專利名稱:一種口服緩、控釋顆粒系統(tǒng)的制備方法
技術領域:
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域,涉及一種緩、控釋顆粒,特別是涉及一種口服緩、控釋顆粒的給藥系統(tǒng)的制備方法。
背景技術:
口服固體緩、控釋制劑與常規(guī)制劑相比,具有延長治療持續(xù)時間、降低毒副作用, 減少用藥次數(shù)、改善用藥的依從性等優(yōu)點,是全球醫(yī)藥產(chǎn)品發(fā)展的重要方向。目前,全球上市的品種達200余種、500多個規(guī)格,市場規(guī)模達幾百億美元,并保持每年9%的增長速度。制備緩、控釋制劑常用的制劑技術有膜包衣技術、骨架技術和滲透泵技術。體外釋放行為是口服緩、控釋制劑處方工藝篩選的重要指標,也是生產(chǎn)控制的最重要指標之一。每個緩、控釋制劑將對應一個釋放度曲線表,口服緩、控釋制劑釋放過程較為復雜,其釋放行為將受到處方組成、原輔料、工藝條件等多種因素影響,在生產(chǎn)過程中由于環(huán)境、輔料批間等存在差異, 使生產(chǎn)中產(chǎn)品質量產(chǎn)生較大波動,緩控釋制劑的質量標準中取樣點的累計釋放度控制范圍比較寬,影響藥品質量,如雙氯酚酸鈉緩釋膠囊在2、6和12小時的累計釋放量分別相應為標示量的25 50%、55 80%和75%以上,波動范圍大。依照ICH Q8注冊原則緩、控釋制劑在工藝設計上需要一個合理的工藝設計空間 (Design Space),工藝空間可保障產(chǎn)品規(guī)模化放大中的釋放行為保持一致;國家食品藥品監(jiān)督管理局化學藥補充申請技術指導原則非釋藥控制性輔料及釋藥控制性輔料的變化范圍是處方設計輔料量士 10% (w/w)的范圍,對于治療指數(shù)窄的藥品,釋藥控制性輔料的變化范圍是士5% (w/w),該指導原則對工藝設計空間有較大的限制。為使藥品開發(fā)或生產(chǎn)過程中保持一個較大的設計空間,減小最終產(chǎn)品的批間差異,需要設計出一個口服緩、控釋顆粒給藥系統(tǒng)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術問題提供一種口服緩、控釋顆粒的制備方法,該方法能有效提高產(chǎn)品的一致性和內(nèi)在質量,并能保障工藝的穩(wěn)健性。本發(fā)明的技術方案
一種口服緩、控釋顆粒系統(tǒng)的制備方法,所述顆粒系統(tǒng)由A、B兩種不同釋放行為的緩、 控釋微丸或顆粒組成;A、B含同一種藥物的有效成分,并且有效成分相同。所述的方法中A、B兩種微丸或顆粒的釋放曲線位于目標釋放曲線的兩側,微丸或顆粒A、B及目標釋放曲線在相同釋放度取樣點的斜率Ka、Kb、Kc必須滿足Ka、Kb介于KcX (1 + 50%)的范圍內(nèi)。所述顆粒系統(tǒng)中A組分的比例是25 75%,B組分比例75 25%,A、B之和為
100% O所述A組分的比例優(yōu)選30 70%,B組分的比例優(yōu)選70 30%。所述緩、控釋微丸或顆粒A、B的主藥含量應基本一致,含量偏差在士50%的范圍內(nèi),微丸或顆粒的粒徑為0. 3 2. 0mm。所述緩、控釋微丸或顆粒A、B的主藥含量優(yōu)選偏差在士20%范圍內(nèi)。所述微丸或顆粒A、B組分的比例是由其釋放度曲線上具有相同累計釋放量的點所對應的斜率決定的,所述斜率是在釋放度曲線上具有相同累計釋放量的點對應的斜率, 該點為累計釋放量在50% 90%之間其中的一個點。所述的方法中,當該點A和B釋放曲線的斜率分別為Ka和Kb,目標釋放曲線的斜率為K時,該系統(tǒng)中A和B組分的比例為y,滿足KcX (1-50%)< y < KcX (1+50%),其中 y=I Kb-K II Ka-K|。所述系統(tǒng)中A和B組分的比例y滿足KcX (1-30%) < y < KcX (1+30%)。所述顆粒系統(tǒng)加入適當輔料填充成膠囊或壓制成片劑,膠囊或片劑由即時釋放部分和延時釋放部分兩部分組成,即時釋放部分為速釋微丸或顆粒,延時釋放部分為兩種不同釋放的微丸或顆粒組成的系統(tǒng)。本發(fā)明的口服緩、控釋顆粒的制備方法,由A、B兩種不同釋放速率的微丸或顆粒填充膠囊或壓制成片劑,A、B兩種不同釋放微丸或顆粒的組成由相對于該品種的目標釋放曲線向上和向下偏離目標曲線的范圍決定。目標釋放曲線的選擇如果為新藥,根據(jù)緩、控釋制劑研究規(guī)范對試制產(chǎn)品在4種不同釋放介質中(PHI. 0、pH4. 5、pH6. 8和水)進行釋放度曲線的測定,選取藥典中常用釋放介質的曲線作為目標曲線;如果為已經(jīng)上市樣品,則以原廠樣品按其質量標準中釋放度測定方法測定其釋放度曲線,并以此曲線為目標釋放曲線。本發(fā)明的積極有益效果
1、口服緩、控釋制劑開發(fā)和仿制成功的關鍵在于要求工藝上有一定的設計空間,以保障工藝的穩(wěn)健性。本發(fā)明的口服緩、控釋顆粒的制藥方法可以有效地加大工藝設計空間,使得溶出曲線接近目標釋放曲線,降低藥物的開發(fā)風險。2、本發(fā)明可以有效減少最終產(chǎn)品的批間差異,提高產(chǎn)品的一致性和最終產(chǎn)品的內(nèi)
在質量。3、本發(fā)明在實際生產(chǎn)過程控制中可以避免由單一顆粒系統(tǒng)可能出現(xiàn)的與目標釋放曲線偏離較大的產(chǎn)品(廢品)出現(xiàn),有利于提高生產(chǎn)的穩(wěn)定性。4、本發(fā)明中A、B兩種顆粒的粒徑可以不同,適當?shù)牧讲町惸茉黾踊旌项w粒的密度,增加載藥量,這對于大規(guī)格的制劑至關重要。5、本發(fā)明適合已經(jīng)上市產(chǎn)品的仿制及新藥開發(fā),容易實現(xiàn)實驗室工藝到大生產(chǎn)工藝的規(guī)模放大,使大生產(chǎn)操作更具有靈活性和可操作性。
圖1 雙氯酚酸鈉微丸A、B和目標樣品(上市樣品)的釋放度曲線; 圖2 雙氯酚酸鈉微丸A、B混合樣品和目標樣品的釋放度曲線;
圖3 雙丙戊酸鈉顆粒A、B和增重25%的試制樣品的釋放度曲線; 圖4 雙丙戊酸鈉顆粒A、B混合樣品和增重25%的試制樣品的釋放度曲線比較; 圖5 乙酰唑胺微丸A、B和目標樣品(上市樣品)的釋放度曲線比較; 圖6 乙酰唑胺微丸A、B混合樣品和目標樣品(上市樣品)的釋放度曲線比較;圖7 鹽酸氨溴索微丸A、B和目標樣品(上市樣品)的釋放度曲線比較; 圖8 鹽酸氨溴索微丸A、B混合樣品和目標樣品(上市樣品)的釋放度曲線比較; 圖9 鹽酸米諾環(huán)素微丸A、B和目標樣品(上市樣品)的釋放度曲線比較; 圖10 鹽酸米諾環(huán)素微丸A、B混合樣品和目標樣品(上市樣品)的釋放度曲線比較。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明,但并不作為對本發(fā)明的限制。實施例1
雙氯酚酸鈉緩釋膠囊的制備方法將雙氯酚酸鈉原料過100目篩,取HPMClOg和聚乙二醇6000 l.Og加水500ml制成溶液。取雙氯芬酸鈉250g溶解于該溶液中,取微丸丸芯500g 放入流化床調(diào)節(jié)流化狀態(tài),通過流化床對空白丸芯上藥(雙氯酚酸鈉)制備含藥丸芯,流化床包隔離層,隔離層溶液為6%羥丙基甲基纖維素HPMC的水溶液(其中含0. 6%的聚乙二醇 6000),根據(jù)以往的經(jīng)驗,包衣增重為含藥小丸的4% ;流化床包緩釋層分別增重A為1 和B 為17%兩個處方(增重比例是相對于包完隔離層的含藥小丸)的緩釋層,得到2個不同增重的緩釋微丸。隔離層溶液為6%羥丙基甲基纖維素HPMC的水溶液(其中含0. 6%的聚乙二醇 6000);緩釋層包衣層材料為卡樂康公司的蘇麗絲(乙基纖維素水分散體),聚乙二醇6000為致孔劑。通過試驗得知,影響雙氯芬酸鈉緩釋膠囊釋放度的主要因素為致孔劑和緩釋包衣層的厚度,由以往經(jīng)驗可知致孔劑的用量為0. 6% (相對于隔離層溶液體積的比例),在設計處方時首先考慮包衣層的厚度(厚度以增重計)。雙氯酚酸鈉緩釋膠囊的釋放度標準是每粒在2、6和12小時的累計釋放量分別為相應標示量的25 50%,55 80%和75%以上,均應符合規(guī)定。將試制的2個處方緩釋微丸填充膠囊與雙氯酚酸鈉上市樣品(也是通過包衣制備膜控緩釋膠囊)進行釋放度曲線對比,分別測定2種緩釋微丸及上市樣品的釋放度曲線,由釋放度曲線上累計釋放量為75%的點,計算微丸A、B釋放曲線和目標曲線的斜率K值Ka 為 0. 21, Kb 為 0. 16, Kc 為 0. 17,見下表 1、圖 1。表1 雙氯酚酸鈉微丸A、B和上市樣品的釋放度比較
權利要求
1.一種口服緩、控釋顆粒系統(tǒng)的制備方法,其特征是所述顆粒系統(tǒng)由A、B兩種不同釋放行為的緩、控釋微丸或顆粒組成;A、B含同一種藥物的有效成分,并且有效成分相同。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法,其特征是:A、B兩種微丸或顆粒的釋放曲線位于目標釋放曲線的兩側,微丸或顆粒A、B及目標釋放曲線在相同釋放度取樣點的斜率Ka、Kb、Kc必須滿足Ka、Kb介于Kc X (1 士 50%)的范圍內(nèi)。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法,其特征是所述顆粒系統(tǒng)中A組分的比例是25 75%, B組分比例75 25%, A、B之和為100%。
4.根據(jù)權利要求3所述的方法,其特征是其中A組分的比例是30 70%,B組分的比例是70 30%ο
5.根據(jù)權利要求1所述的方法,其特征是所述緩、控釋微丸或顆粒A、B的主藥含量應基本一致,含量偏差在士50%的范圍內(nèi),微丸或顆粒的粒徑為0. 3 2. 0mm。
6.根據(jù)權利要求5所述的方法,其特征是緩、控釋微丸或顆粒A、B的主藥含量偏差在士 20%范圍內(nèi)。
7.根據(jù)權利要求1所述的方法,其特征是微丸或顆粒A、B組分的比例是由其釋放度曲線上具有相同累計釋放量的點所對應的斜率決定的,所述斜率是在釋放度曲線上具有相同累計釋放量的點對應的斜率,該點為累計釋放量在50% 90%之間其中的一個點。
8.根據(jù)權利要求7所述的方法,其特征是當該點A和B釋放曲線的斜率分別為Ka和 Kb,目標釋放曲線的斜率為K時,該系統(tǒng)中A和B組分的比例為y,滿足Kc X (1-50%) <y < KcX (1+50%),其中 y= IKb-KI Ka-K|
9.根據(jù)權利要求8所述的方法,其特征是所述系統(tǒng)中A和B組分的比例y滿足KcX (1-30%) < y < KcX (1+30%)ο
10.根據(jù)權利要求1所述的方法,其特征是由所述顆粒系統(tǒng)加入適當輔料填充成膠囊或壓制成片劑,所述膠囊或片劑由即時釋放部分和延時釋放部分兩部分組成,即時釋放部分為速釋微丸或顆粒,延時釋放部分為兩種不同釋放的微丸或顆粒組成的系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種口服緩、控釋顆粒的給藥系統(tǒng)的制備方法。顆粒系統(tǒng)由A、B兩種不同釋放行為的緩、控釋微丸或顆粒組成;A、B含同一種藥物的有效成分,并且有效成分相同。A、B的釋放曲線位于目標釋放曲線的兩側,A、B及目標釋放曲線在相同釋放度取樣點的斜率Ka、Kb、Kc滿足Ka、Kb介于Kc×(1±50%)的范圍內(nèi)。顆粒系統(tǒng)加入適當輔料填充成膠囊或壓制成片劑。本發(fā)明的口服緩、控釋顆粒的給藥系統(tǒng)可以有效加大工藝設計空間,使得溶出曲線接近目標釋放曲線,降低藥物的開發(fā)風險,可以有效減少最終產(chǎn)品的批間差異,提高產(chǎn)品的一致性和最終產(chǎn)品的內(nèi)在質量,有利于提高生產(chǎn)的穩(wěn)定性。本發(fā)明適合已上市產(chǎn)品的仿制及新藥開發(fā),使大生產(chǎn)操作更具有靈活性和可操作性。
文檔編號A61K9/16GK102319220SQ201110292960
公開日2012年1月18日 申請日期2011年9月30日 優(yōu)先權日2011年9月30日
發(fā)明者孫衛(wèi)東, 張勝華, 董永生, 鄔向東 申請人:孫衛(wèi)東