專利名稱：PCL-Tween 80共聚物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種PCL-Tween 80共聚物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
制劑要?jiǎng)?chuàng)新，輔料應(yīng)先行。藥用輔料是藥物制劑的基礎(chǔ)材料和重要組成部分，是保證藥物制劑生產(chǎn)和發(fā)展的物質(zhì)基礎(chǔ)，在制劑劑型和生產(chǎn)中起著關(guān)鍵的作用。沒有好的輔料就沒有好的制劑，沒有好的制劑就沒有好的藥品。一種新輔料的合理應(yīng)用可對(duì)應(yīng)一大類劑型、一大批制劑新產(chǎn)品，并可使一批產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到與國際產(chǎn)品接軌的標(biāo)準(zhǔn)，其帶來的經(jīng)濟(jì)及社會(huì)效益無法估計(jì)。聚ε-己內(nèi)酯(PCL，Polycaprolactone)是美國FDA批準(zhǔn)的藥用輔料，具有優(yōu)良的藥物透過性、優(yōu)異的生物可降解性和生物相容性。但線性PCL具有較高的結(jié)晶度，親水性較差，降解速率慢，影響了其應(yīng)用范圍。因此有必要通過結(jié)構(gòu)的改變和引入親水性鏈段來降低PCL的結(jié)晶性，提高其親水性能，以使其成為更為有效的藥物傳遞材料。Tween 80 (Polysorbate 80，中文名為吐溫80或聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)，是一種淺黃色粘稠液體，分子量為428. 6，分子式為C24H4406。吐溫80是一個(gè)親水性的表面活性劑，具有很強(qiáng)的破裂細(xì)胞膜的作用而引起刺激性，溶血性和組胺釋放(致敏性)。吐溫80作為一個(gè)聚合物本身純度波動(dòng)極在，高純度的吐溫80是無色透明的，而大多數(shù)吐溫產(chǎn)品則是微黃到棕色，含有大量雜質(zhì)或降解產(chǎn)品。吐溫80中親脂成份包括不飽和脂肪酸，這些不飽和脂肪酸十分容易氧化降解而產(chǎn)生更多的有毒成份，由此而產(chǎn)生的毒副反應(yīng)將會(huì)超過產(chǎn)品本身帶來的益處。醫(yī)學(xué)界證實(shí)，吐溫80用于注射劑，會(huì)引起過敏反應(yīng)，包括休克，呼吸困難，低血壓， 血管性水腫，風(fēng)疹等過敏樣反應(yīng)癥狀。這些不良反應(yīng)在人的臨床實(shí)驗(yàn)可以十分嚴(yán)重，有死亡報(bào)道。因此，使用吐溫80是有嚴(yán)格限制條件的，它是一種有潛在不安全性的輔料，使用高濃度的吐溫80會(huì)對(duì)人的健康造成很大影響。例如，多烯紫杉醇的商業(yè)制劑泰素帝就含有高濃度的吐溫80輔料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種生物可降解的PCL-Tween 80共聚物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明提供的PCL-Tween 80共聚物，其結(jié)構(gòu)通式如式I所示，
權(quán)利要求
1.式I所示聚合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物，其特征在于所述式I中，χ、y、ζ和w均為2-14的整數(shù)；l、m和η均為10-280的整數(shù)，且l+m+η為10-280的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚合物，其特征在于所述式I所示聚合物是按照權(quán)利要求4-8任一所述方法制備而得。
4.一種制備權(quán)利要求1或2所述聚合物的方法，包括如下步驟將己內(nèi)酯和吐溫80混勻進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)，反應(yīng)完畢得到所述式I所示聚合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述己內(nèi)酯與所述吐溫80的質(zhì)量比為 60 99 1 40，優(yōu)選 80-95 5-20 ；所述開環(huán)聚合反應(yīng)步驟中，溫度為140-160°C，時(shí)間為12-20小時(shí)，優(yōu)選12-16小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4-5任一所述的方法，其特征在于所述開環(huán)聚合反應(yīng)是在無水無氧條件下進(jìn)行；所述制備權(quán)利要求1或2所述聚合物的方法，還包括如下步驟在所述開環(huán)聚合反應(yīng)之前，向反應(yīng)體系中加入催化劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述催化劑選自辛酸亞錫、有機(jī)胍、金屬鋅、三丁基氯化錫、乙酰丙酮鐵、乳酸鋅、氧化鋅、?；撬?、乙醇鐵、正丙醇鐵、異丙醇鐵和正丁醇鐵中的至少一種，優(yōu)選辛酸亞錫、有機(jī)胍和金屬鋅中的至少一種；所述催化劑的用量為所述己內(nèi)酯和吐溫80總質(zhì)量的0. 1% -1%，優(yōu)選0. 1-0. 5%。
8.根據(jù)權(quán)利要求4-7任一所述的方法，其特征在于所述制備權(quán)利要求1所述聚合物的方法，還包括如下步驟在所述開環(huán)聚合反應(yīng)步驟之后，將反應(yīng)體系溶于二氯甲烷或乙酸乙酯中，加入甲醇或石油醚使產(chǎn)物沉淀，過濾并真空干燥后，得到純化后的所述式I所示聚合物。
9.一種藥物組合物，其載體為權(quán)利要求1-3任一所述式I所示聚合物，其活性成分為多烯紫杉醇或香豆素。
10.權(quán)利要求1-3任一所述式I所示聚合物在制備藥用輔料或生物組織工程材料中的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物輔料選自載藥納米粒、載藥微球和載藥凝膠中的至少一種；所述生物組織工程材料選自人工器官、手術(shù)縫線和血管支架中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種生物可降解的PCL-Tween 80共聚物及其制備方法與應(yīng)用。該共聚物結(jié)構(gòu)通式如式I所示。其制備方法包括如下步驟將己內(nèi)酯和吐溫80混勻進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)，反應(yīng)完畢得到所述式I所示聚合物。本發(fā)明提供的制備PCL-Tween 80共聚物的方法，工藝簡單，制備過程無污染，所得共聚物具有良好的生物相容性和生物可降解性，是一種很有前途的材料，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61L17/10GK102443151SQ201110277609
公開日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2011年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月19日
發(fā)明者梅林 , 鄭義, 黃來強(qiáng) 申請(qǐng)人:清華大學(xué)深圳研究生院