機鹽的質(zhì)量比為1: 0.2 0.2 20-1 10 10 80,優(yōu)選為I O. 5 O. 5 20-1 7 7 60,更優(yōu)選為1: 0.8 : 0.8 : 20-1 : 2 : 2 : 40。所述佐劑優(yōu)選為中藥佐劑,所述中藥佐劑可選自皂苷、多糖、黃酮或其組合。所述增粘劑可選自透明質(zhì)酸鈉、人血白蛋白或其組合。優(yōu)選地,皂苷選自人參皂苷、三七皂苷、絞股藍(lán)皂苷、威靈仙皂苷、薯蕷皂苷或其組合等;多糖選自黃芪多糖、人參多糖、豬苓多糖、紅景天多糖、大棗多糖或其組合等;黃酮選自淫羊藿黃酮、金橘黃酮、白花蛇舌草黃酮、大豆黃酮、沙棘黃酮或其組合等。在本發(fā)明的第一方面的上述實施方案中,所述注射劑通過無針注射施用。在本發(fā)明的第一方面的上述實施方案中,所述注射劑通過如下方法制備在0-4°C環(huán)境中將粒徑在20-200微米,優(yōu) 選50-70微米范圍內(nèi),最優(yōu)選50微米左右的脫結(jié)晶水無機鹽粉末添加到所述生物制品的水溶液中、或所述生物制品與所述增粘劑和/或所述佐劑的混合物的水溶液中至飽和;繼續(xù)添加所述脫結(jié)晶水無機鹽粉末使得所述生物制品與總的脫結(jié)晶水無機鹽的質(zhì)量比為1: 20-1 80,優(yōu)選1: 20-1 60,最優(yōu)選I 20-1 40,得到混合結(jié)晶溶液;將所述混合結(jié)晶溶液冷凍干燥,收集粒徑在20-200微米,優(yōu)選50-70微米范圍內(nèi)的粉末,得到本發(fā)明的無針注射用注射劑。在第二方面,本發(fā)明提供了如第一方面所述的無針注射用注射劑的制備方法,所述方法包括下列步驟在0-4°C環(huán)境中將粒徑在20-200微米,優(yōu)選50-70微米范圍內(nèi),最優(yōu)選50微米左右的脫結(jié)晶水無機鹽粉末添加到所述生物制品的水溶液中、或所述生物制品與所述增粘劑和/或所述佐劑的混合物的水溶液中至飽和;繼續(xù)添加所述脫結(jié)晶水無機鹽粉末使得所述生物制品與總的脫結(jié)晶水無機鹽的質(zhì)量比為1: 20-1 80,優(yōu)選I 20-1 60,最優(yōu)選1: 20-1 40,得到混合結(jié)晶溶液;將所述混合結(jié)晶溶液冷凍干燥,收集粒徑在20-200微米,優(yōu)選50-70微米范圍內(nèi)的粉末,得到本發(fā)明的無針注射用注射劑。在第二方面的一個實施方案中,本發(fā)明的注射劑的制備方法包括下述步驟(I)粉碎并篩選粒徑在20-200微米,優(yōu)選50-70微米,最優(yōu)選50微米左右的脫結(jié)晶水無機鹽粉末;(2)在0-4°C將所述脫結(jié)晶水無機鹽粉末添加到生物制品的水溶液中至飽和;(3)繼續(xù)添加所述脫結(jié)晶水無機鹽粉末使得所述生物制品與所述脫結(jié)晶水無機鹽粉末的質(zhì)量比為I 20-1 80,優(yōu)選1: 20-1 60,最優(yōu)選1: 20-1 40,得到混合結(jié)晶溶液;(4)將所述混合結(jié)晶溶液冷凍干燥,收集粒徑為20-200微米,優(yōu)選50-70微米的粉末,得到本發(fā)明的注射劑。優(yōu)選地,本發(fā)明的無針注射用注射劑包括胰島素和無水硫酸鈉,其制備方法包括下述步驟(I)稱取胰島素并用雙蒸水(4°C )溶解(可加少量O. Olmol/Ι的鹽酸助溶);(2)將無水硫酸鈉顆粒進行過篩處理,收集50微米左右的顆粒,待用;(3)將上述步驟(I)中配制的胰島素溶液置于冰水浴中,加入一定量的已過篩無水硫酸鈉顆粒至飽和狀態(tài);(4)繼續(xù)向上述飽和溶液中加入已過篩無水硫酸鈉顆粒,直至胰島素?zé)o水硫酸鈉的總質(zhì)量比為1: 20-1 80,優(yōu)選1: 20-1 60,最優(yōu)選為1: 20-1 40,攪拌混勻,
至析出大量晶體為止;(5)迅速將上述混合結(jié)晶溶液進行冷凍干燥,之后收集粒徑約20-200微米,優(yōu)選在50-70微米之間的粉末,得到本實施方案的胰島素注射劑。在第二方面的另一個實施方案中,本發(fā)明的注射劑的制備方法包括下列步驟(I)粉碎并篩選粒徑在20-200微米,優(yōu)選50-70微米,最優(yōu)選50微米左右的脫結(jié)晶水無機鹽粉末;(2)在0-4°C環(huán)境中將所述脫結(jié)晶水無機鹽粉末添加至質(zhì)量比為1: 0.2-1 10,優(yōu)選1: 0.2-1 : 2,最優(yōu)選1: 0.5-1 2的生物制品與增粘劑的水溶液中至飽和;(3)繼續(xù)添加所述脫結(jié)晶水無機鹽粉末使得所述生物制品、所述增粘劑與所述脫結(jié)晶水無機鹽粉末的質(zhì)量比為1: 0.2 20-1 10 80,優(yōu)選為1: 0.5 20-1 2 60,最優(yōu)選為1: O. 5 : 40-1 2 40,得到混合結(jié)晶溶液;(4)將所述混合結(jié)晶溶液冷凍干燥,收集粒徑為20-200微米,優(yōu)選50-70微米的粉末,得到本發(fā)明的注射劑。優(yōu)選地,本發(fā)明的無針注射用注射劑包括胰島素、透明質(zhì)酸鈉和無水硫酸鈉,其制備方法包括下述步驟(I)稱取胰島素并加入雙蒸水(4°C )至完全溶解(可加少量O. Olmol/Ι的鹽酸助溶);(2)將無水硫酸鈉顆粒進行過篩處理,收集50微米左右的顆粒,待用;

(3)稱取透明質(zhì)酸鈉加入到胰島素溶液中(可加少量濃氨水助溶)使得胰島素與透明質(zhì)酸鈉的質(zhì)量比為1: 0.2-1 : 2;(4)將上述步驟(3)所得的胰島素-透明質(zhì)酸鈉溶液置于冰水浴中,加入一定量的已過篩無水硫酸鈉顆粒至飽和狀態(tài);(5)繼續(xù)向步驟(4)所得的飽和溶液中加入已過篩的無水硫酸鈉顆粒,直至胰島素透明質(zhì)酸鈉無水硫酸鈉的總質(zhì)量比為1: O. 5 : 20-1 2 40,攪拌混勻,至析出大量晶體為止;(6)迅速將上述混合結(jié)晶溶液進行冷凍干燥,之后收集粒徑約在20-200微米,優(yōu)選在50-70微米之間的粉末,得到本實施方案的胰島素注射劑。在第二方面的另一個實施方案中,本發(fā)明的注射劑的制備方法包括下列步驟(I)粉碎并篩選粒徑在20-200微米,優(yōu)選50-70微米,最優(yōu)選50微米左右的脫結(jié)晶水無機鹽粉末;(2)在0-4°C左右環(huán)境中將所述脫結(jié)晶水無機鹽粉末添加至質(zhì)量比為1: 0.2-1 10,優(yōu)選1: 0.5-1 7,最優(yōu)選1: 0.8-1 2的生物制品與佐劑,優(yōu)選中藥佐劑的水溶液中至飽和;(3)繼續(xù)添加所述脫結(jié)晶水無機鹽粉末使得所述生物制品、所述佐劑與所述脫結(jié)晶水無機鹽粉末的質(zhì)量比為1: O. 2 : 20-1 10 80,優(yōu)選1: O. 5 : 20-1 : 7 : 60,最優(yōu)選1: 0.8 : 20-1 2 40,得到混合結(jié)晶溶液;(4)將所述混合結(jié)晶溶液冷凍干燥,收集粒徑為20-200微米,優(yōu)選50-70微米的粉末,得到本發(fā)明的注射劑。優(yōu)選地,本發(fā)明的無針注射用注射劑包括干擾素、中藥佐劑和脫結(jié)晶水無機鹽,所述脫結(jié)晶水無機鹽優(yōu)選為無水硫酸鈉,其制備方法包括下述步驟(I)量取干擾素并加入雙蒸水(4°C )至完全溶解;(2)將無水硫酸鈉顆粒進行過篩處理,收集50微米左右的顆粒,待用;(3)稱取中藥佐劑加入到步驟(I)所得的干擾素溶液中;
(4)將上述步驟(3)所得的干擾素-中藥佐劑溶液置于冰水浴中,加入一定量的已過篩無水硫酸鈉顆粒至飽和狀態(tài);(5)繼續(xù)向上述步驟(4)所得的飽和溶液中加入已過篩的無水硫酸鈉顆粒,直至干擾素中藥佐劑無水硫酸鈉的總質(zhì)量比為1: 0.2 20-1 2 60,優(yōu)選=1:1: 25-1 2 25,攪拌混勻,至析出大量晶體為止;(6)迅速將上述步驟(5)所得的混合結(jié)晶溶液進行冷凍干燥,之后收集粒徑約在50-70微米之間的粉末,得到本實施方案的干擾素注射劑。優(yōu)選地,本發(fā)明的無針注射用注射劑包括疫苗、中藥佐劑和脫結(jié)晶水無機鹽,所述脫結(jié)晶水無機鹽優(yōu)選為無水硫酸鈉,其制備方法包括下述步驟(I)量取疫苗原液并用雙蒸水(4°C )稀釋到lmg/ml ;(2)將無水硫酸鈉顆粒進行過篩處理,收集50微米左右的顆粒,待用;(3)稱取中藥佐劑加入到步驟⑴所得的疫苗溶液中;(4)將上述步驟(3)所得的疫苗-中藥佐劑溶液置于冰水浴中,加入一定量的已過篩無水硫酸鈉顆粒至飽和狀態(tài);(5)繼續(xù)向上述步驟⑷所得的飽和溶液中加入已過篩的無水硫酸鈉顆粒,直至疫苗中藥佐劑無水硫酸鈉的總質(zhì)量比為1: 0.5 20-1 10 60,優(yōu)選=I O. 5 20-1 5 20,攪拌混勻,至析出大量晶體為止;(6)迅速將上述混合結(jié)晶溶液進行冷凍干燥,之后收集粒徑約在50-70微米之間的粉末,得到本實施方案的疫苗注射劑。在第二方面的 另一個實施方案中,本發(fā)明的注射劑的制備方法包括下列步驟⑴粉碎并篩選粒徑在20-200微米,優(yōu)選50-70微米,最優(yōu)選50微米左右的脫結(jié)晶水無機鹽粉末;(2)在0-4 °C左右環(huán)境中將所述脫結(jié)晶水無機鹽粉末添加至質(zhì)量比為1: O. 2 O. 2-1 10 10,優(yōu)選1: O. 5 O. 5-1 7 7,最優(yōu)選I 0.8 0.8-1 2 2的生物制品、佐劑(優(yōu)選中藥佐劑)與增粘劑的混合物的水溶液中至飽和;(3)繼續(xù)添加所述脫結(jié)晶水無機鹽粉末使得所述生物制品、佐劑(優(yōu)選中藥佐劑)、增粘劑與所述脫結(jié)晶水無機鹽粉末的質(zhì)量比為1: O. 2 : O. 2 : 20-1 10 10 80,優(yōu)選1: 0.5 : 0.5 : 20-1 7 7 60,最優(yōu)選1: 0.8 : 0.8 : 20-1 2 2 40 ;
(4)冷凍干燥,收集粒徑為20-200微米,優(yōu)選50-70微米的粉末,得到本發(fā)明的注射劑。優(yōu)選地,本發(fā)明的無針注射用注射劑包括干擾素、中藥佐劑、增粘劑和脫結(jié)晶水無機鹽,所述脫結(jié)晶水無機鹽優(yōu)選為無水硫酸鈉,其制備方法包括下述步驟(I)量取干擾素并加入雙蒸水(4°C )至完全溶解;(2)將無水硫酸鈉顆粒進行過篩處理,收集50微米左右的顆粒,待用;(3)稱取中藥佐劑和增粘劑加入到步驟(I)所得的干擾素溶液中;(4)將上述步驟(3)所得的干擾素-增粘劑-中藥佐劑溶液置于冰水浴中,加入一定量的已過篩無水硫酸鈉顆粒至飽和狀態(tài);(5)繼續(xù)向上述步驟⑷所得的飽和溶液中加入已過篩的無水硫酸鈉顆粒,直至干擾素中藥佐劑增粘劑無水硫酸鈉的總質(zhì)量為=I O. 2 O. 2 20-1 2 2 60,優(yōu)選為 1:1:1: 25-1 2 2 25,攪拌混勻,至析出大量晶體為止;
(6)迅速將上述步驟(5)所得的混合結(jié)晶溶液進行冷凍干燥,之后收集粒徑約在50-70微米之間的粉末,得到本實施方案的干擾素注射劑。優(yōu)選地,本發(fā)明的無針注射用注射劑包括普通胰島素、中藥佐劑、增粘劑和脫結(jié)晶水無機鹽,所述脫結(jié)晶水無機鹽優(yōu)選為無水硫酸鈉,其制備方法包括下述步驟(I)量取胰島素并用加入雙蒸水(4°C )至完全溶解(可加少量O. Olmol/Ι的鹽酸助溶);(2)將無水硫酸鈉顆粒進行過篩處理,收集50微米左右的顆粒,待用;(3)稱取中藥佐劑和增粘劑加入到步驟(I)所得的胰島素溶液中;(4)將上述步驟(3)所得的胰島素-增粘劑-中藥佐劑溶液置于冰水浴中,加入一定量的已過篩無水硫酸鈉顆粒至飽和狀態(tài);(5)繼續(xù)向上述步驟⑷所得的飽和溶液中加入已過篩的無水硫酸鈉顆粒,直到胰島素中藥佐劑增粘劑無水硫酸鈉的總質(zhì)量比為I O. 5 O. 5 20-1 10 10 60,優(yōu)選為1: O. 5 : O. 5 : 20-1 : 5 : 5 : 20,攪
拌混勻,至析出大量晶體為止;(6)迅速將上述混合結(jié)晶溶液進行冷凍干燥,之后收集粒徑約在50-70微米之間的粉末,得到本實施方案的胰島 素注射劑。在第三方面,本發(fā)明提供了如第一方面所述的無針注射用注射劑用于制備預(yù)防或治療疾病的藥物的用途。其中,所述疾病包括,但不限于糖尿病、病毒性肝炎、腫瘤、血液病、皮膚性病、病毒性角膜炎、慢性宮頸炎、破傷風(fēng)、流行性腮腺炎、白喉、麻疹、傷寒或流感。在第四方面,本發(fā)明提供了使用如第一方面所述的無針注射用注射劑進行無針注射的方法。所述方法包括將所述注射劑裝入無針注射器的藥匣中,通過所述無針注射器施用。其中,所述無針注射器可為CN 201643226號專利申請中所公開的自動無針粉末注射器(如附圖1所示)。使用時,將所制得的注射劑與自動無針粉末注射器相配合,將所制備的粉末狀注射劑裝入無針注射器的藥匣中,通過無針注射器具有的儲氣裝置、激發(fā)裝置,發(fā)射裝置,將藥匣中裝載的粉末狀注射劑通過無針注射器透射皮膚組織細(xì)胞,進入皮內(nèi)、皮下或粘膜組織釋藥。本發(fā)明的無針注射用注射劑粉末具有顆粒大小一致、載藥量高、藥物吸附牢固、生物利用度高、性質(zhì)穩(wěn)定安全等優(yōu)勢。作為藥物載體的脫結(jié)晶水無機鹽具有對胰島素、干擾素、疫苗等生物制品能夠產(chǎn)生吸附作用。本發(fā)明的粉末狀無針注射用注射劑的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)的制備方法(例如,CN1285753A和CN 1315854A號專利中所公開的結(jié)晶粉末制備方法)的原理及制備過程完全不同。本發(fā)明采用的是重結(jié)晶分散吸附法制備注射劑,在本發(fā)明的方法中,采用脫結(jié)晶水的無機鹽為載體,將預(yù)先粉碎并篩分的具有規(guī)定粒徑及分布的脫結(jié)晶水無機鹽粉末,加入已預(yù)先溶解了生物制品的飽和無機鹽溶液中,利用脫結(jié)晶水無機鹽吸收結(jié)晶水的作用將溶液體系中的水吸收,使體系濃縮,增加生物制品包裹在無機鹽粉末表面的機會,體系中可適量加入透明質(zhì)酸鈉等增粘劑,使生物制品更易吸附在無機鹽顆粒表面,然后將混合體系冷凍干燥,在失水過程中,生物制品牢固地包裹在無機鹽顆粒表面。由于將已預(yù)先篩分的無機鹽粉末加入其飽和溶液,因此基本不會改變無機鹽粉末的初始粒徑,使得最終獲得的載藥粉末粒徑均勻且為實心顆粒,可以滿足無針粉末注射給藥的技術(shù)要求。基于吸附作用開發(fā)成生物制品的基質(zhì),能充分發(fā)揮其藥劑學(xué)優(yōu)勢。透明質(zhì)酸鈉、人血白蛋白等增粘劑具有一定的增粘、固化能力,可起到輔助固化作用,進一步增強了脫結(jié)晶水無機鹽的吸附能力。此外,所選用的可溶性無機鹽注射到體內(nèi)后很快溶解,無殘留、無毒無害,生物相容性好。本發(fā)明制備注射劑的技術(shù)可以稱為外包裹-實心顆粒載藥粉末制備技術(shù)。本發(fā)明的無針注射用注射劑提供了生物制品的一種新劑型,該劑型尤其適用于無針注射技術(shù),從而有效避免了因口服藥物制劑造成的首過效應(yīng),其粒徑的大小符合經(jīng)皮給藥要求,易于通過被角質(zhì)層屏障,可大幅提高藥物的療效,縮短起效時間。因此,適用于無針粉末注射技術(shù)的注射劑特別適合重大突發(fā)事件以及邊遠(yuǎn)地區(qū)、大規(guī)模野外作業(yè)等條件下的醫(yī)療預(yù)防保障,及有恐針感的患者(如兒童)和需長期自我給藥的患者,并且該劑型更加穩(wěn)定,因此應(yīng)用前景十分廣闊。本發(fā)明采用重結(jié)晶分散吸附法制備無針注射用注射劑,工藝便捷,流程簡短,成本低廉且適用于較大規(guī)模的粉末制備。


圖1顯示可用于本發(fā)明的自動無針粉末注射器。圖2顯示本發(fā)明實施例5所制備的低精蛋白鋅胰島素注射劑的粉末的掃描電鏡照片,左圖為單個粉末掃描電鏡照片,右圖為表面細(xì)節(jié)照片。圖3A顯示本發(fā)明實施例1-4所制備的胰島素注射劑的載藥量的柱形圖,橫坐標(biāo)為胰島素與無水硫酸鈉的質(zhì)量比,縱坐標(biāo)為載藥量。圖3B顯示本發(fā)明實施例1-4所制備的胰島素注射劑的生物利用度的柱形圖,橫坐標(biāo)為生物利用度,縱坐標(biāo)為胰島素與無水硫酸鈉的質(zhì)量比。

圖4A顯示本發(fā)明實施例5所制備的低精蛋白鋅胰島素注射劑注射日本大白兔后,血清中葡萄糖含量隨時間變化的曲線圖,橫坐標(biāo)為時間(h),縱坐標(biāo)為血清中葡萄糖的含量(mmol /I,) ο圖4B顯示現(xiàn)有技術(shù)制備的無針注射用低精蛋白鋅胰島素注射劑注射日本大白兔后,血清中葡萄糖含量隨時間變化的曲線圖,橫坐標(biāo)為時間(h),縱坐標(biāo)為血清中葡萄糖的含量(mmol /I,)。圖5A顯示本發(fā)明實施例5-10所制備的低精蛋白鋅胰島素注射劑的胰島素含量圖,橫坐標(biāo)表示胰島素、透明質(zhì)酸鈉和無水硫酸鈉的質(zhì)量比,縱坐標(biāo)表示胰島素含量(mg/mg)。圖5B顯示本發(fā)明實施例5-10所制備的低精蛋白鋅胰島素注射劑的生物利用度的結(jié)果圖,橫坐標(biāo)表示胰島素、透明質(zhì)酸鈉和無水硫酸鈉的質(zhì)量比,縱坐標(biāo)表示生物利用度。圖6顯示本發(fā)明實施例12-16所制備的干擾能注射劑的干擾素效價測定結(jié)果圖,其中橫坐標(biāo)表示干擾能、三七皂苷、無水硫酸鈉的質(zhì)量比,縱坐標(biāo)表示干擾素效價(IU)。圖7顯示本發(fā)明實施例17-21所制備的乙肝疫苗注射劑的IgG抗體滴度測定結(jié)果圖,其中橫坐標(biāo)表示疫苗、人參阜苷、無水硫酸鈉的質(zhì)量比,縱坐標(biāo)表示乙肝疫苗對豚鼠注射后6周所測定的乙肝疫苗IgG抗體的濃度(U/L)。
圖8A顯示本發(fā)明實施例22所制備的破傷風(fēng)疫苗注射劑的免疫效果圖,橫坐標(biāo)表示時間(周),縱坐標(biāo)表示血清中破傷風(fēng)疫苗IgG抗體的濃度(U · L-1)。圖SB顯示現(xiàn)有技術(shù)制備的無針注射用破傷風(fēng)疫苗注射劑的免疫效果圖,橫坐標(biāo)表示時間(周),縱坐標(biāo)表示血清中破傷風(fēng)疫苗IgG抗體的濃度(U · L-1)。圖9顯示本發(fā)明實施例23-28所制備的干擾素注射劑的干擾素效價測定結(jié)果圖,其中橫坐標(biāo)表示羅擾素、黃芪多糖、透明質(zhì)酸鈉、無水硫酸鈉的質(zhì)量比,縱坐標(biāo)表示干擾素效價(IU)。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明和解釋本發(fā)明,但不作為本發(fā)明的限制。本文所包括的實施例僅僅是為了幫助更完整地理解本文所述的發(fā)明。這些實施例不以任何方式限制本文所述的或本文所要求保護的范圍。以下實施例中所用的物質(zhì),除了注明的之外,其余均為市售。實施例1 :采用本發(fā)明的外包裹-實心顆粒載藥粉末制備技術(shù)制備無針注射用的胰島素注射劑(I)稱取普通胰島素(Sigma) 40mg并加入2mL雙蒸水(4°C )至完全溶解(可加少量O.Olmol/Ι的鹽酸助溶);(2)將無水硫酸鈉顆粒進行過篩處理,收集50微米左右的顆粒,待用;(3)將上述步驟( )中配制的胰島素溶液置于冰水浴中,加入一定量的已過篩無水硫酸鈉顆粒至飽和狀態(tài);(4)繼續(xù)向上述步驟(3)所得的飽和溶液中投入大量粒徑大小基本一致的無水硫酸鈉顆粒,直至胰島素?zé)o水硫酸鈉的總質(zhì)量比為1: 40,攪拌混勻,至析出大量晶體為止;(5)迅速將上述步驟(4)所得的混合結(jié)晶溶液進行低溫冷凍干燥,之后收集粒徑約在50-70微米之間的粉末,得到所需胰島素注射劑。實施例2 采用與實施例1相同的方法制備本發(fā)明的無針注射用的胰島素注射劑,不同的是該實施例中普通胰島素與無水硫酸鈉的總質(zhì)量比為1: 80。實施例3:采用與實施例1相同的方法制備本發(fā)明的無針注射用的胰島素注射劑,不同的是該實施例中普通胰島素與無水硫酸鈉的總質(zhì)量比為1: 20。實施例4:采用本發(fā)明與實施例1相同的方法制備本發(fā)明的無針注射用的胰島素注射劑,不同的是該實施例中普通胰島素與無水硫酸鈉的總質(zhì)量比為1: 60。對實施例1-4所制備的無針注射用的胰島素注射劑進行載藥量和生物利用度測定。載藥量測定采用考馬斯亮蘭蛋白測定試劑盒(南京建成生物工程研究所)完成實施例1-4所得的胰島素注射劑的載藥量測定,結(jié)果參見圖3A。圖3A表明實施例1-4所制備的胰島素注射劑均具有高的載藥量,在O. 015/mg以上;降糖效果測定在日本大白兔(雄性,北京科宇動物養(yǎng)殖中心)中對實施例1-4所獲得的胰島素注射劑進行體內(nèi)葡萄糖濃度檢測。將21只大白兔隨機分為7組空白組、陽性對照組(靜脈注射O. 3mg胰島素)、陰性對照組、實施例1組(無針粉末注射12mg胰島素注射劑)、實施例2組(無針粉末注射24mg胰島素注射劑)、實施例3組(無針粉末注射6mg胰島素注射劑)、實施例4組(無針粉末注射15mg胰島素注射劑),除空白組外各組實驗動物需用四氧嘧啶(Sigma)按照120mg/kg造模。給藥后分別于0、0. 33、0. 66、1、2、3、5、
7、10小時取大白兔的血清,然后采用葡萄糖測定試劑盒(葡萄糖氧化酶-過氧化物酶法)(上海榮盛生物藥業(yè)有限公司)按照說明測定血清中葡萄糖的濃度,繪制血清中葡萄糖含量(每組動物的平均值)隨時間變化的曲線圖;生物利用度計算根據(jù)降糖效果測定中所得的曲線圖運用梯形面積法計算生物利用度,結(jié)果參見圖3B。圖3B表明實施例1-4所制備的胰島素注射劑均具有降糖效果,生物利用度均在78%以上。實施例5 采用本發(fā)明的外包裹-實心顆粒載藥粉末制備技術(shù),透明質(zhì)酸鈉增粘方式制備無針注射用低精蛋白鋅胰島素注射劑(I)取低精蛋白鋅胰島素(Sigma) 20mg,加入雙蒸水2mL(4°C)溶解,在超聲清洗器中超聲處理、分散2小時,使其溶解。若仍不溶解,則加少量濃鹽酸即可;(2)將無水硫酸鈉顆粒進行過篩處理,收集50微米左右的顆粒,待用;(3)往上述步驟⑴所得的溶液中加入IOmg透明質(zhì)酸鈉(aladdin)并緩慢攪拌,直至完全溶解,可加少量 濃氨水助溶;(4)將上述步驟(3)配制的胰島素-透明質(zhì)酸鈉溶液置于冰水浴中,加入一定量的已過篩無水硫酸鈉顆粒至飽和狀態(tài);(5)繼續(xù)向上述步驟(4)所得的飽和溶液中投入大量粒徑大小基本一致的無水硫酸鈉顆粒,直至胰島素透明質(zhì)酸鈉無水硫酸鈉的總質(zhì)量比為1: 0.5 : 40,攪拌混勻,至析出大量晶體為止;(6)迅速將上述步驟(5)所得的混合結(jié)晶溶液進行低溫冷凍干燥,之后收集粒徑約在50-70微米之間的粉末,得到所需低精蛋白鋅胰島素注射劑。采用如下的方法將該實施例中所制備的低精蛋白鋅胰島素注射劑與根據(jù)CN1315854A號專利中所公開的結(jié)晶粉末制備技術(shù)制備的由質(zhì)量比為40 I的氫氧化鋁和低精蛋白鋅胰島素組成的無針注射用低精蛋白鋅胰島素注射劑進行比較形態(tài)學(xué)特征測量采用S4800冷場發(fā)射掃描電子顯微鏡(北京理化分析測試中心)來觀察兩種注射劑的形態(tài)學(xué)特征;粒徑大小采用激光粒度分析儀(歐美克科技有限公司)按照常規(guī)方法測定兩種注射劑粉末的粒徑大??;硬度采用MC010-HV-5型小負(fù)荷維氏硬度計(上海研潤光機科技有限公司)按照常規(guī)方法測定兩種注射劑的硬度;胰島素含量測定采用考馬斯亮蘭蛋白測定試劑盒(南京建成生物工程研究所)測定兩種注射劑中的胰島素含量;
降糖效果測定取不同量的兩種注射劑樣品,使得兩種注射劑樣品中所含的胰島素的量相同,采用上文所描述的降糖效果測定方法測定兩種注射劑的降糖效果,繪制血清中葡糖糖含量隨時間變化的曲線圖,結(jié)果參見圖4A和圖4B ;生物利用度根據(jù)降糖效果測定中所得的曲線圖(圖4A和圖4B)采用梯形面積法求得兩種注射劑的生物利用度。兩種注射劑比較結(jié)果參見下表I。表I本發(fā)明的低精蛋白鋅胰島素注射劑與現(xiàn)有技術(shù)的無針注射用低精蛋白鋅胰島素注射劑的比較
權(quán)利要求
1.一種無針注射用注射劑,呈粉末形式,其特征在于所述注射劑包括質(zhì)量比為I 20-1 80,優(yōu)選為1: 20-1 60,最優(yōu)選為1: 20_1 40的生物制品和脫結(jié)晶水無機鹽,所述粉末為所述生物制品包裹在所述脫結(jié)晶水無機鹽外表面的實心顆粒,且所述粉末的粒徑在20-200微米之間,優(yōu)選在50-70微米之間。
2.如權(quán)利要求1所述的注射劑,其中所述生物制品選自下列生物制品的一種或多種胰島素、干擾素、疫苗、抗毒素及免疫血清、血液制品、細(xì)胞因子、體內(nèi)及體外診斷制品以及其他活性制劑,優(yōu)選地,所述生物制品選自胰島素、干擾素和疫苗中的一種或多種,更優(yōu)選地,所述生物制品為胰島素。
3.如權(quán)利要求2所述的注射劑,其中所述胰島素選自普通胰島素、低精蛋白鋅胰島素、精蛋白鋅胰島素、預(yù)混胰島素;所述干擾素選自IFN-a 2b、IFN-a 2a、類淋巴母細(xì)胞干擾素或其組合;所述疫苗為細(xì)菌或病毒性疫苗,優(yōu)選選自下列疫苗中的一種或多種乙肝疫苗、破傷風(fēng)類毒素疫苗、流行性腮腺炎疫苗、麻疹疫苗、傷寒疫苗、流感疫苗、白喉疫苗、炭疽疫苗、布氏菌疫苗、鉤端螺旋體疫苗和森林腦炎疫苗。
4.如權(quán)利要求1所述的注射劑,其中所述脫結(jié)晶水無機鹽選自無水硫酸鈉、無水硫酸鈣、無水硫酸鋁、無水硫酸鎂、無水硫酸鋅、無水硫酸鋁鉀、無水硝酸鉀、無水酸酸鋁、無水磷酸氫二鉀或其組合;優(yōu)選地,所述脫結(jié)晶水無機鹽為無水硫酸鈉。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的注射劑,所述注射劑還包含增粘劑,其中所述生物制品、所述增粘劑和所述脫結(jié)晶水無機鹽的質(zhì)量比為1: O. 2 : 20-1 10 80,優(yōu)選為I O. 5 20-1 2 60,更優(yōu)選為1: O. 5 : 40-1 2 40 ;并且所述增粘劑選自透明質(zhì)酸鈉、人血白蛋白或其組合。
6.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的注射劑,所述注射劑還包含藥學(xué)上可接受的佐劑,其中所述生物制品、所述佐劑和所述脫結(jié)晶水無機鹽的質(zhì)量比為1: 0.2 20-1 : 10 : 80,優(yōu)選為1: O. 5 : 20-1 : 7 : 60,更優(yōu)選為I O. 8 20-1 2 40 ;并且所述佐劑優(yōu)選為中藥佐劑。
7.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的注射劑,所述注射劑還包含藥學(xué)上可接受的佐劑和增粘劑,其中所述生物制品、所述佐劑、所述增粘劑和所述脫結(jié)晶水無機鹽的質(zhì)量比為I O. 2 O. 2 20-1 10 10 80,優(yōu)選為1: O. 5 : O. 5 : 20-1 : 7 : 7 : 60,更優(yōu)選為1: O. 8 : O. 8 : 20-1 2 2 40 ;并且所述佐劑優(yōu)選為中藥佐劑。
8.如權(quán)利要求6或7所述的注射劑,其中所述中藥佐劑選自皂苷、多糖、黃酮或其組合,所述皂苷選自人參皂苷、三七皂苷、絞股藍(lán)皂苷、威靈仙皂苷、薯蕷皂苷或其組合;所述多糖選自黃芪多糖、人參多糖、豬苓多糖、紅景天多糖、大棗多糖或其組合;所述黃酮選自淫羊藿黃酮、金橘黃酮、白花蛇舌草黃酮、大豆黃酮、沙棘黃酮或其組合。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的注射劑,所述注射劑通過如下方法制備在0-4°C環(huán)境中將粒徑在20-200微米,優(yōu)選50-70微米范圍內(nèi),最優(yōu)選50微米左右的脫結(jié)晶水無機鹽粉末添加到所述生物制品的水溶液、或所述生物制品與所述增粘劑和/或所述佐劑的混合物的水溶液中至飽和;繼續(xù)添加所述脫結(jié)晶水無機鹽粉末使得所述生物制品與總的脫結(jié)晶水無機鹽的質(zhì)量比為1: 20-1 80,優(yōu)選1: 20-1 60,最優(yōu)選1: 20-1 40 ;冷凍干燥,收集粒徑在20-200微米,優(yōu)選50-70微米范圍內(nèi)的粉末。
10.一種制備權(quán)利要求1-9中任一項所述的無針注射用注射劑的方法,包括下列步驟在0-4°C環(huán)境中將粒徑在20-200微米,優(yōu)選50-70微米范圍內(nèi),最優(yōu)選50微米左右的脫結(jié)晶水無機鹽粉末添加到所述生物制品的水溶液中、或所述生物制品與所述增粘劑和/或所述佐劑的混合物的水溶液中至飽和; 繼續(xù)添加所述脫結(jié)晶水無機鹽粉末使得所述生物制品與總的脫結(jié)晶水無機鹽的質(zhì)量比為1: 20-1 80,優(yōu)選1: 20-1 60,最優(yōu)選1: 20-1 40,得到混合結(jié)晶溶液;將所述混合結(jié)晶溶液冷凍干燥,收集粒徑在20-200微米,優(yōu)選50-70微米范圍內(nèi)的粉末。
11.權(quán)利要求1-9中任一項所述的無針注射用注射劑用于制備預(yù)防或治療疾病的藥物的用途。
12.如權(quán)利要求11所述的用途,其中所述疾病包括糖尿病、病毒性肝炎、腫瘤、血液病、皮膚性病、病毒性角膜炎、慢性宮頸炎、破傷風(fēng)、流行性腮腺炎、白喉、麻疹、傷寒或流感。
13.使用如權(quán)利要求1-9中任一項所述的注射劑進行無針注射的方法,包括將所述注射劑裝入無針注射器的藥匣中,并通過所述無針注射器施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種無針注射用注射劑,所述注射劑呈粉末形式,包含質(zhì)量比為1∶20-1∶80的生物制品和脫結(jié)晶水無機鹽,所述粉末為所述生物制品包裹在所述脫結(jié)晶水無機鹽外表面的實心顆粒。本發(fā)明的注射劑還可以包含增粘劑或中藥佐劑,其中生物制品、增粘劑或中藥佐劑、和脫結(jié)晶水無機鹽的質(zhì)量比為1∶0.2∶20-1∶10∶80。本發(fā)明的注射劑粉末粒徑在20-200微米之間,優(yōu)選在50-70微米之間。本發(fā)明還涉及所述無針注射用注射劑的制備方法、所述無針注射用注射劑用于制備預(yù)防或治療疾病的藥物的用途以及使用所述無針注射用注射劑進行無針注射的方法。
文檔編號A61P3/10GK103054805SQ20111032232
公開日2013年4月24日 申請日期2011年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月20日
發(fā)明者王伽伯, 肖小河, 李奇 申請人:中國人民解放軍第三〇二醫(yī)院
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