專利名稱：一種介入醫(yī)療器械及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及醫(yī)療器械技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種含有藥物的介入醫(yī)療器械及其制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，為了避免介入治療后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生，在植入人體的支架上會涂覆有藥物涂層。目前應(yīng)用的藥物支架大多攜帶的藥物為抑制血管內(nèi)膜或中膜增生的藥物，例如雷帕霉素、紫杉醇及其衍生物等，當攜帶有上述藥物的支架植入人體后，支架就會持續(xù)向血管壁釋放抑制血管內(nèi)膜或中膜增生的藥物，以降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。研究表明，血管內(nèi)再狹窄的形成機制不僅與血管損傷后內(nèi)膜或中膜增生有關(guān)，而且還與血管重構(gòu)有關(guān)，并且血管重構(gòu)是支架內(nèi)再狹窄形成的主要因素，約占再狹窄可能原因的七成，而血管內(nèi)膜或中膜增生僅占再狹窄可能原因的三成。因此現(xiàn)有的抑制內(nèi)膜或中膜增生的藥物支架無法最大程度低降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。另外，抑制血管內(nèi)膜或中膜增生還會帶來血管內(nèi)皮化延遲的問題，而血管不能完全內(nèi)皮化則可能會引起晚期血栓。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本申請實施例提供一種介入醫(yī)療器械及其制備方法，該介入醫(yī)療器械通過抑制外膜成纖維細胞的增殖，促進血管的代償性擴張，以降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。為了實現(xiàn)上述目的，本申請實施例提供的技術(shù)方案如下—種介入醫(yī)療器械，包括支架本體，所述支架本體的表面設(shè)置有藥物釋放結(jié)構(gòu)， 所述藥物釋放結(jié)構(gòu)中的藥物為抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物。優(yōu)選地，所述藥物釋放結(jié)構(gòu)為高分子聚合物與抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物形成的致密混合層。優(yōu)選地，所述高分子聚合物包括聚乳酸、聚乙二醇、苯乙烯丁烯共聚物、聚己內(nèi)酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚乙烯乙酸乙酯、聚氨酯、聚乙烯基吡咯烷酮、 聚磷酸膽堿、蠶絲蛋白、明膠、甲殼素和/或透明質(zhì)酸。優(yōu)選地，所述藥物釋放結(jié)構(gòu)為在所述支架本體表面制備微孔或者在所述支架本體表面形成的微孔涂層結(jié)構(gòu)，并在所述微孔結(jié)構(gòu)或微孔涂層結(jié)構(gòu)中載入藥物。優(yōu)選地，所述抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物包括丹參酮、積雪草苷、羥基積雪草甙、川芎嗪、血竭素、舒伐他汀、血管緊張素中的至少一種。優(yōu)選地，所述支架本體包括冠狀動脈血管支架、顱內(nèi)血管支架、外周血管支架、術(shù)中支架、心臟瓣膜支架、膽道支架、食道支架、腸道支架、胰管支架、尿道支架或氣管支架。一種介入醫(yī)療器械的制備方法，包括在支架本體的表面制備微孔結(jié)構(gòu)；配制含有抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物的溶液；
3
將配制的所述溶液中的藥物裝載在所述微孔結(jié)構(gòu)中；將所述支架本體干燥后得到所述介入醫(yī)療器械。優(yōu)選地，在支架本體的表面制備微孔結(jié)構(gòu)，具體為采用陽極氧化、微弧氧化和/或化學腐蝕的方法在支架本體表面形成微孔。優(yōu)選地，在支架本體的表面制備微孔結(jié)構(gòu)，具體為在所述支架本體的表面上制備具有微孔的涂層。優(yōu)選地，將配制的所述溶液中的藥物裝載在所述微孔結(jié)構(gòu)中，具體為采用超聲噴涂、空氣噴涂和/或浸涂的方式將所述溶液中的藥物裝載在所述微孔或具有微孔的涂層中。一種介入醫(yī)療器械的制備方法，包括配制抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物與高分子聚合物的混合溶液；將所述混合溶液涂覆在支架本體的表面；將所述支架本體干燥后得到所述介入醫(yī)療器械。優(yōu)選地，所述涂覆包括超聲噴涂、空氣噴涂和/或浸涂。由以上技術(shù)方案可見，該介入醫(yī)療器械在使用時，當植入到人體后，其上攜帶的抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物可以緩慢釋放到與支架本體相接觸的血管壁細胞中，進而可以抑制外膜成纖維細胞的增殖，使成纖維細胞增殖受阻而在血管重構(gòu)中發(fā)揮作用，有利于受損血管的代償性擴張，從而能夠降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。另外，與現(xiàn)有的采用雷帕霉素、紫杉醇及其衍生物的藥物支架相比，本申請實施例提供的該介入醫(yī)療器械不僅對內(nèi)皮細胞的抑制率較低，而且還會促進內(nèi)皮細胞的生長，加快內(nèi)皮化的進程。


為了更清楚地說明本申請實施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對實施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本申請中記載的一些實施例，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下， 還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。圖1為本申請?zhí)峁┑慕槿脶t(yī)療器械的一個具體實施方式
的結(jié)構(gòu)示意圖；圖2為本申請?zhí)峁┑姆e雪草苷、紫杉醇和雷帕霉素對人臍靜脈內(nèi)皮細胞HUVEC的抑制率統(tǒng)計圖；圖3為本申請?zhí)峁┑慕槿脶t(yī)療器械的另一具體實施方式
的結(jié)構(gòu)示意圖；圖4為本申請?zhí)峁┑慕槿脶t(yī)療器械的另一具體實施方式
的結(jié)構(gòu)示意圖；圖5為本申請?zhí)峁┑慕槿脶t(yī)療器械制備方法的一種工藝流程；圖6為本申請?zhí)峁┑慕槿脶t(yī)療器械制備方法的另一種工藝流程；圖7為本申請?zhí)峁┑慕槿脶t(yī)療器械制備方法的又一種工藝流程。
具體實施例方式為了使本技術(shù)領(lǐng)域的人員更好地理解本申請中的技術(shù)方案，下面將結(jié)合本申請實施例中的附圖，對本申請實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本申請一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒旧暾堉械膶嵤├?，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都應(yīng)當屬于本申請保護的范圍。本申請實施例提供了一種介入醫(yī)療器械，包括支架本體，其中在支架本體的表面設(shè)置有藥物釋放結(jié)構(gòu)，并且藥物釋放結(jié)構(gòu)中的藥物為抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物。一個實施例圖1為本申請?zhí)峁┑慕槿脶t(yī)療器械的一個具體實施方式
的結(jié)構(gòu)示意圖。如圖1所示，1為支架本體，2為藥物釋放涂層，藥物釋放涂層2涂覆在支架本體1 的外表面上，其中支架本體1可以為冠狀動脈血管支架、顱內(nèi)血管支架、外周血管支架、術(shù)中支架、 心臟瓣膜支架、膽道支架、食道支架、腸道支架、胰管支架、尿道支架或氣管支架。另外，支架本體1的材料可以為具有良好生物相容性及力學特性的不銹鋼、鈷基合金、鎳基合金、鈦合金、可降解鎂合金或者聚合物材料等。藥物釋放涂層2是由高分子聚合物與抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物形成的致密混合層，即藥物釋放涂層2作為載體，可以使得支架本體1的表面攜帶有抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物。抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物包括丹參酮、積雪草苷、羥基積雪草甙、 川芎嗪、血竭素、舒伐他汀、血管緊張素中的至少一種，在本申請實施例中，優(yōu)選為積雪草苷。另外，藥物釋放涂層2中的高分子聚合物可以為具有生物相容性及控釋性能的高分子聚合物，例如聚乳酸、聚乙二醇、苯乙烯丁烯共聚物、聚己內(nèi)酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚乙烯乙酸乙酯、聚氨酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚磷酸膽堿、蠶絲蛋白、明膠、甲殼素和/或透明質(zhì)酸。積雪草苷是傘形科植物積雪草中提取的總甙，積雪草苷能夠通過增加抑制性Smad 轉(zhuǎn)導信號的Smad7的表達，抑制TGF-β的病理作用，使成纖維細胞增殖受阻而在血管重構(gòu)中發(fā)揮作用，有利于受損血管的代償性擴張，從而能夠抑制再狹窄。另夕卜，在體夕卜細胞試驗中，禾Ij用HUVEC(Human Umbilical Vein EndothelialCells，人臍靜脈內(nèi)皮細胞)分別測試積雪草苷、紫杉醇和雷帕霉素對HUVEC的抑制率，圖2為本申請?zhí)峁┑姆e雪草苷、紫杉醇和雷帕霉素對HUVEC的抑制率統(tǒng)計圖。從圖 2中可以看出，積雪草苷對HUVEC的抑制率明顯低于紫杉醇及雷帕霉素藥物，并且濃度范圍在10_12 KT9M內(nèi)，積雪草苷幾乎對HUVEC無抑制作用。同時，有研究發(fā)現(xiàn)，積雪草苷還具有促進內(nèi)皮細胞生長，加快內(nèi)皮化進程的作用。 具體文獻請參見《積雪草苷防治PCI術(shù)后再狹窄的實驗研究》(分類號RMl. 4文章編號 1671-8259(2005)05-0477-03)。由此可見，與現(xiàn)有的采用雷帕霉素、紫杉醇及其衍生物的藥物支架相比，本申請實施例提供的該介入醫(yī)療器械不僅對內(nèi)皮細胞的抑制率較低，而且還會促進內(nèi)皮細胞的生長，加快內(nèi)皮化的進程。另一個實施例圖3為本申請?zhí)峁┑慕槿脶t(yī)療器械的另一個具體實施方式
的結(jié)構(gòu)示意圖。如圖3所示，1為支架本體，3為支架表面形成的微孔。在本申請實施例中，藥物釋放結(jié)構(gòu)為微孔3，微孔3可以通過氧化或腐蝕支架本體1的表面得到。在微孔3內(nèi)可以裝載有抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物，這樣就可以使得支架本體1的表面攜帶有抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物。又一個實施例圖4為本申請?zhí)峁┑慕槿脶t(yī)療器械的又一個具體實施方式
的結(jié)構(gòu)示意圖。在圖3所示的介入醫(yī)療器械中，微孔3是直接氧化或腐蝕支架本體1的表面得到的，而在本申請實施例中，還可以在支架本體1的表面制備一層具有微孔的涂層，如圖3所示，1為支架本體，4為微孔涂層。這樣就無需氧化或腐蝕支架本體1的表面，而是直接在支架本體1的表面制備微孔涂層4，即可得到裝載藥物的微孔。又一個實施例圖5為本申請?zhí)峁┑慕槿脶t(yī)療器械的制備方法的一種工藝流程。如圖5所示，在本申請實施例中，支架本體以金屬支架為例，該介入醫(yī)療器械的制備方法包括步驟SlOl 清洗支架本體并干燥。在制備介入醫(yī)療器械時，為了避免支架本體上殘留的污漬影響介入醫(yī)療器械的質(zhì)量，需要首先對支架本體進行清洗。步驟S102 在支架本體的表面制備微孔。采用電化學腐蝕和/或化學腐蝕的方法在支架本體表面形成微孔，其中電化學腐蝕包括陽極氧化、微弧氧化等。通過該步驟可以在支架本體的表面形成微孔，其結(jié)構(gòu)示意圖如圖2所示。步驟S103 配制含有抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物的溶液。在本申請實施例中，抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物優(yōu)選為積雪草苷，在配制時， 將50mg的積雪草苷溶解于IOml的乙醇溶液中，并混合均勻。步驟S104 將配制的溶液中的藥物裝載在支架本體的微孔中。將步驟S102中得到的表面為微孔的支架本體浸沒于步驟S103配制得到的溶液中，使得溶液中的藥物可以裝載在支架本體表面的微孔中。步驟S105 將支架本體進行干燥，即可得到介入醫(yī)療器械。又一個實施例圖6為本申請?zhí)峁┑慕槿脶t(yī)療器械的制備方法的另一種工藝流程。如圖6所示，在本申請實施例中，該介入醫(yī)療器械的制備方法包括步驟S201 清洗支架本體并干燥。步驟S202 在支架本體的表面上制備具有微孔的涂層。具體操作流程為將蠶絲蛋白溶液均勻地覆蓋在支架本體的表面，進行熱或化學試劑變性，再用純水浸潤，然后進行冷凍和升溫干燥，在支架本體表面形成具有微孔結(jié)構(gòu)的涂層。步驟S203 配制含有抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物的溶液。在本申請實施例中，抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物優(yōu)選為積雪草苷，在配制時， 將50mg的積雪草苷溶解于IOml的乙醇溶液中，并混合均勻。步驟S204 將配制的溶液中的藥物裝載在支架本體表面的涂層的微孔中。將步驟S202中得到的表面具有微孔涂層的支架本體浸沒于配制得到的溶液中，
6使得溶液中的藥物可以裝載在支架本體表面涂層的微孔中。步驟S205 將支架本體進行干燥，即可后得到介入醫(yī)療器械。又一個實施例圖7為本申請?zhí)峁┑慕槿脶t(yī)療器械的制備方法的又一種工藝流程。如圖7所示，在本申請實施例中，該介入醫(yī)療器械的制備方法包括步驟S301 清洗支架本體并干燥。步驟S302 配制抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物與高分子聚合物的混合溶液。在本申請實施例中，高分子聚合物選擇為聚乳酸，抑制成纖維細胞增殖的藥物優(yōu)選為積雪草苷。配制聚乳酸與積雪草苷的比例為1 1 1 4的溶液。例如在IOml四氫呋喃中加入IOmg積雪草苷和20mg聚乳酸，充分溶解后并混合均勻。步驟S303 將混合溶液涂覆在支架本體的表面。在本申請實施例中，可以采用超聲噴涂、空氣噴涂或浸涂的方式將步驟302中配制得到的混合溶液涂覆到支架本體上。步驟S304 將支架本體進行干燥，即可后得到介入醫(yī)療器械。以上所述僅是本申請的優(yōu)選實施方式，使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解或?qū)崿F(xiàn)本申請。對這些實施例的多種修改對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說將是顯而易見的，本文中所定義的一般原理可以在不脫離本申請的精神或范圍的情況下，在其它實施例中實現(xiàn)。因此，本申請將不會被限制于本文所示的這些實施例，而是要符合與本文所公開的原理和新穎特點相一致的最寬的范圍。
權(quán)利要求
1.一種介入醫(yī)療器械，其特征在于，包括支架本體，所述支架本體的表面設(shè)置有藥物釋放結(jié)構(gòu)，所述藥物釋放結(jié)構(gòu)中的藥物為抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的介入醫(yī)療器械，其特征在于，所述藥物釋放結(jié)構(gòu)為高分子聚合物與抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物形成的致密混合層。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的介入醫(yī)療器械，其特征在于，所述高分子聚合物包括聚乳酸、聚乙二醇、苯乙烯丁烯共聚物、聚己內(nèi)酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚乙烯乙酸乙酯、聚氨酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚磷酸膽堿、蠶絲蛋白、明膠、甲殼素和/或透明質(zhì)酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的介入醫(yī)療器械，其特征在于，所述藥物釋放結(jié)構(gòu)為在所述支架本體表面制備微孔結(jié)構(gòu)或者在所述支架本體表面形成的微孔涂層結(jié)構(gòu)，并在所述微孔結(jié)構(gòu)或微孔涂層結(jié)構(gòu)中載入藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的介入醫(yī)療器械，其特征在于，所述抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物包括丹參酮、積雪草苷、羥基積雪草甙、川芎嗪、血竭素、舒伐他汀、血管緊張素中的至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的介入醫(yī)療器械，其特征在于，所述支架本體包括冠狀動脈血管支架、顱內(nèi)血管支架、外周血管支架、術(shù)中支架、心臟瓣膜支架、膽道支架、食道支架、腸道支架、胰管支架、尿道支架或氣管支架。
7.—種介入醫(yī)療器械的制備方法，其特征在于，包括 在支架本體的表面制備微孔結(jié)構(gòu)；配制含有抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物的溶液； 將配制的所述溶液中的藥物裝載在所述微孔結(jié)構(gòu)中； 將所述支架本體干燥后得到所述介入醫(yī)療器械。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，在支架本體的表面制備微孔結(jié)構(gòu)，具體為采用陽極氧化、微弧氧化和/或化學腐蝕的方法在支架本體表面形成微孔。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，在支架本體的表面制備微孔結(jié)構(gòu)，具體為在所述支架本體的表面上制備具有微孔的涂層。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，將配制的所述溶液中的藥物裝載在所述微孔結(jié)構(gòu)中，具體為采用超聲噴涂、空氣噴涂和/或浸涂的方式將所述溶液中的藥物裝載在所述微孔結(jié)構(gòu)中。
11.一種介入醫(yī)療器械的制備方法，其特征在于，包括配制抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物與高分子聚合物的混合溶液； 將所述混合溶液涂覆在支架本體的表面； 將所述支架本體干燥后得到所述介入醫(yī)療器械。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述涂覆包括超聲噴涂、空氣噴涂和/ 或浸涂。
全文摘要
本申請公開了一種介入醫(yī)療器械及其制備方法，該介入醫(yī)療器械包括支架本體，所述支架本體的表面設(shè)置有藥物釋放結(jié)構(gòu)，所述藥物釋放結(jié)構(gòu)中的藥物為抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物。該介入醫(yī)療器械在使用時，當植入到人體后，其上攜帶的抑制外膜成纖維細胞增殖的藥物可以緩慢釋放到與支架本體相接觸的血管壁細胞中，進而可以抑制外膜成纖維細胞的增殖，促進血管的代償性擴張，降低了支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。
文檔編號A61L31/16GK102397119SQ20111029535
公開日2012年4月4日 申請日期2011年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月29日
發(fā)明者樂承筠, 唐智榮, 張大東, 李俊菲, 羅七一, 胡燕, 蔡煦, 黃鵬 申請人:微創(chuàng)醫(yī)療器械(上海)有限公司