專利名稱：螺旋12定向的甾族藥品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的性類固醇活性的抑制劑，例如對于性類固醇受體具有拮抗活性的化合物。更具體地講，本發(fā)明涉及一些在其13-位具有特定側(cè)鏈的留族衍生物及其代謝物， 它們通過經(jīng)由雄激素受體的機(jī)制起作用來阻斷雄激素作用，而不在某些或所有雄激素敏感性組織中激活這樣的受體。當(dāng)用于治療雄激素加劇的疾病或者降低患有這類疾病的危險性時，當(dāng)用于治療與雄激素刺激的損失有關(guān)的疾病或降低患有這類疾病的危險性時，激活目標(biāo)組織中的雄激素受體的本發(fā)明化合物可以是有效的，即使它們在其它組織中起雄激素拮抗劑的作用。這些化合物可以是有效的，即使它們激活目標(biāo)組織以外的組織中的雄激素受體。
背景技術(shù)：
在治療一些雄激素依賴性疾病的過程中，重要的是在很大程度上降低或，如有可能，消除雄激素誘發(fā)的效應(yīng)。為了達(dá)到這個目的，比較理想的是一方面用“抗雄激素物質(zhì)”阻斷接近雄激素受體，因而防止雄激素與那些受體結(jié)合以及激活那些受體，另一方面還降低可以激活受體的雄激素的濃度。如有可能，即使在缺乏雄激素的情況下，未占據(jù)的雄激素受體可以是生物學(xué)活性的。因此，和受體結(jié)合并阻斷受體的抗雄激素物質(zhì)，和僅僅是抑制雄激素的產(chǎn)生的治療相比，可以產(chǎn)生更好的治療效果。在延遲或停止雄激素依賴性疾病進(jìn)展的治療方面，例如對于發(fā)病或發(fā)展是在雄激素受體或雄激素受體調(diào)節(jié)劑激活作用的幫助下進(jìn)行的疾病，抗雄激素物質(zhì)可能有重要的療效。理想的是抗雄激素物質(zhì)在用于降低雄激素受體激活的治療時，既對該雄激素受體有好的親合力，又在期望的組織中顯著缺少內(nèi)在的雄激素活性。前者是指抗雄激素物質(zhì)與雄激素受體結(jié)合的能力，并且因此阻斷雄激素接近其受體。后者是指一旦抗雄激素物質(zhì)與受體結(jié)合，抗雄激素對受體的效應(yīng)。一些抗雄激素物質(zhì)可以擁有內(nèi)在的雄激素活性(“激動”活性)，它不利地使雄激素受體激活，而這種激活是它們試圖要防止的。換句話說，具有內(nèi)在雄激素活性的抗雄激素物質(zhì)可成功地與雄激素受體結(jié)合起來，阻斷天然雄激素接近其受體，這是令人想望地；但是，在希望只有抗雄激素作用的組織中它本身還可使受體激活， 這是不希望的。已知的非留族抗雄激素物質(zhì)例如氟他胺、casodex和anandron不具有不希望有的雄激素活性，但是與受體的親合力可能不如留族抗雄激素物質(zhì)(也就是具有被修飾為具備抗雄激素活性的留族核的雄激素衍生物)。然而，與非留族抗雄激素物質(zhì)相比，留族抗雄激素物質(zhì)被認(rèn)為更可能擁有不希望的激動特性。蛋白前列腺短鏈脫氫酶還原酶1 (PSDRl)首先作為短鏈類固醇脫氫酶/還原酶被
10鑒定出來，其在正常和腫瘤形成性前列腺上皮中高度表達(dá)(Lin B, Cancer Research 61: 1611-8，2001)，而沒有描述酶活性或其特征。最近，使用在SF9昆蟲細(xì)胞中超表達(dá)的蛋白， 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該酶具有視網(wǎng)膜還原酶活性，其催化視黃醛轉(zhuǎn)化成視黃醇(Kedishvili-ΝΥ等人， JBC (Journal of Biological Chemistry) 277, 28909-15, 2002) 作者推斷，該酶對于類維生素A(retin0id)具有選擇性，并且對于類固醇3、17或20位的官能羥基或酮基不具有任何顯著的氧化或還原活性。因此，本領(lǐng)域需要這樣的留族抗雄激素物質(zhì)，其對于雄激素受體具有非常良好的親和力，基本上沒有不希望的激動特性，并且對于系統(tǒng)應(yīng)用具有良好的胃腸外或口服生物利用度。為了治療雄激素依賴性的皮膚疾病，大部分已知的抗雄激素物質(zhì)例如氟他胺，當(dāng)施用在皮膚上時具有不希望有的系統(tǒng)活性，因此，為了不產(chǎn)生不希望有的系統(tǒng)作用的危險性，通常不能使用。對于與皮膚相關(guān)的雄激素依賴性疾病例如痤瘡、多毛癥、皮脂溢、雄激素性脫發(fā)、 男性脫發(fā)，人們相信，抗雄激素物質(zhì)不能大量進(jìn)入體內(nèi)，據(jù)信，抗雄激素物質(zhì)必須不能以顯著量進(jìn)入體內(nèi)，并且除了它們所施涂皮膚所在區(qū)域以外，必須不能在其它組織中具有抗雄激素作用。因此，本領(lǐng)域還需要與雄激素受體具有良好親和力，并且對于局部使用基本上不具有不希望有的激動和系統(tǒng)活性的留族抗雄激素物質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供既對雄激素受體具有良好親和力，同時又基本上不具備雄激素活性的留族抗雄激素物質(zhì)。這些抗雄激素物質(zhì)可以用于治療雄激素依賴性疾病，更詳細(xì)的描寫參見下文。本發(fā)明的目的是提供留族選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)，也就是對于某些組織是抗雄激素物質(zhì)，而在其它組織中具有雄激素活性的化合物。為了具有作為本文所定義的 SARM的資格，化合物必須在至少前列腺或精囊組織中抑制雄激素活性，而在至少一種其它組織或活動(例如肌肉或腦或促性腺激素反饋)中提高雄激素活性(參見A.Negro-Vilar， 選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM) :A novel Approach to Androgen Therapy for the New Millenium, The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,84(10), 3459-3462，1999)。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了以下分子式的化合物或其鹽
權(quán)利要求
1.以下分子式的化合物或其鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是具有以下分子式的化合物或其鹽
3.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物是具有以下分子式的化合物或其鹽其中虛線代表任選的η-鍵；其中R2、R7和R16獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、碘、氰化物、C1-C5直鏈或支鏈烷基、C2-C5直鏈或支鏈鏈烯基、C2-C5直鏈或支鏈炔基以及上述基團(tuán)的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基類似物；其中R17a選自氫X1-C5直鏈或支鏈烷基、C2-C5直鏈或支鏈鏈烯基、C2-C5直鏈或支鏈炔基、芳基、芐基、吡啶甲基以及上述基團(tuán)的氟代、氯代、溴代、碘代或氰基類似物；其中R170選自氫、羥基、OR’(其中R’是C1-C^1直鏈或支鏈烷基、C2-C^1直鏈或支鏈鏈烯基、C2-C20直鏈或支鏈炔基或C2-C2tl?；?；其中X選自氫、氟、氯、溴、碘、氰化物、酮基氧、羥基、NOH以及在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成羥基或酮基官能團(tuán)的基團(tuán)；其中4選自氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基、C1-C5直鏈或支鏈烷基、 C2-C5直鏈或支鏈鏈烯基和C2-C5直鏈或支鏈炔基；其中Ra、Rb和Rc獨(dú)立地選自氫、C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10直鏈或支鏈鏈烯基、 C2-C10直鏈或支鏈炔基、C3-C7飽和或不飽和環(huán)狀烴部分、與分子的其它部分形成一個環(huán)的 C3-C7部分、芳基、芐基以及任何上述基團(tuán)的鹵代或氰基類似物；或者Ra和Rb與氮原子一起形成環(huán)(任選被氟、氯、溴、碘或氰基取代)；或者Rb和Rc—起形成環(huán)(任選被氟、氯、溴、 碘或氰基取代)；并且其中Ra、Rb和Rc可任選具有氧、硫或氮原子。
4.藥物組合物，所述組合物包含可藥用稀釋劑或載體與治療有效量的至少一種以下分子式的化合物或其鹽
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述化合物是具有以下分子式的化合物或其鹽
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述化合物是具有以下分子式的化合物或其鹽
7.藥物組合物，所述組合物包含可藥用稀釋劑或載體與治療有效量的至少一種具有選自下列的分子式的化合物或其鹽
8.藥物組合物，所述組合物包含可藥用稀釋劑或載體與治療有效量的至少一種具有選自下列的分子式的化合物或其鹽
9.以下分子式的化合物或其鹽
10.藥物組合物，所述組合物包含可藥用稀釋劑或載體與治療有效量的至少一種以下分子式的化合物或其鹽
全文摘要
本發(fā)明公開了螺旋12定向的甾族藥品。具有結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽可用于治療雄激素依賴性疾病或降低患有該疾病的可能性，所述疾病是例如前列腺癌、良性前列腺肥大、多囊卵巢綜合征、痤瘡、多毛癥、皮脂溢、雄激素性脫發(fā)和男性脫發(fā)。它們可以與可藥用稀釋劑或載體等一起配制成任何藥物劑型。具有組織特異性抗雄激素活性和組織特異性雄激素活性的某些化合物可用于治療與雄激素刺激損失有關(guān)的疾病或降低發(fā)展成這類疾病的危險。還公開了與其它藥物活性劑的聯(lián)合治療。
文檔編號A61K31/565GK102358750SQ20111025155
公開日2012年2月22日 申請日期2005年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月7日
發(fā)明者F·拉布里, R·布雷頓, S·戈捷, S·舍納, S·辛, Y·弗雷謝特 申請人:恩多研究公司