專利名稱：一類具有新型結(jié)構(gòu)的化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一類奇墩果酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其制備方法、含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是在制備抗炎、抗腫瘤和抗心血管疾病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
齊墩果酸(oleanolic acid, OA )是五環(huán)三萜類化合物，是一種天然產(chǎn)物化學(xué)成分， 廣泛分布于植物界，據(jù)不完全統(tǒng)計，有126種植物含有OA。在常用的植物中，如丁香、大棗、 川西獐牙菜、女貞子、牛膝、西洋參、蘇合香、連翹、青葉膽、琵琶葉、柿葉、景天三七、人參、山芝麻、甘草、關(guān)木通、東北龍膽、雪膽、摁木、小茴香、夏枯草中都含有OA。OA在五加科、葫蘆科、鐵青樹科、毛茛科等植物的根和根莖(如雪膽、摁木)中主要以游離或結(jié)合成苷的形式存在。OA為五環(huán)三萜類化合物，化學(xué)名為(3 β ) -3-Hydroxyo lean-12-en_28-oic acid,分子式為C3tlH48O3，為白色簇狀針晶，無色、無味、無臭、不溶于水，可溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮等。熔點310°C，比旋度[a]12D+79.50 (氯仿中) ,Liebermann-Burchard 反！^呈胃紅^^。OA是植物化學(xué)成分，毒性很低，具有多種生物活性抗病毒、消炎、增強免疫和抑制免疫(免疫雙向調(diào)解作用)、抑制血小板凝集、降血脂、降糖、保肝、護腎、抗艾滋病毒等。 OA對惡性腫瘤化療造成的免疫功能下降的恢復(fù)和對抗結(jié)核藥物的肝損害的保護意義重大，惡性腫瘤是對人類生命威脅最嚴(yán)重的疾病，而結(jié)核病近10年來全球性漫延迅速，損害人類健康。降血脂、降糖、抗病毒，特別是抗艾滋病病毒活性的發(fā)現(xiàn)，說明OA有非常廣闊的應(yīng)用前景。但目前齊墩果酸制劑種類單一，生物利用度不高，和大部分中藥有效成分一樣，具有多種藥理作用，但活性都不高。因此制備齊墩果酸衍生物，增強藥理活性，提高生物利用度，是解決其臨床應(yīng)用的有效途徑[張蜀艷，李政.齊墩果酸研究進展.食品與發(fā)酵科技，2010,46 (4) :20-24. J0在生物體及細胞內(nèi)存在著復(fù)雜多樣的信號途徑，其中氣體信號分子以其獨有的可連續(xù)產(chǎn)生、迅速傳播、快速彌散等特點引起科學(xué)界的廣泛關(guān)注，氣體信號分子的發(fā)現(xiàn)使生物醫(yī)學(xué)研究進入了全新一頁。最先發(fā)現(xiàn)的兩個氣體信號分子分別是一氧化氮(nitric oxide, NO)和一氧化碳(carbon monoxide, CO)。前者被發(fā)現(xiàn)具有舒張血管、抑制血小板聚集和抑制細胞增殖等廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，后者也被證實可影響學(xué)習(xí)和記憶過程、 脊索神經(jīng)痛覺傳遞、嗅覺受體神經(jīng)的發(fā)育和功能和具有舒張血管、抑制平滑肌細胞增殖等功會邑[Wang Rj Wang ZZj Wu L. Carbonmonoxide-induced vasorelaxation and the underlying mechanisms. Br J Pharmacol, 1997，121 (5):927-934. 1]。
H2S是一種有臭雞蛋樣味道的氣體。一直以來，人們都認為它僅僅是一種有毒并且對環(huán)境有害的氣體。直到20世紀(jì)80年代末期，相繼在大鼠、牛和人類等腦中發(fā)現(xiàn)了含量相當(dāng)高的內(nèi)源性吐3后，才逐漸認識到它可能具有生理和病理功能。目前，越來越多的研究證明， H2S是繼NO和CO之后發(fā)現(xiàn)的一種新的氣體信號分子，它們具有某些共同的特點都是小分子質(zhì)量的氣體分子，能自由穿透細胞膜且不依賴受體產(chǎn)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，能按需要進行內(nèi)源性合成，釋放后能迅速降解，有特定的細胞和分子靶標(biāo)，在很多水平上能彼此密切關(guān)聯(lián)共同發(fā)揮作用。人們相繼發(fā)現(xiàn)壓3在心血管、神經(jīng)、炎癥反應(yīng)、呼吸、消化、血液、新陳代謝、炎癥等多系統(tǒng)或疾病過程中具有重要的病理生理作用，它可以舒張血管平滑肌；抑制低氧時肺動脈高壓的形成，調(diào)節(jié)肺血管結(jié)構(gòu)的重建；顯著降低高血壓大鼠的血壓，并抑制平滑肌細胞增殖；明顯減少心肌缺血再灌注損傷；減輕脂多糖誘導(dǎo)的大鼠水腫和血管通透性增高等炎癥反應(yīng)；H2S在炎癥發(fā)生早期具有抗炎、抗氧化性損傷的作用，還能使非甾體類消炎藥引起的胃黏膜損傷減輕60% 70%。人體內(nèi)源性是以L-半胱氨酸(L-cysteine， L-Cys)為底物，L-半胱氨酸是由食物中攝取的含硫氨基酸(L-半胱氨酸)通過轉(zhuǎn)硫途徑以同型半胱氨酸(Hcy) 作為中間產(chǎn)物產(chǎn)生的，或由內(nèi)源性蛋白質(zhì)直接分解產(chǎn)生的。在吡多醛-5'-磷酸依賴性酶胱硫醚-β -合成酶(cystathionine- β -synthase, CBS)、胱硫醚-Y -裂解酶 (cystathionine-γ-lyase, CSE)和半胱氨酸轉(zhuǎn)移酶催化下產(chǎn)生的[S. Kubo, M. Kajiwara and A. Kawabata. Dual modulation of the tension of isolated gastric artery and gastric mucosal circulation by hydrogen sulfide in rats. Inflammopharmaco1 2007; 15: 288 - 292; Zhao P, Huang X，Wang ZY, Qiu ZX, Han YF, Lu HL, et al. Dual effect of exogenous hydrogen sulfide on the spontaneous contraction of gastric smooth muscle in guinea-pig. Eur. J. Pharmacol 2009；616:223 - 228； Tang, C. S, Li, X. H, Du, J. B, Hydrogen sulfide as a new endogenous gaseous transmitter in the cardiovascular system. Curr. Vase. Pharmacol. 2006； 4: 17-22]。由于硫化氫上述奇特的生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，使得人們對許多生命現(xiàn)象有了新的理解和認識，同時人們也逐漸認識到硫化氫可以被用于疾病的治療當(dāng)中。很幸運的是，本發(fā)明人在經(jīng)過大量的研究和試驗后發(fā)現(xiàn)，某些化合物在被接入硫化氫釋放基團后形成了具有較低副作用的衍生物，而且其活性與母體化合物相比有所增強或基本相當(dāng)。例如，本發(fā)明的衍生物基本不產(chǎn)生或少產(chǎn)生胃腸和/或心血管副作用。近年來，研究發(fā)現(xiàn)人類的惡性腫瘤與炎癥密切相關(guān)[Lisa Μ, Zena W. Inflammation and cancer. Nature 2002,420: 860-867.]，比如肝癌與慢性肝炎，胃癌與胃炎，結(jié)腸癌與潰瘍性結(jié)腸炎，胰腺癌與胰腺炎，黑色素瘤與皮膚炎癥等，據(jù)估計與炎癥相關(guān)的惡性腫瘤占了人類癌癥的15%左右。研究顯示，炎癥誘發(fā)腫瘤的分子生物學(xué)機制包含兩個方面首先，炎癥細胞造成活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)的產(chǎn)生，導(dǎo)致細胞DNA損傷；其次，炎癥細胞釋放的細胞因子或炎癥介質(zhì)(如R0S、蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、腫瘤壞死因子(TNF- α )、白細胞介素(IL)、干擾素(IFN)、環(huán)氧合酶_2 (C0X-2) 及核轉(zhuǎn)錄因子(NF-kB)增強了細胞增殖信號，促進了細胞增殖、細胞遷移和血管生成，直至腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[Chiara P, Paola Li, Monica R, Maria G, Paola A, Alberto Μ, Antonio S. Cellular and molecular pathways linking inflammation and cancer. Immunobiology 2009，214:761-777;Sgambato A, Cittadini A. Inflammation and cancer: a multifaceted link. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010,14:263-268； Mary P, Donald A, Hans S. Inflammation as a tumor promoter in cancer induction. Mut Res 2008,659:15-30.]。
由于惡性腫瘤與炎癥有密切的聯(lián)系，使得人們對抗炎藥物用于預(yù)防/治療惡性月中瘤的認識也曰益深入[Kashfi K. Anti-inflammatory agents as cancer therapeutics. Adv Pharmacol 2009,57:31-89·]。近年流行病學(xué)、動物模型及臨床應(yīng)用的研究均表明NSAIDs能夠通過誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡、阻滯細胞周期、抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移等而發(fā)揮抗腫瘤的作用。Harris等根據(jù)結(jié)果的一致性、關(guān)聯(lián)性、不同劑量的效果及可能的生物學(xué)機制等流行病學(xué)的判斷標(biāo)準(zhǔn)[Harris R, Beebe-Donk J, Doss H, Burr Doss D.Aspirin, ibuprofen, and other non-steroidal anti-inflammatory drugs in cancer prevention: a critical review of non- selective C0X—2 blockade. Oncol Rep 2005，13:559-583.]，總結(jié)了 NSAIDs對10種人類惡性腫瘤的作用結(jié)果顯示，在7-10 種惡性腫瘤中，每日服用NSAIDs可使結(jié)腸癌的患病風(fēng)險降低63%，乳腺癌降低39%，肺癌降低36%，前列腺癌降低39%，食道癌降低73%，胃癌降低62%，卵巢癌降低47%，且用藥時間越長效果越好。其中，NSAIDs對食道癌、胃癌及結(jié)腸癌的效果較好，對惡性黑色素瘤、霍奇金病及成人白血病也有保護作用。但非留體抗炎藥長期應(yīng)用存在療效不滿意和/或不良反應(yīng)嚴(yán)重的問題[Arroyo Μ, Lanas A. NSAIDs-induced gastrointestinal damage. Minerva Gastroenterol Dietol 2006, 52:249-259 ；Sostres C，Gargallo C，Arroyo M，Lanas A. Adverse effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs， aspirin and coxibs) on upper gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010,24:121-132.] 經(jīng)典的非留體抗炎藥長期或大量用藥會對胃腸道產(chǎn)生副作用，給病人造成二次損害，給個人和社會帶來繼發(fā)性經(jīng)濟負擔(dān)，甚至最終導(dǎo)致死亡的病例也不鮮見。新一代的非甾體抗炎藥如昔布類藥物雖然胃腸道副作用大大減輕，但是會引發(fā)心血管事件如血壓升高、中風(fēng)、心肌梗塞等，仍然難以滿足臨床要求[Scheiman J，Hindley C. Strategies to optimize treatment with NSAIDs in patients at risk for gastrointestinal and cardiovascular adverse events. Clin Ther 2010，32:667—677 ；Davies N， Reynolds J， Undeberg M， Gates B， Ohgami Y， Vega-Villa K. Minimizing risks of NSAIDs: cardiovascular, gastrointestinal and renal. Expert Rev Neurother 2006,6:1643-1655.]。因此，尋找更安全有效的具有抗腫瘤作用的非留體抗炎藥物仍然是一項長期而艱巨的任務(wù)。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明人經(jīng)過大量的實驗，在齊墩果酸的結(jié)構(gòu)上， 引入硫化氫釋放基團，合成了一系列新的化合物，有效地克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。根據(jù)本發(fā)明，提供具有下列通式的化合物
(式 YLXY III)
6通式 YLXY III 中，R 代表氫、乙?；?br> 權(quán)利要求
1.一種具有下列通式的化合物或其鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于其中3選自
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的化合物，其特征在于所述化合物是齊墩果酸2ゴ4-(311-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮-5-基)-苯氧基]乙酯，齊墩果酸3-W-(3H-l, 2- 二硫雜環(huán) 戊烯-3-硫酮-5-基)-苯氧基]丙酯，齊墩果酸4-W-(3H-l, 2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫 酮-5-基)-苯氧基]丁酯。
4.一種具有下列通式的化合物或其鹽
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于其中3選自
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于所述化合物是3-氧代齊墩果酸3-[4-(3H-l,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮-5-基)-苯氧基]丙酯，3_氧代齊墩果酸4-[4- (3H-1, 2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮-5-基)-苯氧基]丁酯，2-羥基_3_氧代齊墩果酸3- [4- (3H-1, 2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮-5-基)-苯氧基]丙酯。
7.—種藥物組合物，由治療上有效劑量的權(quán)利要求1-3之一的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成。
8.—種藥物組合物，由治療上有效劑量的權(quán)利要求4-6之一的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成。
9.權(quán)利要求1所述的通式Y(jié)LXYIII類化合物在制備預(yù)防和治療炎癥或炎癥相關(guān)疾病及心血管、神經(jīng)、呼吸、消化、血液、新陳代謝、癌癥的相關(guān)疾病藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1所述的通式Y(jié)LXYIV類化合物在制備預(yù)防和治療炎癥或炎癥相關(guān)疾病及心血管、神經(jīng)、呼吸、消化、血液、新陳代謝、癌癥的相關(guān)疾病藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類具有新型結(jié)構(gòu)化合物的制備方法及其醫(yī)藥用途，所述化合物包含與硫化氫有關(guān)的部分，其通常與化合物共價結(jié)合或形成鹽。其結(jié)構(gòu)通式或。藥理學(xué)實驗結(jié)果顯示，上述化合物具有顯著的抗炎作用及抗腫瘤作用，而且未見顯著的胃腸道損傷，上述化合物可能用于制備治療各種疾病尤其是炎癥、心血管、腫瘤相關(guān)疾病的藥物。此外，本發(fā)明還提供了制備這些化合物的方法。
文檔編號A61P1/00GK102504005SQ201110312179
公開日2012年6月20日 申請日期2011年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月14日
發(fā)明者史方超, 成靜, 敖桂珍, 盛晶晶, 緒廣林, 邱婷, 鄭文杰 申請人:南京師范大學(xué)