專利名稱：用于眼內(nèi)近距離治療的方法和器具的制作方法
用于眼內(nèi)近距離治療的方法和器具本申請為國際申請PCT/US2006/044335于2008年5月15日進(jìn)入中國國家階段、 申請?zhí)枮?006800似643. 6、發(fā)明名稱為“用于眼內(nèi)近距離治療的方法和器具”的分案申請。
背景技術(shù)：
已經(jīng)建議，使用電離輻射(例如β -或X-射線輻射)來輻照與年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)有關(guān)的視網(wǎng)膜下的脈絡(luò)膜新生血管(CNV)，來治療AMD?？偟膩碚f參見美國專利No. 6，875，165和美國公布申請No. 2003/0179854, 二者都在此引為參考。在共同待審的2005年2月11日提交的美國申請序號No. 11/056，763和2005年9月15日提交的 11/2 ，030中，公開了某些用于或在視網(wǎng)膜上或在視網(wǎng)膜下眼內(nèi)遞送輻射的器具，以及它們的使用方法，二者在此引為參考。正如在上面參考的專利和申請中所注意到，β輻射以及某些形式的X-線輻射對于治療AMD是有利的，這是因?yàn)樵谂c水的密度相似的材料(例如人體組織)中，這樣的輻射源遞送的劑量大致隨著距離的平方衰減。因此，通過將輻射源或發(fā)射器緊鄰靶組織精確定位(在CNV的情況下，和/或采取步驟避免輻照非靶組織，例如使用罩或衰減物質(zhì)和濾波器，可以將治療性輻射劑量遞送到靶組織，同時對非靶組織遞送很少或不遞送(例如眼周圍或非眼結(jié)構(gòu))。本發(fā)明公開了各種完成這種精確的治療定位的方法和器具。發(fā)明簡述在本發(fā)明的一個方面，提供了用于將輻射局部、定向地眼內(nèi)遞送到靶組織的裝置。 該裝置包括了大小適合于插入到眼睛中的插管，該插管具有近端和遠(yuǎn)端。輻射的發(fā)射源適合位于插管的遠(yuǎn)端，超聲波傳感器也位于插管的遠(yuǎn)端。在一個實(shí)施方案中，超聲波傳感器位于輻射發(fā)射源的近處，而在第二個實(shí)施方案中，超聲波傳感器位于插管中輻射發(fā)射源的遠(yuǎn)處。在本發(fā)明的另一個方面，提供了對上述包含超聲波傳感器的裝置進(jìn)行定位的方法。該方法包括根據(jù)插管的遠(yuǎn)端相對于靶組織的預(yù)定間距來校正超聲波傳感器，以便達(dá)到預(yù)定間離時產(chǎn)生信號。然后將插管通過眼睛表面的進(jìn)入位點(diǎn)導(dǎo)入眼內(nèi)部，并使插管的遠(yuǎn)端朝向靶組織移動，直到超聲波傳感器產(chǎn)生的信號被用戶感知。在本方法的一個方面，超聲波傳感器產(chǎn)生的信號是聽覺信號，而在本發(fā)明的另一個方面，信號是視覺信號。在本發(fā)明的另一個方面，提供了利用帶有超聲波傳感器的第二插管在眼睛內(nèi)部定位帶有輻射發(fā)生器的第一插管的方法。首先，通過眼睛表面的進(jìn)入位點(diǎn)將第一插管導(dǎo)入眼睛內(nèi)部。然后，通過眼睛表面的進(jìn)入位點(diǎn)將第二插管導(dǎo)入眼睛內(nèi)部。然后，將第一插管的遠(yuǎn)端定位于與第二插管相連的超聲波傳感器與靶組織之間。然后，將第一插管的遠(yuǎn)部朝向靶組織移動，直到達(dá)到第一插管的遠(yuǎn)端與靶組織之間的預(yù)定間距，這時超聲波傳感器產(chǎn)生信號。同樣地，信號可以是聽覺信號，或是視覺信號。在本發(fā)明的另一個方面，提供了在眼睛內(nèi)部定位插管以眼內(nèi)遞送對靶組織的治療性處理的方法。首先，提供了具有可膨脹的球囊的插管，當(dāng)膨脹到預(yù)定壓力時該球囊得到預(yù)定的大小，該預(yù)定的大小對應(yīng)于插管和靶組織之間為遞送治療性處理所需的間距。球囊可以是順應(yīng)性的或非順應(yīng)性的。將插管通過眼睛表面的進(jìn)入位點(diǎn)導(dǎo)入眼睛內(nèi)部，并將球囊膨脹到預(yù)定的壓力。然后將插管朝向靶組織前進(jìn)，直到靶組織與膨脹的球囊接觸。球囊優(yōu)選用密度低于被球囊的膨脹所替換的流體的密度的流體來膨脹，從而使治療時間減少。在另一方面，選擇球囊具有相應(yīng)于靶組織形狀的形狀。在本發(fā)明的另一方面，提供了將插管定位于眼睛內(nèi)部的方法，其中眼睛內(nèi)部的流體被已知體積的第二流體所替換，第二流體的密度與第一流體的密度不同，從而在第一流體和第二流體之間產(chǎn)生可視的界面，該界面與靶組織相距預(yù)定的距離。然后將插管通過眼睛表面的進(jìn)入位點(diǎn)導(dǎo)入眼睛內(nèi)部，并朝向第一流體和第二流體的界面前進(jìn)，直到插管的遠(yuǎn)端接觸界面。插管可以任選在遠(yuǎn)端近處提供有可視的標(biāo)記，在這種情況下，插管的遠(yuǎn)端朝向第一流體與第二流體的界面前進(jìn)，直到插管上可視的標(biāo)記與界面對齊。第二流體可以具有高于或低于第一流體密度的密度。在本發(fā)明的另一種方法中，提供了將用于治療把組織的第一插管定位于眼睛內(nèi)部的方法，其中插管的遠(yuǎn)端與靶組織相接觸。第二個插管通過眼睛表面的進(jìn)入位點(diǎn)導(dǎo)入眼睛內(nèi)部，第二插管帶有光源，將光束投向靶組織。通過眼睛表面的第二進(jìn)入位點(diǎn)將第一插管導(dǎo)入眼睛內(nèi)部，使得第一插管的遠(yuǎn)端位于第二插管和靶組織之間，從而處于第二插管投向靶組織的光束中。這樣投射了落在靶組織上的第一插管的遠(yuǎn)端的影子，該影子可以通過眼睛的晶狀體觀察到。然后將第一插管的遠(yuǎn)端朝向靶組織前進(jìn)，直到頂端與頂端投射的影子重合，從而表示第一插管的遠(yuǎn)端與靶組織接觸。在本發(fā)明的另一個方面，提供了向靶組織局部、定向地眼內(nèi)遞送治療性處理的裝置，其包括插管；適合放置在插管遠(yuǎn)端的治療性處理源，其預(yù)計放置到隔開靶組織預(yù)定的距離；以及至少一個光源，適合將兩束可見光束投射到插管的遠(yuǎn)端以外。兩束光束形成交叉， 使得當(dāng)交叉與靶組織重合時，處理源隔開靶組織預(yù)定的距離。光源優(yōu)選可以是光導(dǎo)管或激光。在本發(fā)明的另一個方面，提供了用于局部眼內(nèi)遞送靶組織的治療性處理的裝置， 該裝置表面摩擦力降低。表面摩擦力降低可以通過插管表面的電拋光、插管表面的壓窩、在插管的表面使用液體潤滑劑例如甘油、或者為插管的表面提供耐輻射、低摩擦力的涂層來實(shí)現(xiàn)。在本發(fā)明的另一個方面，提供了從眼睛內(nèi)部向眼中靶組織遞送X-射線輻射的方法，其中連有X-射線發(fā)生器的X-射線探針通過眼睛表面的進(jìn)入位點(diǎn)被導(dǎo)入眼睛內(nèi)部。該探針相對于靶組織定位，將X-射線發(fā)生器間斷起動，直到向靶組織遞送了所需的輻射劑量。X-射線發(fā)生器也可以通過位于眼睛內(nèi)部的熱電偶來起動或停止，該熱電偶優(yōu)選與探針相連。X-射線探針也可以在其上連有熱交換器，所述熱交換器中包含有接受冷卻流體的流體通路。此外，熱交換器可以包括護(hù)套，它優(yōu)選由導(dǎo)熱系數(shù)低的材料制成。在本發(fā)明的另一方面，提供了用于向靶組織局部、定向地眼內(nèi)遞送輻射的裝置，其包括具有適合插入眼睛的大小的探針，所述探針帶有適合放置在探針遠(yuǎn)端的預(yù)定長度的輻射發(fā)射源。在探針的遠(yuǎn)端帶有濾波器，它阻斷了輻射發(fā)射源的遠(yuǎn)端大于近端的輻射量，使得當(dāng)探針相對靶組織成一定角度取向時，遞送到靶組織的劑量情況總的來說是對稱的。在一個實(shí)施方案中，濾波器在鄰近輻射發(fā)射源遠(yuǎn)端的厚度大于鄰近近端的厚度。或者，濾波器鄰近輻射發(fā)射源遠(yuǎn)端的密度可以高于鄰近近端的密度。在本發(fā)明的另一方面，提供了用于局部、定向地眼內(nèi)遞送X-射線的裝置，其中在用于衰減X-射線輻射的陽極附近，插管的遠(yuǎn)端帶有高密度金屬層。金屬層中有開口，使得 X-射線基本上不受阻礙地通過它，開口以一定大小布置，使得能夠?qū)ⅵ?射線輻射指引并限制到靶組織上。在本發(fā)明的另一個方面，提供了用于局部、定向地眼內(nèi)遞送X-射線輻射的裝置， 其中插管的遠(yuǎn)端和陽極具有半球狀?；蛘?，插管的遠(yuǎn)端和陽極可以通常是平的，并通常垂直于插管遠(yuǎn)端的縱軸取向。在本發(fā)明的另一個方面，提供了用輻射和抗VEGF藥物二者治療眼睛內(nèi)部的靶組織的方法。兩種不同類型的療法的施用在14天或更短的時期內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在4小時或更短的時期內(nèi)進(jìn)行，更加優(yōu)選在同樣的程序期間進(jìn)行。藥物可以在輻射靶組織之前或隨后施用。 可以給予后續(xù)劑量的藥物，優(yōu)選在第一次治療之后2到8周。附圖簡述

圖1是用于在眼睛內(nèi)部相對于靶組織定位治療探針的超聲波技術(shù)的示意圖。圖2是用于圖1描述的超聲波定位技術(shù)的視覺顯示器的示意圖。圖3是用于校正圖1描述的超聲波定位系統(tǒng)的方法的示意圖。圖4和圖5是用于將治療探針定位到眼睛內(nèi)部的方法的示意圖，其中超聲波傳感器被設(shè)置與包含輻射發(fā)生器的探針分開的探針中。圖6是在遠(yuǎn)端帶有固定的間隔球囊的治療探針的示意圖。圖7是圖6的探針的橫斷面圖。圖8和9是施用的劑量對離輻射源的距離的圖示，顯示了使用小球囊(圖8)產(chǎn)生的與輻射源的間距的劑量分布與使用相對較大球囊(圖9)時的劑量分布之間的對比。圖10和11圖示了在眼睛內(nèi)部定位探針的方法，其中密度與眼睛內(nèi)流體的密度不同(較高)的流體被注入眼睛中。圖12Α和12Β示意性地描述了使用分離的光源將遞送探針定位于眼睛內(nèi)部的方法。圖13Α和1 示意性地顯示了兩種定位探針的可選擇方案，其中探針上整合有一對光源。圖14示意性地顯示了連有熱交換器的χ-射線輻射探針。圖15示意性地顯示了包括用于驗(yàn)證溫度數(shù)據(jù)的熱電偶的X-射線輻射探針。圖16A-B和17A-C示意性地顯示了輻射遞送探針，包括用于確定輻射劑量場形態(tài)的工具(圖16A、17A、17B)，以及結(jié)合這些工具對劑量場的影響(圖16B、17C)。圖18A和18B示意性地說明了保護(hù)非靶組織的方法，其中在遞送探針上附著有球
^ ο圖19和20A-C顯示了用于確定χ-射線輻射探針的劑量分布情況的形態(tài)的工具。
具體實(shí)施例方式用于靶向遞送輻射劑量的各種方法和器具將在下面詳細(xì)描述。輻射源的定位使輻射源與靶組織具有合適間距的一種方法是使用在現(xiàn)有技術(shù)中通常知道的各種距離反饋系統(tǒng)。例如，RF( “射頻”)或超聲波傳感器可以連接在上面參考的專利和申請
5中公開的輻射遞送探針/插管上。具體來說，參考圖1，超聲波傳感器IOa或IOb可以設(shè)置在探針12輻射發(fā)生器14的近處，“傳感器位置1”(用于傳感器IOa)，或遠(yuǎn)離輻射發(fā)生器14 的遠(yuǎn)處，“傳感器位置2”(用于傳感器10b)。傳感器產(chǎn)生并感應(yīng)超聲波能量。傳感器由外部的驅(qū)動開關(guān)起動，因此，當(dāng)打開時，傳感器交替地產(chǎn)生超聲能量脈沖和收聽反饋信號。然后將反饋轉(zhuǎn)換到圖2所示的視覺顯示器15或針對使用者的聽覺信號，從而提供了關(guān)于探針相對于靶組織16的位置的距離信息。超聲波傳感器的優(yōu)選位置是輻射源或發(fā)生器14(即傳感器IOb)的遠(yuǎn)處。如果傳感器在輻射源或發(fā)生器的遠(yuǎn)處，則傳感器可以較大，因?yàn)檩椛湓?4在向治療位置移動時不必通過或繞過傳感器。傳感器可以朝向靶組織或朝向探針頂端發(fā)射超聲波。如果假設(shè)探針頂端與視網(wǎng)膜之間的間距來計算設(shè)定的劑量，則傳感器被定向?yàn)槌虬薪M織發(fā)射超聲波，并且在治療前需要進(jìn)行校正。超聲距離校正技術(shù)在本技術(shù)領(lǐng)域中是眾所周知的，在此將不詳細(xì)討論。作為示例，如在圖3中示意性的圖示，假設(shè)輻射發(fā)射源15的中心與靶組織之間的最適距離“X”是 3. 0mm，在校正過程中，為了達(dá)到組織與源分開3. 0mm，傳感器IOb和組織16之間的實(shí)際間隔是在眼外通過使用靶18來確定的，靶18通常是塑料材料，其密度與玻璃體液、鹽水(玻璃體切除術(shù)后)或靶組織相當(dāng)，基本上是水的密度。為了進(jìn)行校正，將探針12裝入固定裝置， 將傳感器IOb打開。使用系統(tǒng)的軟件將目前的位置設(shè)定為“治療位置”。校正可以在生產(chǎn)裝置的地方進(jìn)行，或在臨床場所進(jìn)行。超聲波顯示器，例如圖2中顯示的那樣，優(yōu)選可以通過外科顯微鏡的目鏡觀察，這將允許外科醫(yī)生看到超聲波輸出，以確定何時探針定位適當(dāng)。另選，或附加，當(dāng)達(dá)到所需間距時可以提供聽覺信號，如將在下面更詳細(xì)的描述。在某些情況下，傳感器可以朝向探針的頂端發(fā)射超聲，例如，當(dāng)輻射源將通過將探針接觸靶組織的表面來定位時。在這樣的情況下，校正是任選的。如果設(shè)定的劑量是假設(shè)探針的頂端與視網(wǎng)膜之間接觸來計算的，外科醫(yī)生可以通過目鏡直接看到超聲輸出并確定何時進(jìn)行接觸。如果設(shè)定的劑量是假設(shè)探針頂端與視網(wǎng)膜之間的一定分離來計算的話，則系統(tǒng)必須如上所述在生產(chǎn)后或治療前進(jìn)行校正。如果超聲指向頂端，則頂端可以從密度低于構(gòu)成探針的金屬的材料制成，例如有機(jī)硅或流體填充的球囊。這將防止高密度金屬的陰影出現(xiàn)在超聲波圖像上，并且對組織更加無創(chuàng)傷。在另一種選擇中(如圖4所示)，超聲傳感器20可以是與輻射遞送探針完全分開的器械22的一部分。在這種情況下，超聲傳感器20可以導(dǎo)入眼內(nèi)分開的開口，使它位于玻璃體腔中，或者它位于眼睛外部。帶有發(fā)射器26的輻射探針M位于超聲波傳感器與靶組織16之間，如圖5所示。在每種情況下，傳感器的輸出為外科醫(yī)生提供了實(shí)時的位置反饋，使得外科醫(yī)生可以調(diào)整探針的位置以確保遞送設(shè)定的輻射劑量。例如當(dāng)探針遠(yuǎn)離靶時可以以1秒的增量產(chǎn)生不連續(xù)的音調(diào)或蜂鳴聲。當(dāng)探針更接近靶時蜂鳴聲的頻率增加。如果探針與靶接觸，蜂鳴聲聽起來是連續(xù)的。當(dāng)靶組織發(fā)生暴露于輻射時，記錄裝置收集數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)描述了在治療過程中探針的位置。該數(shù)據(jù)可以用于程序后的遞送劑量分析?？梢苑治鲚敵鼋Y(jié)果以確定源的位置以及它在每個位置的時間長度。當(dāng)將該信息與輻射源的劑量比率組合起來時， 可以計算出遞送到靶組織的準(zhǔn)確劑量。或者，可以通過使用構(gòu)成遞送探針的一部分的順應(yīng)性球囊使輻射源與靶組織適當(dāng)間隔開。具體來說，如圖6中所示，用順應(yīng)性或半順應(yīng)性材料例如乳膠或有機(jī)硅制成的球囊觀連接到輻射遞送探針30的遠(yuǎn)端。球囊觀以特定的壓力/大小關(guān)系設(shè)計。參考圖7，在探針上提供了用于膨脹球囊的腔32 (除了輻射源腔33之外)。膨脹腔32的近端以Iuer接頭34終止于眼外，而膨脹腔32的遠(yuǎn)端終止于球囊觀下面探針30的遠(yuǎn)端，所述球囊?guī)в幸粋€孔或口 36，用于流體流出以膨脹球囊。壓力源例如充滿了膨脹流體(氣體或液體)的泵或膨脹注射器被連接到近處Iuer接頭34。壓力源包括了監(jiān)測封閉系統(tǒng)壓力的工具。用于膨脹球囊的流體可以是可壓縮的(例如氮?dú)?、空氣、二氧化?或不能壓縮的(例如鹽水、 甘油或油)。起動壓力源，流體使球囊膨脹到所需的壓力。球囊被設(shè)計成較低的壓力與已知的較小球囊體積相關(guān)聯(lián)，而較高的壓力與已知的較大體積相關(guān)聯(lián)。球囊被膨脹到所需的壓力，用于將輻射源定位于離組織所需的距離。當(dāng)球囊膨脹到所需壓力時，將探針/膨脹的球囊朝向視網(wǎng)膜移動，使得輻射源位于靶組織上方，并且球囊與視網(wǎng)膜輕輕接觸。在輻射遞送后，將球囊放氣，將系統(tǒng)從眼睛中抽出。輻射源放置得離組織越遠(yuǎn)，治療場越廣，源為了達(dá)到設(shè)定劑量必須在位置上留得越久。這種現(xiàn)象圖示在圖8和9中。因此，使用低密度流體(例如氣體)膨脹球囊的一個優(yōu)點(diǎn)是輻射沒有被氣體明顯衰減，因此輻射源在單位時間內(nèi)遞送的劑量比率比如果用高密度材料充填球囊時更高?；蛘?，使用低密度流體時劑量分布在空間上將更均勻。球囊?guī)缀涡螤羁梢允乔蛐巍A柱形、立方形、金字塔形等，這取決于所需的性能特征。與直接用金屬探針接觸視網(wǎng)膜相比，球囊還具有產(chǎn)生與視網(wǎng)膜相對柔和的接觸的額外好處。此外，當(dāng)使用球囊與視網(wǎng)膜接觸時，由外科醫(yī)生的手產(chǎn)生并通過輻射遞送探針傳遞到視網(wǎng)膜的負(fù)荷被分配在大得多的表面積上。作為使用順應(yīng)性球囊的替代方案，由例如PET的材料制成的非順應(yīng)性球囊可以連接到輻射遞送探針的遠(yuǎn)端。使用任何上述的流體將非順應(yīng)性球囊膨脹至預(yù)定的壓力，使其被膨脹至已知的不能調(diào)整的體積。已知的體積使探針定位于距靶組織已知的距離。該步驟與前述的使用順應(yīng)性球囊相同。參照圖10和11，將治療探針28相對靶組織適合地定位的另一種替代方法包括通過注射已知體積的流體在眼睛內(nèi)部產(chǎn)生“泡”，該流體具有比眼內(nèi)的鹽水或玻璃體液更高的密度，或者具有比鹽水或玻璃體液更低的密度，例如氣體。要注射的流體體積是假定普通的眼睛幾何或在測量患者的眼睛后計算的，并基于所需的流體深度。流體的深度決定了玻璃體液或鹽水與新導(dǎo)入的流體之間的界面40。該深度在定位裝置的頂端時被用作對外科醫(yī)生的信號。通過顯微鏡，外科醫(yī)生能夠看到何時裝置38的頂端接觸到較高密度的流體，如圖10所示。這對外科醫(yī)生來說是已經(jīng)達(dá)到裝置38的頂端和靶組織之間合適的分離距離并可以遞送輻射劑量的指示。在治療期間，外科醫(yī)生頂端維持在該準(zhǔn)確位置。或者，如果探針 38的頂端要被放置在低和高密度流體之間的界面40的內(nèi)部的位置，則探針38的外表面可以包括標(biāo)志線42或其它視覺標(biāo)記，以指示探針38前進(jìn)得超出界面40的程度。然后，在顯微鏡觀察之下，外科醫(yī)生可以將該視覺指示與流體界面對準(zhǔn)并遞送源，如圖11所示。在治療后，可以使用標(biāo)準(zhǔn)玻璃體切除技術(shù)取出該致密的流體并用鹽水取代。另一種定位探針頂端與靶組織輕柔接觸的方法圖示在圖12A-B中，包括了從探針 44在眼睛內(nèi)部產(chǎn)生陰影，該陰影在玻璃體視網(wǎng)膜外科手術(shù)期間可以由外科醫(yī)生通過顯微鏡透過患者的晶狀體觀察到。為此，外科醫(yī)生可以結(jié)合探針頂端使用標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)部照明器或光導(dǎo)管46。當(dāng)光導(dǎo)管46相對于探針正確定位時，，它從探針投射陰影48到視網(wǎng)膜表面50上。通過觀察陰影48的形狀和位置，外科醫(yī)生可以確定探針頂端相對于視網(wǎng)膜50的位置。隨著外科醫(yī)生朝向視網(wǎng)膜50移動探針44，陰影48的頂端和探針44會合并最終重疊，從而指示與視網(wǎng)膜50的接觸。當(dāng)外科醫(yī)生遠(yuǎn)離視網(wǎng)膜50移動探針44時，陰影48的頂端和探針 44移動得分開更遠(yuǎn)。在圖13A、i;3B顯示的另一種定位探針的方法中，提供了帶有1個或2個光導(dǎo)管或激光器討的探針52，在探針52的遠(yuǎn)端有兩個口 56，允許光源M逸出探針52。光M被聚焦，聚焦的方式使得它們在距離探針52預(yù)定距離處交叉，該預(yù)定距離對應(yīng)于探針52應(yīng)該距離靶組織上方的距離，使得源被定位在靶組織上方所需的高度。外科醫(yī)生打開光M，朝向視網(wǎng)膜移動探針52，當(dāng)兩個光束的交點(diǎn)到達(dá)靶組織時，探針52位于距靶組織所需的距離上。減少探針與玻璃體液之間的摩擦玻璃體視網(wǎng)膜外科手術(shù)需要為眼睛的獨(dú)特環(huán)境所設(shè)計的器械，它也可與現(xiàn)有的外科器械相容。用于本發(fā)明的輻射遞送裝置的探針優(yōu)選具有與現(xiàn)有的20號外科器械包括套管針相容的橫截面。大小大于20號的探針增加了并發(fā)癥的可能性，例如由于牽拉產(chǎn)生的視網(wǎng)膜脫落。這是由于探針的表面積增加以及探針插入眼中時的置換體積。為了減少探針與玻璃體液之間的牽拉，探針的外表面如果由金屬制成，可以被電拋光以提供光滑的表面，從而降低表面摩擦力。或者，探針的表面可以使用現(xiàn)有的表面精加工或機(jī)械技術(shù)在微觀和宏觀水平上進(jìn)行壓窩(類似高爾夫球)。探針外表面壓窩減小了在流動條件下(例如插入和取出探針)的表面摩擦力。此外，液體潤滑劑，例如甘油或無鉸鏈器械潤滑劑(可以從Meris Corporation 獲得)，可以應(yīng)用到探針的外表面，以進(jìn)一步降低探針/玻璃體液界面處的摩擦力。此外，為了達(dá)到同樣的目的，可以給探針提供低摩擦力的涂層。用χ-射線發(fā)生器熱調(diào)節(jié)在眼內(nèi)產(chǎn)生χ-射線能夠使眼內(nèi)的溫度上升到超過組織損傷的閾值。為了限制傳遞到眼中的熱量，可以使用幾種策略。首先，χ-射線發(fā)生器可以是脈沖式的，它以已知的頻率在開和關(guān)之間自動交替，而不是連續(xù)開著。此外，脈沖的頻率可以通過眼睛內(nèi)的熱電偶 (或者整合在X-射線探針中，或者通過不同的口插入)進(jìn)行調(diào)節(jié)。此外，或可選的，可以使用冷卻發(fā)生器的工具。例如，參考圖14，可以在χ-射線探針60的電極外部整合熱交換器 58，并將冷卻的流體(氣體或液體)利用泵或其它壓力源62通過熱交換器進(jìn)行循環(huán)，以降低χ-射線探針60的總的熱量負(fù)載。此外，χ-射線發(fā)射器60可以在熱源(電極)和眼睛之間提供護(hù)套64，由具有導(dǎo)熱系數(shù)低的材料制成。此外，如圖15所示，可以將熱電偶66或其它的溫度感應(yīng)器械放置在或靠近χ-射線探針68的陽極，以提供反饋給χ-射線控制器70的溫度數(shù)據(jù)。當(dāng)溫度超過某個閾值時， 控制器70可以自動調(diào)整χ-射線系統(tǒng)的能量輸出。劑量分布和對非靶組織的保護(hù)與γ輻射形式相比，β輻射和低能χ-射線輻射在通過水傳播時都具有快速的劑量衰減。其它形式的外部輻射可以將穿透的深度控制在幾厘米內(nèi)；但是，劑量分布比β和低能X-射線輻射更難控制。本發(fā)明的探針具有的優(yōu)點(diǎn)是與其它可選的輻射相比，提供了對劑量分布情況和穿透深度的精確控制。采用“靶向”輻射方式，使用對非靶組織進(jìn)行屏蔽和/或使不是指向靶組織的輻射
8用濾波器衰減等，使得較高的總劑量被遞送到靶組織，同時降低對周圍眼結(jié)構(gòu)的附帶損傷的風(fēng)險。當(dāng)不采用靶向方式時(例如用或Y輻射源)，由于對鄰近眼結(jié)構(gòu)的風(fēng)險而總劑量受限。此外，當(dāng)照射較小體積的組織時，輻射性視網(wǎng)膜病的風(fēng)險被降低了，使用靶向方法改善了被照射的組織的愈合反應(yīng)。保護(hù)視網(wǎng)膜的健康區(qū)域是希望的，因?yàn)樗档土溯椛湔T導(dǎo)的副作用的風(fēng)險?？梢酝ㄟ^在輻射源72的后面放置成形濾波器70 (如圖16A所示)、通過在在源76和組織之間產(chǎn)生輻射窗口 74(如圖17A、17B所示)、或通過在輻射源和組織之間導(dǎo)入低密度流體(例如上面討論和圖6所示的使用用于間隔球囊的膨脹流體的氣體)，來屏蔽劑量分布。成形濾波器70和輻射窗口 74由高密度的材料例如鉬銥制成，用于對劑量分布成形，以便使分布更均勻、加寬分布和/或縮窄分布，如圖16B和17C所示意性顯示。參見例如WO 2005/049139， 在此引為參考。輻射窗口 74可以對劑量分布產(chǎn)生類似的更改?？偟膩碚f，添加成形濾波器 70或輻射窗口 74用來增加總體停留時間。由于視網(wǎng)膜大致半球形和輻射探針進(jìn)入的多角度，可能需要具有將輻射導(dǎo)出探針的能力。β輻射被厚的和/或致密材料所阻斷。通過使用致密材料，軔致輻射(次級Y輻射)的發(fā)射增加了。通過改變裝置頂端的金屬的密度和/或厚度，β劑量場的形狀可以被改變，如圖16Β所示?；蛘?，參考圖18Α和18Β，用比鹽水密度更低的流體(例如氣體)填充的球囊78可以被放置在源和組織之間。低密度的流體將不會使輻射衰減得與周圍的玻璃體液或鹽水衰減的那樣多。與通過玻璃體液遞送治療相比，這將導(dǎo)致治療時間減少。治療時間越短，對被相當(dāng)?shù)母呙芏塞}水或玻璃體液所屏蔽的其它眼部結(jié)構(gòu)的保護(hù)越大。球囊可以相應(yīng)靶組織的形狀塑形，使得與球囊接觸的組織將得以治療，同時球囊接觸面積之外的組織將被屏蔽?？梢栽O(shè)想大量的球囊?guī)缀涡螤钜云ヅ洳∽兊男螤睢η蚰疫M(jìn)行塑形使得接觸區(qū)域?qū)?yīng)于病變的形狀，從而減小靶組織中缺血的可能性。程序步驟和基本的探針設(shè)計已經(jīng)在前面公開。通過使用探針頂端的磁體(例如傳感器位于圖1中處，位置2)和外部磁體，可彎曲的X-射線或β輻射探針可以被立體定向行進(jìn)和定位于眼睛的內(nèi)部，使得輻射源的方向和距視網(wǎng)膜的距離可以被控制(參見例如Stereotaxis, Inc. of St. · Louis, MO的美國專利No. 6，755，816，在此引為參考)。將輻射探針插入眼中并起動裝置。磁體可以以移動探針的方式交替供以能量，使得χ-射線或β輻射場掃過病變。磁體可以通過已經(jīng)以所需的治療計劃方略預(yù)先編程的計算機(jī)進(jìn)行控制。掃過視網(wǎng)膜可以對靶的不同區(qū)域遞送不同的劑量，這依賴于外科醫(yī)生對治療主要疾病所需的劑量的評估。低能χ-射線輻射可以被薄層高密度金屬80所阻斷，如圖19所示。此外，低能χ-射線輻射可以被陽極82和/或陰極的幾何形狀所塑形，如圖20A-C所示。例如，如果χ-射線發(fā)射器的陽極82是半球形的(圖20Α)，χ-射線輻射將被發(fā)射成圍繞發(fā)射器的頂端成180° 弧度(當(dāng)從側(cè)面觀察時)。如果陽極82具有平面形狀(圖20Β或20C)，χ-射線將被基本上縱軸方向發(fā)射出發(fā)射器的末端。聚焦的χ-射線束可以被特異地導(dǎo)向靶組織的一小部分。 這種選擇性朝向視網(wǎng)膜治療區(qū)域的方式在保護(hù)非靶組織時是特別有用的。另一種保護(hù)非靶組織免于不當(dāng)暴露于輻射的方法是更精確地限定靶組織的邊界。 治療前的診斷檢驗(yàn)，例如眼底彩色照相和熒光素血管造影，提供了使AMD病變的具體邊界變得可視的方法。然后，劑量分布的聚焦本性允許外科醫(yī)生特異性地靶定病變或部分病變，而不是普遍地對視網(wǎng)膜投量。眼底彩色照相提供了視網(wǎng)膜的圖片或圖像，顯示了與外科醫(yī)生通過外科顯微鏡看到的相同的解剖學(xué)特征。從眼底彩色照相，外科醫(yī)生可以看見玻璃膜疣、主要的視網(wǎng)膜血管和其它的特征。但是，從這些照片(以及在手術(shù)期間)難以看到AMD病變和滲漏的程度。為了觀察AMD病變和滲漏的程度，將不透射線的染料靜脈注射到患者中。當(dāng)染料通過血流循環(huán)并最終到達(dá)視網(wǎng)膜循環(huán)時，攝影師打開X-射線并捕捉到染料灌注視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜循環(huán)時的幀。這些X-射線的圖像顯示了不能用眼底照相看到的AMD泄露的邊界。在外科手術(shù)前使用Imagenet軟件，可以相對于顯微鏡觀察到的解剖結(jié)構(gòu)例如血管、血管分支和視盤來定位病變的邊界。使用該信息，可以制定出治療計劃方略，包括確定例如探針與靶組織的間距、輻射源的滯留時間、輻射源中心的位置、和/或手術(shù)期間使用的成形濾波器或窗口的類型。輻射劑量比率與源和靶之間距離的平方成反比，并且劑量場隨著源與靶之間的分離增加而加寬。這些輻射物理學(xué)特點(diǎn)可以被用來控制劑量分布的形狀。與上述的順應(yīng)性球囊協(xié)作，可以將劑量分布修改成與AMD病變特異性匹配。具體來說，可以測量病變的程度。 順應(yīng)性球囊可以被設(shè)計成對給定的膨脹體積提供預(yù)定的輻射源的間距。因此，根據(jù)病變的大小，將知道用來提供設(shè)計的輻射源間距以提供治療輻射劑量的膨脹體積，并且可以將球囊膨脹至該體積。正如在上面引用的我們的共同待審申請中提出的那樣，存在著對靶組織具有所需療效并且沒有不當(dāng)副作用的治療劑量范圍。低于治療范圍的劑量不足以終止CNV滲漏。高于治療范圍的劑量終止CNV滲漏，但是可能引起副作用，使得治療的風(fēng)險超出了治療益處。 治療范圍對于使用電離輻射的眼內(nèi)近距離治療來說是獨(dú)特的。使用其它能量源或遞送工具治療范圍可能改變。β輻射的治療范圍為大約7-50Gy (在CNV處測量)。優(yōu)選的劑量位于 IOGy到30Gy之間。靶組織的聯(lián)合療法和/或再治療將非電離輻射聯(lián)合目前正在使用或開發(fā)的其它治療物質(zhì)治療黃斑變性可能是有利的。例如，某些目前正在開發(fā)的藥物物質(zhì)作用于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)級聯(lián)反應(yīng)。 VEGF是血管舒張和血管增殖性的。血管舒張?zhí)卣鲗?dǎo)致血管壁滲漏，而血管增殖特征導(dǎo)致新血管的形成?？筕EGF藥物例如Macugen 、Avastin .和Lucentis ，與VEGF結(jié)合，從而阻止血管舒張和血管增殖，并終止CNV滲漏。使用抗VEGF的藥物L(fēng)ucentis 進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示出它不僅減緩血管舒張和血管增殖效應(yīng)有效，而且還對注射后非常快地減少滲漏有效。但是，效應(yīng)不持久，必需每個月注射藥物以獲得最大療效。相反，因?yàn)檩椛渲委熓峭ㄟ^在DNA水平上干擾細(xì)胞的分裂起作用的，輻射治療的效果預(yù)計不是即時的。事實(shí)上，臨床試驗(yàn)顯示視覺敏銳性在術(shù)后第一周下降，到四周時少許上升，在兩個月時有較大上升。因此，使用抗VEGF和輻射療法的聯(lián)合治療可以具有主要由藥物引起的早期效果和主要由輻射療法引起的晚期效果。輻射治療和用抗VEGF的治療之間的時間間隔優(yōu)選為兩周或更短，更優(yōu)選為5天或更短，更加優(yōu)選為4小時或更短。最優(yōu)選的時間間隔將是15分鐘或更短。也就是說，輻射和抗VEGF 二者在同樣的過程期間施用。這可以使用單個裝置來完成，所述裝置中用于遞送輻射劑量的插管或探針還含有單獨(dú)的腔，通過它能夠注射抗VEGF，如在上面參考的共同待審申請中顯示和描述的那樣。輻射源可以是β發(fā)射器或小型χ-射線發(fā)射器，優(yōu)選以5到 30cGy/秒的劑量速率向靶組織遞送20到30Gy的輻射劑量，更優(yōu)選劑量速率為8到15cGy/ 秒?？筕EGF藥物可以在近距離治療之前、之后或者之前和之后遞送。也可以在眼內(nèi)給靶組織施用后續(xù)劑量的抗VEGF藥物，以增加聯(lián)合療法的良好效果。第二劑可以在第一劑之后2到8周給予，優(yōu)選在第一劑之后3到5周，更優(yōu)選在第一劑后25到35天。其它的治療劑或用藥程式也可以與輻射聯(lián)合使用以治療黃斑變性。作為示例而不是限制，它們可以包括下面任何組合的一種或多種小干擾RNA(" siRNA")、光動力療法(“PDT"，典型使用維替泊芬作為光敏劑)、皮質(zhì)類固醇(例如曲安奈德和地塞米松)、血管生成抑制留醇(例如阿奈可他)、包囊的人類纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子植入物 (“CNTF“ -NTC-201)、VEGF阱、膳食補(bǔ)充劑(例如二十二碳六烯酸)、抗炎藥物(例如因福利美、西羅莫司、達(dá)克珠單抗或酮咯酸氨丁三醇)、干擾素、抗代謝物藥物(例如氨甲蝶呤)、 乳酸鯊胺(氨基留醇)duboxistaurin甲磺酸鹽(蛋白激酶C的β抑制劑)、醋酸氟輕松植入物、單克隆抗體(例如Sphingomab)和抗氧化物。這些藥物可以以各種各樣的途徑使用，例如玻璃體內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下(通過注射)、口服、局部(包括眼藥水)和植入。靶組織的再輻射也被指出。組織對輻射的反應(yīng)與遞送的劑量成比例，組織對輻射一般有四種反應(yīng)。在低劑量下(低于治療閾值)，只有很少或沒有持續(xù)的組織反應(yīng)。當(dāng)劑量高于治療閾值但低于毒性閾值時，獲得所需的治療效果。在劑量高于毒性閾值時，可能發(fā)生長期的纖維變性和瘢痕。在劑量明顯高于治療閾值時，將發(fā)生急性壞死和瘢痕。對AMD用外部輻射療法的分段研究沒有顯示出任何可感知的優(yōu)點(diǎn)。但是，使用不超過毒性閾值的輻射再治療顯示出AMD復(fù)發(fā)的病人提供了好處。文獻(xiàn)提供了被輻射的組織經(jīng)過多次治療后積累效應(yīng)的某些證據(jù)(即以前輻射過的組織可能比沒有輻射過的組織對新的輻射治療更敏感)。如果這個理論被證明，它可能影響第一、第二和第三次的劑量方略。 此外，在輻射治療之間的時間組織可以恢復(fù)。
權(quán)利要求
1.用于局部地眼內(nèi)遞送輻射到靶組織的裝置，包括 大小適合于插入眼中并具有近端和遠(yuǎn)端的探針；適合位于探針遠(yuǎn)端的具有預(yù)定長度的輻射發(fā)射源，所述輻射發(fā)射源具有近端和遠(yuǎn)端；以及與探針的遠(yuǎn)端相連的濾波器，其阻斷了輻射發(fā)射源的遠(yuǎn)端大于輻射發(fā)射源近端的輻射量，使得當(dāng)探針的遠(yuǎn)端相對于通常由靶組織限定的平面成一定角度取向時，通常對稱的劑量分布由輻射發(fā)射源遞送到靶組織。
2.權(quán)利要求1中的裝置，其中濾波器鄰近輻射發(fā)射源的遠(yuǎn)端的厚度大于鄰近輻射發(fā)射源的近端。
3.權(quán)利要求1中的裝置，其中濾波器鄰近輻射發(fā)射源的遠(yuǎn)端的密度高于鄰近輻射發(fā)射源的近端。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于眼內(nèi)近距離治療的方法和器具。本發(fā)明公開了用于眼內(nèi)近距離治療的方法和器具，其中在眼中引入了插管，用于將輻射遞送到靶組織。本發(fā)明公開了用于將插管相對于靶組織適當(dāng)?shù)囟ㄎ坏募夹g(shù)、保護(hù)非靶組織的技術(shù)、調(diào)節(jié)x-射線發(fā)射器產(chǎn)生的熱量的技術(shù)、以及用于聯(lián)合療法的技術(shù)。
文檔編號A61N5/00GK102512281SQ201110288620
公開日2012年6月27日 申請日期2006年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月15日
發(fā)明者埃伯哈德·弗里茨, 本杰明·W·伍德沃德, 查爾斯·A·拉森, 理查德·A·希爾斯泰德, 科里·S·安德森, 約翰·N·亨德里克, 賴納爾·平泰斯克, 魯洛夫·特里普 申請人:內(nèi)奧維斯塔公司