專利名稱：含醋酸丙氨瑞林藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種醋酸丙氨瑞林凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
醋酸丙氨瑞林屬于國家一類新藥，英文名稱為Alarelin Acetate，其化學(xué)名稱為 5-氧代脯氨酰-組氨酰-色氨酰-絲氨酰-酪氨酰-D-丙氨酰-亮氨酰-精氨酰-脯氨酰-乙胺的醋酸鹽；丙氨瑞林的分子式為C56H78N16O12，分子量為1167. 32。醋酸丙氨瑞林為人工合成的促性腺激素釋放激素(&1RH)的九肽類似物，用藥初期可刺激垂體釋放促黃體生成素(LH)和促卵泡素(FSH)，引起卵巢源性留體激素短暫升高；重復(fù)用藥可抑制垂體釋放LH和FSH，使血中的雌二醇水平下降，達(dá)到藥物去卵巢的作用，這種抑制作用可用于治療子宮內(nèi)膜異位癥等激素依賴性疾病。醋酸丙氨瑞林可以通過皮下或肌內(nèi)注射，在月經(jīng)來潮的第1-2天開始治療，一次用量為150 μ g，每天一次，制劑在臨用前用2ml滅菌生理鹽水溶解3-6月為一個(gè)療程。醋酸丙氨瑞林凍干粉針劑為醋酸丙氨瑞林加適宜凍干保護(hù)劑的無菌凍干品，為白色或類白色的凍干塊狀或粉狀物。現(xiàn)有技術(shù)制備醋酸丙氨瑞林凍干粉針劑的工藝流程為藥液配制-灌裝半加塞-冷凍干燥、壓塞-軋蓋-目檢-包裝?，F(xiàn)有醋酸丙氨瑞林凍干粉針劑處方組成及配制方法如下1)處方組成醋酸丙氨瑞林2. 5份；右旋糖酐1000份；甘露醇1000份；注射用水 100000 份。2)溶液配制稱取處方量甘露醇、右旋糖酐溶解于總配制量50%的注射用水中， 用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值4. 5-7.0，(pH調(diào)節(jié)劑為5% NaOH溶液或5%的HCl溶液)。加處方量醋酸丙氨瑞林?jǐn)嚢枞芙?，加配制?. 05%的活性炭室溫?cái)嚢?0分鐘，過濾至澄明，用除菌濾器過濾后備用。3)冷凍干燥取上述精濾液，按每瓶Iml分裝于2ml管制瓶中，管制瓶置冷凍干燥機(jī)制品室板層，預(yù)凍2小時(shí)至-40°C保溫4小時(shí)，開啟捕水器制冷開關(guān)，于保溫結(jié)束后，開啟真空泵，當(dāng)真空泵讀數(shù)降至20帕以下時(shí)，逐漸升高板層溫度至_5°C，保溫8小時(shí)，升溫至 0°C繼續(xù)保溫3小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫5小時(shí)以上，當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時(shí)結(jié)束凍干，真空落蓋、壓塞、包裝。但現(xiàn)有的這種制備醋酸丙氨瑞林凍干粉針劑的工藝存在下列間題1)醋酸丙氨瑞林為多肽生化藥物，在水溶液中穩(wěn)定性較差，由于醋酸丙氨瑞林凍干制劑在生產(chǎn)過程中，先要配制成水溶液，再經(jīng)過灌裝到冷凍干燥結(jié)束前，醋酸丙氨瑞林處于非干燥狀態(tài)，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。2)在藥液配制過程中，活性炭在原料、輔料全部溶解后的藥液中加入，在過濾脫炭的同時(shí)，醋酸丙氨瑞林也有部分被吸附，從而使含量降低。
3)采用5% HCl溶液或5% NaOH溶液為pH調(diào)節(jié)劑，藥液pH值與產(chǎn)品凍干后再復(fù)溶的PH值差別較大。且在強(qiáng)酸強(qiáng)堿HCl或NaOH溶液中，多肽生化藥物穩(wěn)定性受影響，易引起含量降低。4)同時(shí)在冷凍干燥過程中凍干時(shí)間超過22小時(shí)，凍干時(shí)間越長，醋酸丙氨瑞林處于非干燥狀態(tài)時(shí)間越長，產(chǎn)品質(zhì)量越不穩(wěn)定，能耗越大，生產(chǎn)成本越高。改進(jìn)凍干工藝、縮短凍干時(shí)間有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量和節(jié)能降耗。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種質(zhì)量更加穩(wěn)定，可以長期保存的含醋酸丙氨瑞林藥物組合物。本發(fā)明提供的含醋酸丙氨瑞林的藥物組合物由以下重量份的成分組成0. 2-2份醋酸丙氨瑞林、200-800份聚乙二醇200、0. 6-1. 2份的醋酸、0. 4-0. 8份的醋酸鈉。優(yōu)選地，該組合物由以下重量份的成分組成0. 6-1. 8份醋酸丙氨瑞林、300-700 份聚乙二醇200,0. 8-1. 0份的醋酸、0. 5-0. 7份的醋酸鈉。更優(yōu)選地，該組合物由以下重量份的成分組成1. 5份醋酸丙氨瑞林、600份聚乙二醇200、0. 8份的醋酸、0. 6份的醋酸鈉。本發(fā)明提供的藥物組合物為注射用凍干粉針。本發(fā)明還提供了含醋酸丙氨瑞林藥物組合物的凍干粉針的制備方法。該方法包括以下步驟1)在上述處方量的聚乙二醇200于不銹鋼桶中，加入適量注射用水溶解，加入配制體積的2%?；钚蕴?，煮沸，保溫15分鐘后，經(jīng)過濾脫碳處理后，得溶液A ；2)預(yù)先配制醋酸-醋酸鈉緩沖溶液，醋酸-醋酸鈉PH值調(diào)節(jié)劑，所述醋酸-醋酸鈉緩沖溶液為取處方量中的0.3-0.6份醋酸和0.3-0.6份的醋酸鈉，按照重量比為1 1 加適量水配制成重量濃度為0. 6-1. 2 %的醋酸-醋酸鈉緩沖溶液；取處方量中的0. 3-0. 6 份醋酸和0.1-0. 2份的醋酸鈉，按照重量比為3 1加適量水配制成重量濃度為4%的醋酸-醋酸鈉PH值調(diào)節(jié)劑；然后在溶液A中加入配制好的所述醋酸-醋酸鈉緩沖溶液，得溶液B。3)精密稱取處方量的醋酸丙氨瑞林原粉，加適量注射用水溶解得溶液C ；4)將溶液B和溶液C緩慢倒入配料罐中，用注射用水補(bǔ)足使其每Iml液體中含醋酸丙氨瑞林20-200 μ g，用所述pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值4. 5-7. 0。本發(fā)明的方法還可以進(jìn)一步包括步驟5)將步驟4)獲得的藥液按照每瓶Iml分裝于2ml管制瓶中；6)管制瓶置冷凍干燥機(jī)制品室板層冷凍干燥，液壓加塞。所述步驟3)中加入的注射用水為10_25°C。所述步驟4)中的除菌濾器孔徑為0. 22 μ m。所述步驟6)所述的冷凍干燥分為下列3個(gè)步驟1)預(yù)凍首先將冷凝器溫度預(yù)降至-40°C以下，管制瓶進(jìn)箱后在1小時(shí)內(nèi)將板層溫度快速降至-35°C以下，保持_35°C至_40°C狀態(tài)2小時(shí)；2) 一次干燥開啟真空泵，保持真空度20 以下，1小時(shí)升溫至1_5°C，保溫3_4小時(shí)，進(jìn)行一次干燥；3) 二次干燥制品一次干燥后，1小時(shí)將板層升溫至10-15°C，真空度控制在 10-20Pa保溫2小時(shí)，再升溫1小時(shí)至36-38°C，保溫3-4小時(shí)。注射劑生產(chǎn)工藝中，除有效成分外，輔料選用越少越好。本發(fā)明提供的含醋酸丙氨瑞林藥物組合物選用聚乙二醇作為輔料，一方面聚乙二醇對(duì)醋酸丙氨瑞林形成氫鍵保護(hù)， 另一方面聚乙二醇又可作凍干賦形劑使凍干成形，從而提高了產(chǎn)品穩(wěn)定性、保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。本發(fā)明提供的含醋酸丙氨瑞林藥物組合物的凍干粉針的制備方法具有如下優(yōu)占.
^ \\\ ·1)在輔料溶液經(jīng)活性炭處理后再加入醋酸丙氨瑞林，避免了醋酸丙氨瑞林因活性炭吸附而引起的含量降低問題。2)加入作為醋酸鈉緩沖鹽的醋酸-醋酸鈉緩沖溶液使藥液PH值與產(chǎn)品凍干后再復(fù)溶的藥液PH值保持一致，從而使產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定。3) pH調(diào)節(jié)劑選用5 %醋酸-醋酸鈉溶液，與醋酸鈉緩沖鹽對(duì)應(yīng)，可提高醋酸丙氨瑞林的穩(wěn)定性。4)縮短凍干時(shí)間可使醋酸丙氨瑞林盡快脫離非干燥狀態(tài)，本發(fā)明采用的凍干工藝，將凍干時(shí)間由20小時(shí)以上縮短至14-16小時(shí)，從而使醋酸丙氨瑞林的穩(wěn)定性進(jìn)一步得到保證。5)由于縮短凍干時(shí)間，降低能耗達(dá)25%，同時(shí)在不增加硬件投入的情況下，可提高了生產(chǎn)產(chǎn)能25%左右，顯著降低了生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例只是為了舉例說明本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1含醋酸丙氨瑞林凍干粉針劑的制備批號(hào)081216 ；產(chǎn)量 10000 瓶。1、配方醋酸丙氨瑞林1. 5g ；聚乙二醇200600g ；醋酸1. 2g ；醋酸鈉0. 8g2、制備方法1)將處方量的聚乙二醇于不銹鋼桶中，加入5000ml的注射用水溶解，加2%?；钚蕴?，煮沸，保溫15分鐘后，過濾脫炭，得溶液A。2)配制醋酸-醋酸鈉緩沖溶液取處方量中的0.6g醋酸和0.6g的醋酸鈉，加 IOOml水配制成重量濃度為1. 2%的醋酸-醋酸鈉緩沖溶液；配制醋酸-醋酸鈉pH值調(diào)節(jié)劑取處方量中的0. 6g醋酸和0. 2g的醋酸鈉，加 20ml水配制成重量濃度為4%的醋酸-醋酸鈉pH值調(diào)節(jié)劑；然后在溶液A中加入配制好的醋酸-醋酸鈉緩沖溶液，得溶液B。3)精密稱取處方量的醋酸丙氨瑞林原粉，加15°C的冷注射用水IOOOml溶解得溶液C。4)將溶液B和溶液C緩慢倒入配料罐中，用注射用水補(bǔ)足體積至10000ml (使每 ml中含有150 μ g的醋酸丙氨瑞林)，用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值5. 4，經(jīng)0. 22 μ m孔徑除菌濾器過濾至貯罐，半成品檢驗(yàn)合格后，待灌裝。5)按每瓶Iml分裝于2ml管制瓶中，管制瓶置冷凍干燥機(jī)制品室板層，待冷凍干燥。6)冷凍干燥。冷凍干燥分為預(yù)凍、一次干燥、二次干燥等步驟，具體步驟如下1)首先將冷凝器溫度預(yù)降至_42°C，產(chǎn)品進(jìn)箱后在1小時(shí)內(nèi)將板層溫度降至_37°C，在_37°C狀態(tài)下保持2小時(shí)。2) 一次干燥開啟真空泵，保持真空度16Pa，1小時(shí)升溫至4°C，保溫3小時(shí)，進(jìn)行
一次干燥。3) 二次干燥制品一次干燥后，1小時(shí)將板層升溫至12°C，真空度控制在12 保溫2小時(shí)，再升溫1小時(shí)至38°C，保溫4小時(shí)，共計(jì)總凍干時(shí)間為15小時(shí)。(7)在上述凍干過程中，檢查板層溫度、制品溫度、冷凝器溫度等，凍干結(jié)束后，進(jìn)行液壓加塞、軋蓋、目檢、包裝。包裝為10瓶/盒X 30盒/件。批號(hào)081216全項(xiàng)檢測結(jié)果如下表1所示。表1 批號(hào)081216全項(xiàng)檢測結(jié)果(0月)
權(quán)利要求
1.一種含醋酸丙氨瑞林的藥物組合物，其特征在于，該組合物由以下重量份的成分組成0. 2-2份醋酸丙氨瑞林、200-800份聚乙二醇200、0. 6-1. 2份的醋酸、0. 4-0. 8份的醋酸鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸丙氨瑞林藥物組合物，其特征在于，該組合物由以下重量份的成分組成0. 6-1. 8份醋酸丙氨瑞林、300-700份聚乙二醇200、0. 8-1. 0份的醋酸、 0. 5-0. 7份的醋酸鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸丙氨瑞林藥物組合物，其特征在于，該組合物由以下重量份的成分組成1. 5份醋酸丙氨瑞林、600份聚乙二醇200、0. 8份的醋酸、0. 6份的醋酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的醋酸丙氨瑞林藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物為注射用凍干粉針。
5.一種制備權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的醋酸丙氨瑞林藥物組合物的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟1)在上述處方量的聚乙二醇200中，加入適量注射用水溶解，加入配制體積的2%?；钚蕴?，煮沸，保溫15分鐘后，經(jīng)過濾脫碳處理后，得溶液A ；2)預(yù)先配制醋酸-醋酸鈉緩沖溶液，醋酸-醋酸鈉pH值調(diào)節(jié)劑，所述醋酸-醋酸鈉緩沖溶液為取處方量中的0.3-0. 6份醋酸和0.3-0. 6份的醋酸鈉，按照重量比為1 1加適量水配制成重量濃度為0. 6-1. 2%的醋酸-醋酸鈉緩沖溶液；取處方量中的0. 3-0. 6份醋酸和0.1-0. 2份的醋酸鈉，按照重量比為3 1加適量水配制成重量濃度為4%的醋酸-醋酸鈉PH值調(diào)節(jié)劑；在溶液A中加入配制好的醋酸-醋酸鈉緩沖溶液，得溶液B ；3)精密稱取處方量的醋酸丙氨瑞林原粉，加適量注射用水溶解得溶液C；4)將溶液B和溶液C緩慢倒入配料罐中，用注射用水補(bǔ)足使其每Iml液體中含醋酸丙氨瑞林20-200 μ g，用所述pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值4. 5-7. 0。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟幻中加入的注射用水為 10-25°C以下的冷注射用水。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其進(jìn)一步包括步驟5)將步驟4)獲得的藥液分裝于管制瓶中；6)管制瓶置冷凍干燥機(jī)制品室板層冷凍干燥，液壓加塞。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟6)的冷凍干燥為1)預(yù)凍首先將冷凝器溫度預(yù)降至-40°C以下，管制瓶進(jìn)箱后在1小時(shí)內(nèi)將板層溫度降至_35°C以下，保持_35°C至_40°C狀態(tài)2小時(shí)；2)一次干燥開啟真空泵，保持真空度20 以下，1小時(shí)升溫至1_5°C，保溫3-4小時(shí)， 進(jìn)行一次干燥；3)二次干燥制品一次干燥后，1小時(shí)將板層升溫至10-15°C，真空度控制在10-20 保溫2小時(shí)，再升溫1小時(shí)至36-38°C，保溫3-4小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含醋酸丙氨瑞林的藥物組合物及其制備方法。該組合物由以下重量份的成分組成0.2-2份醋酸丙氨瑞林、200-800份聚乙二醇200、0.6-1.2份的醋酸、0.4-0.8份的醋酸鈉。本發(fā)明提供的含醋酸丙氨瑞林的藥物組合物選用聚乙二醇作為輔料，一方面聚乙二醇對(duì)醋酸丙氨瑞林形成氫鍵保護(hù)，另一方面聚乙二醇又可作凍干賦形劑使凍干成形，從而提高了產(chǎn)品穩(wěn)定性、保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。本發(fā)明提供的制備方法中加入了醋酸-醋酸鈉緩沖溶液，使藥液pH值與產(chǎn)品凍干后再復(fù)溶的藥液pH值保持一致，從而使產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定，并且采用5％醋酸-醋酸鈉溶液作為pH值調(diào)節(jié)劑，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，并且縮短了凍干時(shí)間，顯著降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)A61P15/00GK102342920SQ20111030841
公開日2012年2月8日 申請(qǐng)日期2011年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月12日
發(fā)明者劉永宏, 尹雙青 申請(qǐng)人:馬鞍山豐原制藥有限公司