專利名稱：用于治療高磷血癥的碳酸鑭納米顆粒、其制備方法及用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于治療高磷血癥的碳酸鑭納米顆粒的制備方法，以及由此制備方法獲得的八水合碳酸鑭La2 (CO3) 3 · 8H20、含有1 4個水的碳酸鑭La2 (CO3) 3 · χΗ20 (其中 X在1-4之間)和碳酸鑭納米顆粒，以及該碳酸鑭納米顆粒在制備用于治療高磷血癥的應用。
背景技術：
慢性腎病是全世界普遍的公共健康問題，它的一種主要并發(fā)癥是由于腎臟不能排泄體內(nèi)的磷酸鹽，導致血液中磷酸鹽水平升高而造成的高磷酸鹽血癥。高磷酸鹽血癥的癥狀主要是血液內(nèi)磷酸鹽含量超過正常水平，并可能會與繼發(fā)甲狀旁腺亢進，代謝性骨骼疾病，軟組織鈣化，心血管鈣化有關。目前高磷血癥的治療主要有飲食上控制磷的攝入、透析法除磷、磷結(jié)合劑的應用以及必要時甲狀旁腺的切除。但有90% 95%的終末期腎病患者是使用服用磷結(jié)合劑來減少腸道對磷的吸收而治療高磷血癥的。磷結(jié)合劑主要分為傳統(tǒng)的含鋁或含鈣的磷結(jié)合劑和非鋁、非鈣的磷結(jié)合劑兩大種。含鋁的磷結(jié)合劑如氫氧化鋁、碳酸鋁等，若長期服用會造成鋁中毒，引起小細胞性貧血、 骨軟化、阿茨海默氏癥等。而含鈣的磷結(jié)合劑如碳酸鈣、醋酸鈣等，若長期使用會增加腸道內(nèi)鈣的吸收造成高鈣血癥，引起心臟和血管鈣化。因此理想的治療高磷血癥的結(jié)合劑應該是非鋁、非鈣類的。碳酸鑭就是其中一種。鑭是一種對氧供體原子有強親和力的稀土元素，鑭鹽能與食物中磷酸鹽結(jié)合，形成磷酸鑭復合物，通過阻礙磷酸鹽的吸收，從而降低血液中磷酸鹽的含量。碳酸鑭(LC)是目前較為成熟的非鋁、非鈣類磷酸鹽結(jié)合劑之一，它在胃腸道幾無吸收，在體內(nèi)組織中積聚也很少，不會導致血管鈣化和其它副作用，耐受性也較好，它必將會成為治療高磷血癥的新藥物。美國FDA已于2004年10月批準碳酸鑭用于臨床。到目前為止，已有多項用碳酸鑭治療高磷血癥的報導。但鑭離子是硬路易斯酸，有很強的與氫氧根結(jié)合的能力，在制備碳酸鑭時如不注意條件，很容易生成堿式碳酸鑭。到目前為止，堿式碳酸鹽未被美國FDA批準可以用于治療高磷血癥，將其用于人體的安全性也未被證實。為了高磷血癥患者的健康，安全，需要研發(fā)出在制備碳酸鑭的過程中避免生成碳堿式碳酸鑭的可靠方法?，F(xiàn)有技術中關于碳酸鑭的制備方法一般都是用碳酸鈉作為原料來制備。例如有人在專利中報導了用Na2CO3與LaCl3反應，制備碳酸鑭的方法，但重復該方法發(fā)現(xiàn)，生成的碳酸鑭沉淀中夾雜一定量的La(0H)C03。此外，現(xiàn)有方法生產(chǎn)的碳酸鑭樣品顆粒較大，大部分為3 4μπι，顆粒較大會導致表面積相對較小，則吸收和吸附磷酸鹽的效果不佳。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一就是為了尋找一種能夠避免堿式碳酸鑭生成的制備碳酸鑭的方法，對所述碳酸鑭進一步處理后能夠更好地用于治療高磷血癥。我們注意到，Na2CO3水溶液呈堿性，在反應過程中溶液的pH值若不加以控制，很容易升高，導致生成的沉淀中夾雜La (OH) CO3。本發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，如果使用NaHCO3與LaCl3 作為原料來制備碳酸鑭，在制備過程中，會發(fā)生以下兩個平行反應(I)NaHCO3 與 LaCl3 反應釋放出 H+，(2) H+會與HCCV反應，生成水和CO2。這兩個反應在制備碳酸鑭過程中呈動態(tài)平衡，可以使反應在較低的pH下進行，從而在制備碳酸鑭的同時，又能夠避免堿式碳酸鑭的生成。本發(fā)明人研究還發(fā)現(xiàn)，對于直接法制備的顆粒較大的碳酸鑭樣品，如果采用球磨的方法對樣品進行研磨，就可以使樣品顆粒更小，甚至達到納米級別，其表面積顯著增大， 從而能夠更好地吸收和吸附磷酸鹽，因此在用于治療高磷血癥的藥物中表現(xiàn)出良好的治療效果。因此，本發(fā)明提供一種用于治療高磷血癥的碳酸鑭納米顆粒的制備方法，包括以下步驟步驟1)，把碳酸氫鈉溶液加入氯化鑭溶液中，制備八水合碳酸鑭，La2 (CO3) 3 · SH2O, 其紅外光譜特征峰主要在850. 3cm"\746. 6cm_1和678. 6cm_1,另外在1477. 9cm_1和 1377. 7cm-1處也有特征峰；所述氯化鑭溶液的La3+濃度為0. 5-5mol/L ；步驟2)，然后在常壓，40 120°C，優(yōu)選50 100°C，更優(yōu)選60 80°C溫度的條件下脫水制備出穩(wěn)定的含有1 4個水的碳酸鑭，La2(CO3)3 · XH2O，其中χ在1_4之間，其紅外光譜特征峰主要在 849. 6cm"\747. 4cm"1 和 681. OcnT1 ；另外在 1483. 4cm"1 和 1394. 9cm"1 處也有特征峰。步驟3)，最后通過球磨的方法，把含有1 4個水的碳酸鑭從微米顆粒球磨成納米顆粒，其粒徑為100 400nm。以下詳細描述本發(fā)明。在步驟1)中，生成八水合碳酸鑭的方程式如下H++HCCT = H2CHCO2 個2La3++3HC(V = La2 (CO3) 3 I +3H+2La3++6HC(V = La2 (CO3) 3 丨 +3H20+3C02 個從方程式可以看出，溶液中存在兩個反應，一個是La3+與HC03_反應生成La2(CO3)3 沉淀，另一個是HC03_與溶液中的H+發(fā)生酸堿中和反應。上述兩個平行反應酸堿中和反應， 反應速度很快；另一個沉淀生成反應，在反應體系不存在碳酸鑭晶核的條件下，反應幾乎不進行。當?shù)渭犹妓釟溻c速度較慢時，由于沒有碳酸鑭晶核生成，沉淀反應不進行，因此所加入的碳酸氫鈉只參與酸堿中和反應，使得溶液的PH在反應的初始階段能升到5. 5左右而未見碳酸鑭沉淀的生成(見圖1)。在這種情況下由于體系的PH值較高，制備的碳酸鑭產(chǎn)物中夾雜堿式碳酸鑭的風險較大。因此為了避免上述風險，我們采取下述措施根據(jù)本發(fā)明，步驟1)中，先向反應器中加入氯化鑭水溶液，其La3+濃度為 0. 5-5mol/L，優(yōu)選 l_3mol/L，更優(yōu)選 2mol/L, pH 為 0-3。其中，步驟1)中，碳酸氫鈉水溶液的加入分兩個階段在開始階段，先快速一次往氯化鑭水溶液中加入少量碳酸氫鈉水溶液，其濃度為0. 2-4mol/L，優(yōu)選0. 3-3mol/L，更優(yōu)選lmol/L，碳酸氫鈉水溶液占氯化鑭水溶液體積的 0. 05-0. 4，優(yōu)選 0. 1-0. 3，更優(yōu)選 0. 15-0. 25，最優(yōu)選 0.2。在此情況下，當快速一次加入少量碳酸氫鈉溶液后，溶液的PH值有一個升到3左右的突越，同時出現(xiàn)絮狀的La2 (CO3)3沉淀。這是由于一部分NaHCO3中和了體系的H+，使溶液的PH值升高，另一方面脈沖式的NaHCO3加入會造成反應體系中局部NaHCO3濃度較高，促進HC03_與La3+反應生成碳酸鑭晶核。然后，再以0. OlmL/s-lOmL/s,優(yōu)選 0. 05mL/s_5mL/s，更優(yōu)選 0. 08mL/s_2mL/s，最優(yōu)選0. lmL/s-lmL/s的速度往氯化鑭溶液中加入碳酸氫鈉溶液，直至pH值出現(xiàn)拐點時反應停止。在此過程中，進一步加入HC03_后反應體系的pH值降低，這主要是因為HC03_與La3+ 反應生成La2 (CO3)3、釋放大量H+所致。隨著碳酸氫鈉的進一步加入，溶液反應體系中所產(chǎn)生的La2 (CO3) 3數(shù)量不斷增加，但體系的PH值基本保持不變，這是由于酸堿中和反應和沉淀反應達到一個動態(tài)平衡所致，因此整個La2 (CO3) 3生成反應是在一個較低的PH條件下(如4 左右)進行。當體系中的La3+被完全轉(zhuǎn)化成La2(CO3)3沉淀后，隨著NaHCO3進一步加入，體系的PH成突躍性升高，因此我們可以通過最后這個突躍來判斷反應的終點。根據(jù)本發(fā)明，步驟1)中，反應停止后，將濾液抽濾，并用蒸餾水洗滌三次，將八水合碳酸鑭濾餅放在通風處自然晾干。經(jīng)紅外光譜鑒定，該八水合碳酸鑭的紅外光譜特征峰主要在 850. 3cm"\746. 6cm_1 和 678. 6cm—1，另外在 1477. 9cm_1 和 1377. Tcm1 處也有特征峰。在步驟2)中，為了使步驟1)形成的八水合碳酸鑭脫水，根據(jù)本發(fā)明，將八水合碳酸鑭放在烘箱中，在常壓下，在溫度為40 120°C，優(yōu)選50 100°C，更優(yōu)選60 80°C下保持18 24h，即可得到更加穩(wěn)定的1 4個水的碳酸鑭，La2(CO3)3 · xH20，其中χ在1_4之間，優(yōu)選χ為1.5-3. 5，更優(yōu)選χ為2. 5-3. 4，最優(yōu)選χ為3. 3。經(jīng)紅外光譜鑒定，該1 4個水的碳酸鑭的紅外光譜特征峰主要在849. 747. 4cm"1 和 681. OcnT1 ；另外在 1483. 4cm"1 和 1394. 9cm"1 處也有特征峰。在步驟3)中，為了制備納米級碳酸鑭，根據(jù)本發(fā)明，將步驟2)獲得的含有1 4個水的碳酸鑭放在球磨機中球磨1-5小時，優(yōu)選1. 5-3小時，最優(yōu)選2小時，得到粒徑為100 400nm，優(yōu)選200 300nm的碳酸鑭顆粒。根據(jù)本發(fā)明的上述制備方法，在步驟3)中制得碳酸鑭納米顆粒，其粒徑為100 400nm，優(yōu)選為 200 300nm。根據(jù)本發(fā)明制得的碳酸鑭納米顆?？梢灾苽溆糜谥委煾吡籽Y的藥物。本發(fā)明的創(chuàng)新之處主要體現(xiàn)在以下幾個方面1、為避免形成堿式碳酸鑭，我們使用NaHCO3而不是Na2C03。并且在反應開始時在低pH的LaCl3溶液中下先快速一次加入一定量的NaHCO3水溶液，使溶液局部pH過高而生成碳酸鑭沉淀的晶核，然后再一滴滴往LaCl3溶液滴加NaHCO3水溶液，使新生成的碳酸鑭沉淀在最初的晶核上外延生長。只有這樣，體系中兩個平行反應同步進行，從而使反應體系的 PH值實現(xiàn)動態(tài)平衡，從而在較低的pH環(huán)境下制備碳酸鑭。2、我們?nèi)瘫O(jiān)控溶液的pH值，繪制整個反應過程的pH-反應時間曲線，當體系中的鑭離子完全轉(zhuǎn)化為碳酸鑭時，體系的PH會發(fā)生突躍?？梢詫⒃撏卉S作為判據(jù)，停止反應。 利用反應過程的PH-反應時間曲線，可以實現(xiàn)碳酸鑭的生產(chǎn)自動化。
3、直接法制備的碳酸鑭樣品顆粒較大，大部分為3 4μπι，為了使樣品顆粒更小表面積增大、更好吸收和吸附磷酸鹽，采用球磨的方法對樣品進行研磨，從而得到了粒徑為 100 400nm，優(yōu)選200 300nm的顆粒。


圖1 緩慢滴加NaHCO3過程中加入體積_pH變化曲線；圖2 直接法制備八水合碳酸鑭的時間-pH變化曲線；圖3 直接法合成八水合碳酸鑭與標準卡片(25-1400)比較；圖4 八水合碳酸鑭的紅外光譜；圖5 含1 4個水的碳酸鑭紅外光譜；該圖中的碳酸鑭含3. 3個水，其特征波數(shù)在低波段；圖6 含水碳酸鑭的SEM圖；圖7 球磨后獲得的納米顆粒碳酸鑭的SEM圖；圖8 八水合碳酸鑭的熱重曲線；圖9 含1 4個水的碳酸鑭的熱重曲線；圖10 磷酸鹽的標準曲線；圖11 :pH3. 0情況下的磷酸鹽吸附曲線；圖12 :pH3. 0情況下的磷酸鹽吸附曲線；圖13 :pH5. 4情況下的磷酸鹽吸附曲線；圖14 納米顆粒的XRD圖。
具體實施例方式以下通過實施例來進一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實施方式。一、碳酸鑭的表征實驗UXRDX射線多晶衍射儀(XRD，Rigaku Dmax-2000) :CuK( λ=1.54056Α )單色輻射源， 加速電壓40KV，電流150mV，用于測定樣品的晶型及其變化、結(jié)晶度、結(jié)晶完善程度。掃描范圍5 60°，采用連續(xù)掃描方式。并與La2(CO3)3 · SH2O標準卡片25-1400進行比較。2、滴定、元素分析2. 1實驗采用EDTA滴定樣品得到鑭元素的含量配制250mL 0. 02mol/L鋅標準溶液基準物氧化鋅于1000°C馬弗爐中干燥5h，降溫至120°C后置于干燥器中，冷卻至室溫。稱取0.8118g氧化鋅，加入鹽酸溶解，定容至250mL，配制濃度為1. 995 X ICT2M的鋅溶液配制EDTA溶液稱取EDTA 7. 4464g,溶解到 IOOOmL 水中。EDTA 標定用移液管吸取20. OOmL Zn2+標準溶液于錐形瓶中，加2滴二甲酚橙指示劑，滴加 200g/L六亞甲基四胺至溶液呈現(xiàn)穩(wěn)定紫紅色，再加5mL六亞甲基四胺。用EDTA滴定，當溶
6液由紫紅色恰轉(zhuǎn)變?yōu)辄S色即為終點。平行測三次。La3+含量的測定稱取一定量的樣品，加鹽酸完全溶解，定容至100. OOmL，用移液管吸取15. OOmL, 滴定方法同EDTA標定。平行測三次。2. 2元素分析使用 vario EL 元素分析儀(Elementar Analysensysteme GmbH)對樣品 C 禾口 H 的元素分析得到樣品的含碳量和含氫量，同時可以通過H含量來計算樣品還有多少個水。3.紅外光譜使用Thermo Scientif ic 公司 NIC0LET Ν10 MX顯微紅外光譜儀；檢測器MCT/A ； 分束器KBr/Ge ；掃描次數(shù)64 ；分辨率McnT1。4. SEM (掃描電鏡)觀察顆粒大小使用JEOL公司生產(chǎn)的JSM-6700F型場發(fā)射掃描電子顯微鏡進行，加速電壓為5kV。5.熱重表征使用美國Thermal Analysis公司的Q600SDT TGA-DTA-DSC同步測定儀，掃描范圍為 10°C —1000°C，升溫速度為 10°C /min。二、制備實施例實施例1 先向燒瓶中加入50mL氯化鑭水溶液，其La3+濃度為2mol/L，pH為0 2。開始時， 先快速一次往氯化鑭水溶液中加入IOmL碳酸氫鈉水溶液，其濃度為lmol/L，此時溶液的pH 值有一個升到3左右的突越，同時出現(xiàn)絮狀的La2(CO3)3沉淀。然后再以0. 08mL/s的速度往氯化鑭溶液中加入碳酸氫鈉溶液，直至PH值出現(xiàn)拐點，呈突躍性升高時反應停止，共加入碳酸氫鈉溶液320mL。圖2給出直接法制備八水合碳酸鑭時間_pH變化曲線。濾液抽濾，并用蒸餾水洗滌三次，將濾餅放在通風處自然晾干。圖3給出了所獲得的八水合碳酸鑭(標記為03-25)與標準卡片(25-1400)比較。 可以看出峰位基本一致，和標準卡片的匹配度約為920(100%匹配時數(shù)值為1000)。將獲得的八水合碳酸鑭放在烘箱中，在常壓下，在一定溫度下保持18h，得到含 1 4個水的碳酸鑭，具體而言，當此溫度為55°C時，得到含3. 3個水的碳酸鑭，當此溫度為 75°C時，得到含2. 5個水的碳酸鑭，此溫度為120°C時，得到含1個水的碳酸鑭。將制得的含1 4個水的碳酸鑭放在球磨機中，球磨2小時，得到200 300nm的碳酸鑭顆粒。表1表示EDTA滴定La2 (CO3) 3 · 8H20中La含量結(jié)果。表 1
序號取樣量(g)EDTA 濃度 (mol/L)消耗EDTA 體積(mL)滴定結(jié)果 (xl0"3mol/g)樣品中La3+ 含量 (xl0"3mol/g)RSD(%)124.753.29121.00180.0199824.803.2973.2930.117324.753.291 表3為八水合碳酸鑭干燥脫水前后的元素分析結(jié)果。
表 權(quán)利要求
1.一種用于治療高磷血癥的碳酸鑭納米顆粒的制備方法，包括以下步驟步驟1)，把碳酸氫鈉溶液加入氯化鑭溶液中，制備八水合碳酸鑭，La2 (CO3) 3 · SH2O,所述氯化鑭溶液的La3+濃度為0. 5-5mol/L ；步驟2)，然后在常壓，40 120°C，優(yōu)選50 100°C，更優(yōu)選60 80°C溫度的條件下脫水制備出穩(wěn)定的含有1 4個水的碳酸鑭，La2(CO3)3 · XH2O，其中χ在1_4之間；步驟3)，最后通過球磨的方法，把含有3 4個水的碳酸鑭從微米顆粒球磨成納米顆粒，其粒徑為100 400nm。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟1)中，先向反應器中加入氯化鑭水溶液，其La3+濃度優(yōu)選為l-3mol/L，更優(yōu)選 2mol/L, pH 為 0-3 ；碳酸氫鈉水溶液的加入分兩個階段在開始階段，先快速一次往氯化鑭水溶液中加入少量碳酸氫鈉水溶液，其濃度為 0. 2-4mol/L,優(yōu)選0. 3-3mol/L,更優(yōu)選lmol/L，碳酸氫鈉水溶液占氯化鑭水溶液體積的 0. 05-0. 4，優(yōu)選 0. 1-0. 3，更優(yōu)選 0. 15-0. 25，最優(yōu)選 0. 2 ；然后，再以 0. OlmL/s-lOmL/s,優(yōu)選 0. 05mL/s_5mL/s，更優(yōu)選 0. 08mL/s_2mL/s，最優(yōu)選 0. lmL/s-lmL/s的速度往氯化鑭溶液中加入碳酸氫鈉溶液，直至pH值出現(xiàn)拐點時反應停止。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制備方法，其特征在于，步驟1)中，反應停止后，濾液抽濾，并用蒸餾水洗滌三次，將八水合碳酸鑭濾餅放在通風處自然晾干。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3之一的制備方法，其特征在于，步驟2)中，將八水合碳酸鑭放在烘箱中，在常壓下，在溫度為40 120°C，優(yōu)選50 100°C，更優(yōu)選60 80°C下保持18 24h，即可得到更加穩(wěn)定的1 4個水的碳酸鑭， La2 (CO3) 3 · XH2O，其中 χ 在 1-4 之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的制備方法，其特征在于，其中χ為1.5-3. 5，優(yōu)選χ為2. 5-3. 4，更優(yōu)選χ為3. 3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5之一的制備方法，其特征在于，步驟3)中，將含有3 4個水的碳酸鑭放在球磨機中球磨1-5小時，優(yōu)選1. 5-3小時， 最優(yōu)選2小時，得到粒徑優(yōu)選為200 300nm的碳酸鑭顆粒。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6之一的方法制得的碳酸鑭納米顆粒，其粒徑為100 400nm。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的碳酸鑭納米顆粒，其粒徑為200 300nm。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6之一的方法制得的或者根據(jù)權(quán)利要求7或8的碳酸鑭納米顆粒的用途，用于制備用于治療高磷血癥的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療高磷血癥的碳酸鑭納米顆粒的制備方法，包括以下步驟1)把碳酸氫鈉溶液加入氯化鑭溶液中，制備八水合碳酸鑭，2)然后在常壓，40～120℃條件下脫水制備出穩(wěn)定的含有1～4個水的碳酸鑭，3)最后通過球磨的方法，把制備的樣品從微米顆粒球磨成納米顆粒。本發(fā)明還涉及由此制備方法獲得的八水合碳酸鑭La2(CO3)3·8H2O、含有1～4個水的碳酸鑭La2(CO3)3·xH2O(其中x在1-4之間)以及碳酸鑭納米顆粒，及該碳酸鑭納米顆粒在制備用于治療高磷血癥的藥物中的應用。
文檔編號A61K33/24GK102432055SQ20111028700
公開日2012年5月2日 申請日期2011年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月23日
發(fā)明者劉翠格, 葉放, 吳瑾光, 孫燕, 張應 , 徐怡莊, 李欽, 楊波, 林子煌, 林揚, 白翔, 賀安琪, 魏永巨 申請人:北京中惠藥業(yè)有限公司, 北京大學, 河北師范大學, 河南大學