專利名稱：一種治療糖尿病足的外用凝膠劑及制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病足的外用凝膠制劑，特別是關(guān)于一種具有攜氧、抑菌材料并含有重組人表皮生長因子(rhEGF)的治療糖尿病足的外用制劑。
背景技術(shù)：
糖尿病是全球性高發(fā)疾病之一，世界衛(wèi)生組織一份報(bào)告指出，糖尿病已經(jīng)成為致人死亡的第四大疾病，到2025年，全球的糖尿病患者將達(dá)到3億人。糖尿病患者中10%到15%的患者都患有足部并發(fā)癥，因此糖尿病足 是糖尿病的主要慢性并發(fā)癥之一。其發(fā)病機(jī)制涉及周圍神經(jīng)病變、血管病變和感染。最常見的臨床表現(xiàn)為下肢皮膚潰瘍，嚴(yán)重者可因發(fā)生下肢壞疽而被截肢，甚至死亡。糖尿病足創(chuàng)口的基本特征是供氧不足，膠原合成異?；蛲Ｖ?，乳酸和氨在組織中蓄積而致組織腫脹，阻礙愈合。增加創(chuàng)面組織的供氧量，能夠促進(jìn)創(chuàng)面組織底部的肉芽組織增生，有利于潰瘍創(chuàng)面的縮小、愈合。感染不是糖尿病足的主要原因，卻是促使其加重的一個(gè)重要因素。糖尿病患者由于肌體免疫力低下，白細(xì)胞的游走性和吞噬能力降低，使其易于發(fā)生感染且難以控制。缺血的肢體更易于發(fā)生感染，且多為革蘭氏陰性菌感染，感染后使血液中促凝物質(zhì)增加，局部氧耗增加，使局部缺血加重而發(fā)生壞疽。糖尿病足創(chuàng)口處生長因子的含量減少，使皮膚組織愈合速度減慢。因此提高糖尿病足創(chuàng)口處的含氧量，抑制創(chuàng)口處細(xì)菌生長及增加創(chuàng)口處生長因子含量促進(jìn)傷口愈合對于治療糖尿病足有著重要意義。目前能療糖尿病足的文獻(xiàn)和專利很多，但是目前沒有即能提高糖尿病足創(chuàng)口處的含氧量，又能抑制創(chuàng)口處細(xì)菌生的針對性的特效外用藥物-材料組合制劑。理想的組合為生長因子、抑菌材料、攜氧材料。D現(xiàn)有專利中已有通過利用生長因子促進(jìn)皮膚組織愈合，如中國專利CN1426813A，重組人表皮生長因子噴霧劑及制備方法，其中應(yīng)用了表皮生長因子能夠促進(jìn)皮膚組織愈合，但沒有抑菌和增氧作用。中國專利CN101053657A，治療頑固性皮膚潰瘍的外用制劑，其中含有表皮生長因子，抗菌藥物及胰島素，其能夠促進(jìn)皮膚愈合抑制細(xì)菌生長但沒有攜氧材料增加創(chuàng)口的含氧量。2)攜氧材料的應(yīng)用在已有專利中雖然已有提到，世界專利 W0/2010/065059，PERFLU0R0CARB0N GEL FORMULATIONS，利用全氟碳增加皮膚組織的含氧量，但本專利主要應(yīng)用于化妝品，并沒有抑菌和促進(jìn)組織生長等作用。
3)美國已上市藥物Regranex的有效成分為人重組血小板源生長因子,本品對于糖尿病足的治療有明顯療效，但臨床觀察表明應(yīng)用該藥后患癌癥率增加，故FDA提出在利大于弊時(shí)使用。上述專利及藥物雖然涉及到糖尿病足的治療方法，但是都具有一定的局限性，缺乏針對糖尿病足的最佳藥物(藥物與材料)的組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療糖尿病足的外用凝膠劑及制備和應(yīng)用。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案提供一種具有攜氧、抑菌材料并含有重組人表皮生長因子(rhEGF)的凝膠劑、軟膏劑，它基本上含有I)藥物成份重組人表皮生長因子(rhEGF) ；2)攜氧材料；3)抑菌材料；4)增稠劑；5) 一種保濕劑；6) 一種促滲劑；7) 一種穩(wěn)定劑;8)表面活性劑；9) 一種pH調(diào)節(jié)劑；10) 一種防腐劑。本發(fā)明的技術(shù)方案之二為提供一種制備具有攜氧、抑菌材料并含有重組人表皮生長因子(rhEGF)的凝膠劑、軟膏劑的方法。包括如下步驟I)將全氟碳和表面活性劑按一定比例混合，混勻制備成穩(wěn)定乳，為A液；2)取殼聚糖適量，加入去離子水磁力攪拌，使殼聚糖分散，加入適量醋酸溶解。滴加適量PH調(diào)節(jié)劑，使膠液的pH值達(dá)到5-8，過濾。膠液水浴加熱至85 °C，加入適量增稠劑，攪拌至完全溶解，冷卻至室溫，加入保濕劑，攪拌均勻，得B液。(或?qū)ぞ厶呛驮龀韯┘尤胝麴s水中充分溶脹，加入PH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)pH值5-8，加入保濕劑，攪拌均勻，得B液。)
3)將A緩慢加到B中，攪拌均勻，使其穩(wěn)定。加入促滲劑、rhEGF、穩(wěn)定劑、防腐劑，攪拌均勻，加蒸餾水定容。一種治療糖尿病足的外用凝膠劑，基本組成為I)藥物成份重組人表皮生長因子(rhEGF)，rhEGF的濃度在O. I μ g/g-1000 μ g/g ;2)攜氧材料為全氟萘烷或全氟三丁胺，濃度在O. 1% (w/w)-50% (w/w)；3)抑菌材料為殼聚糖，濃度在0.1% (w/w) -5 % (w/w)；4)增稠劑為卡波姆、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯醇，濃度在O. 5% (w/w)-10% (w/w)；5)保濕劑為甘油或丙二醇，濃度在1% (w/w)-10% (w/w)；6)促滲劑為氮酮或丙二醇，濃度在O. 1% (w/w) -5% (w/w)；7)穩(wěn)定劑為氨基酸、甘露醇、十二烷基硫酸鈉、吐溫、右旋糖苷、透明質(zhì)酸或硫酸軟骨素，濃度在 0.1% (w/w)-10% (w/w)；8)表面活性劑為泊洛沙姆，濃度在O. 01% (w/w)-10% (w/w)；9)防腐劑為水溶性的苯甲酸、苯甲酸鈉或尼泊金類,濃度在O. 1% (w/w) -5% (w/w)；余量為水，調(diào)節(jié)pH值5-8。優(yōu)選的增稠劑為卡波姆940或PVA。調(diào)節(jié)pH值5-8過程采用的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、三乙醇胺或碳酸氫鈉適量。外用凝膠劑較佳組成為I)藥物成份重組人表皮生長因子(rhEGF)，rhEGF的濃度在O. I μ g/g-80 μ g/g ；2)攜氧材料為全氟萘烷或全氟三丁胺，濃度在0. 1% (w/w)-8% (w/w)；3)抑菌材料為殼聚糖，濃度在O. 5% (w/w) -4% (w/w)；4)增稠劑為卡波姆、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯醇，濃度在1% (w/w)-5% (w/w)；5)保濕劑為甘油或丙二醇，濃度在5% (w/w)-10% (w/w)；6)促滲劑為氮酮或丙二醇，濃度在1% (w/w)-4% (w/w)；7)穩(wěn)定劑為氨基酸、甘露醇、十二烷基硫酸鈉、吐溫、右旋糖苷、透明質(zhì)酸或硫酸軟骨素，濃度在 0.1% (w/w) -4% (w/w)；8)表面活性劑為泊洛沙姆，濃度在O. 01 % (w/w) -2% (w/w)；9)防腐劑為水溶性的苯甲酸、苯甲酸鈉或尼泊金類，濃度在O. 1% (w/w)-2% (w/w)；
余量為水，調(diào)節(jié)pH值5-8。本發(fā)明為一種具有攜氧、抑菌材料并含有重組人表皮生長因子(rhEGF)可以直接涂抹在糖尿病患者潰瘍傷口上，能夠提高潰瘍組織的含氧量，抑制細(xì)菌生長，促進(jìn)潰瘍組織愈合，縮短愈合時(shí)間，且對皮膚無刺激性，使用方便，易于清洗的凝膠劑、軟膏劑；它基本上含有1)藥物成份重組人表皮生長因子(rhEGF) ；2)攜氧材料；3)抑菌材料；4)增稠劑；5)保濕劑;6)促滲劑；7)穩(wěn)定劑；8)表面活性劑；9)pH調(diào)節(jié)劑；10)防腐劑。本發(fā)明提供的重組人表皮生長因子的凝膠制劑，是根據(jù)糖尿病足創(chuàng)口供氧不足、生長因子含量降低、易于細(xì)菌生長等特點(diǎn)而制備的，其特點(diǎn)在于1)藥物中加入人表皮生長因子，能夠促進(jìn)皮膚組織愈合。2)藥物中加入攜氧材料，提高組織的含氧量，加快皮膚組織愈合速度。3)藥物中加入抑菌物質(zhì)能夠抑制細(xì)菌 生長預(yù)防并治療感染。4)此外將本處方藥物做成凝膠劑、軟膏劑，可以使創(chuàng)口保持在濕潤的環(huán)境下，有利于傷口的愈合，使傷口不會結(jié)痂；基質(zhì)本身具有彈性和柔軟性，同時(shí)外觀呈透明狀，有利于對傷口愈合請況的觀察，且與皮膚創(chuàng)面有較好的接觸性能，對皮膚無毒、無刺激作用，不沾染衣物，易于清洗；凝膠基質(zhì)為網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，藥物溶解在其中，這樣可以使蛋白質(zhì)類藥物rhEGF更加穩(wěn)定，同時(shí)藥物需要通過凝膠層進(jìn)行釋藥，具有緩慢持續(xù)釋放藥物的作用，因此藥效作用維持的時(shí)間長，同時(shí)能吸收創(chuàng)面滲液，形成高度親水的凝膠劑，從而控制創(chuàng)面的分泌和細(xì)菌的感染，同時(shí)加快藥物的溶出，在一定程度上起到緩釋作用，使其作用更加持久，促進(jìn)創(chuàng)面組織愈合，加快愈合速度，使rhEGF的作用更加直接有效等等。本發(fā)明凝膠劑也可以直接涂抹在創(chuàng)傷、燒傷、燙傷、潰瘍帶來的損傷創(chuàng)面上，使用方便，減輕了患者的用藥痛苦，使患者接收及使用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I全氟碳乳劑的制備本發(fā)明的全氟碳和表面活性劑的組合物，由下述原料按重量比組成全氟三丁胺泊洛沙姆=5:1，磁力攪拌混勻，在超聲混勻，制成乳劑。實(shí)施例2全氟碳乳劑的制備本發(fā)明的全氟碳和表面活性劑的組合物，由下述原料按重量比組成全氟萘烷泊洛沙姆水=10 I 89，磁力攪拌混勻，在超聲混勻，制成乳劑。實(shí)施例3全氟碳乳劑的制備本發(fā)明的全氟碳和表面活性劑的組合物，由下述原料按重量比組成全氟三丁胺泊洛沙姆水=20 : I : 79，磁力攪拌混勻，在超聲混勻，制成乳劑。實(shí)施施4處方殼聚糖2g ；rhEGF80mg ;全氟萘烷Ig ;泊洛沙姆O. Ig ;甘油5g ;聚乙烯醇7g ；氮酮2g ;尼泊金乙酯4g ;賴氨酸5g ;10% NaOH適量；加蒸懼水至IOOg制備方法將全氟萘烷、泊洛沙姆和水按10 I 9混合，混勻制備成穩(wěn)定乳，為A液。取殼聚糖，加入80ml去離子水磁力攪拌，使殼聚糖分散，加入O. 8ml醋酸溶解。滴加適量10% NaOH調(diào)節(jié)劑pH，使膠液的pH值達(dá)到6. O左右，過濾。膠液水浴加熱至85°C，力口入聚乙烯醇，攪拌至完全溶解，冷卻至室溫，加入甘油，攪拌均勻，得到B液。將A緩慢加到B中，攪拌均勻，使其穩(wěn)定。加入氮酮、rhEGF、賴氨酸、尼泊金乙酯，攪拌均勻后加去離子水定容至100g。實(shí)施例5處方殼聚糖Ig ；rhEGF20mg ;全氟三丁胺3g ;泊洛沙姆O. Ig ;甘油IOg ;聚乙烯醇6g ;氮酮3g ;尼泊金乙酯O. Ig ;賴氨酸3g ；10% NaOH適量；加蒸懼水至IOOg制備方法將全氟三丁胺、泊洛沙姆和水按30 I 59混合，混勻制備成穩(wěn)定乳，為A液。取殼聚糖，加入50ml去離子水磁力攪拌，使殼聚糖分散，加入O. 5ml醋酸溶解。滴 加適量10% NaOH調(diào)節(jié)劑pH，使膠液的pH值達(dá)到6. O左右，過濾。膠液水浴加熱至85°C，力口入聚乙烯醇，攪拌至完全溶解，冷卻至室溫。加入甘油，攪拌均勻，得到B液。將A緩慢加到B中，攪拌均勻，使其穩(wěn)定。加入氮酮、rhEGF、賴氨酸、尼泊金乙酯，攪拌均勻后加去離子水定容至100g。實(shí)施例6處方殼聚糖5g ；rhEGF0. Olmg ;全氟三丁胺5g ;泊洛沙姆O. 3g ;甘油8g ;聚乙烯醇5g ;氮酮O. 8g ;苯甲酸鈉Ig ;賴氨酸O. 2g ；10% NaOH適量；加蒸懼水至IOOg制備方法將全氟三丁胺、泊洛沙姆和水按50 3 47混合，混勻制備成穩(wěn)定乳，為A液。取殼聚糖，加入70ml去離子水磁力攪拌，使殼聚糖分散，加入O. 7ml醋酸溶解。滴加適量10% NaOH調(diào)節(jié)劑pH，使膠液的pH值達(dá)到6. O左右，過濾。膠液水浴加熱至85°C，力口入聚乙烯醇，攪拌至完全溶解，冷卻至室溫。加入甘油，攪拌均勻，得到B液。將A緩慢加到B中，攪拌均勻，使其穩(wěn)定。加入氮酮、rhEGF、賴氨酸、尼泊金乙酯，攪拌均勻后加去離子水定容至100g。實(shí)施例7處方殼聚糖5g ；rhEGF0. 5mg ;全氟三丁胺3g ;泊洛沙姆0. 05g ;甘油8g ;聚乙烯醇Ig ;丙二醇2g ;尼泊金乙酯Ig ;賴氨酸0. 2g；10% NaOH適量；加蒸餾水至IOOg制備方法將全氟三丁胺、泊洛沙姆和水按60 I 39混合，混勻制備成穩(wěn)定乳，為A液。取殼聚糖，加入80ml去離子水磁力攪拌，使殼聚糖分散，加入0. 8ml醋酸溶解。滴加適量10% NaOH調(diào)節(jié)劑pH，使膠液的pH值達(dá)到6. O左右，過濾。膠液水浴加熱至85°C，力口入聚乙烯醇，攪拌至完全溶解，冷卻至室溫。加入甘油，攪拌均勻，得到B液。將A緩慢加到B中，攪拌均勻，使其穩(wěn)定。加入丙二醇、rhEGF、賴氨酸、尼泊金乙酯，攪拌均勻后加去離子水定容至100g。實(shí)施例8處方殼聚糖2g ；rhEGF5mg ;全氟三丁胺5g ;泊洛沙姆6g ;甘油Ig ;聚乙烯醇6g ；氮酮5g ;甘露醇0. 2g ；10% NaOH適量；加蒸懼水至IOOg制備方法將全氟三丁胺、泊洛沙姆和水按25 2 23混合，混勻制備成穩(wěn)定乳，為A液。
取殼聚糖,加入60ml去離子水磁力攪拌,使殼聚糖分散，加入O. 6ml溶解。滴加適量10% NaOH調(diào)節(jié)劑pH，使膠液的pH值達(dá)到6. O左右，過濾。膠液水浴加熱至85°C，加入聚乙烯醇，攪拌至完全溶解，冷卻至室溫。加入甘油，攪拌均勻，得到B液。將A緩慢加到B中，攪拌均勻，使其穩(wěn)定。加入氮酮、rhEGF、甘露醇，攪拌均勻后加去離子水定容至100g。實(shí)施例9處方殼聚糖O. 5g ；rhEGFlmg ;全氟萘燒40g ;泊洛沙姆Ig ;甘油5g ;卡波姆O. 5g ；氮酮2g ;賴氨酸O. Ig ;三乙醇胺適量；加蒸懼水至IOOg制備方法將全氟萘烷、泊洛沙姆和水按40 I 59混合，混勻制備成穩(wěn)定乳，為A液。將殼聚糖和卡波姆加入蒸餾水中充分溶脹，加入三乙醇胺，調(diào)節(jié)pH值至6. O左右攪拌均勻，得B液。將A緩慢加到B中，攪拌均勻，使其穩(wěn)定。加入氮酮、rhEGF、賴氨酸，攪拌均·勻后加去離子水定容至100g。實(shí)施例10處方(本發(fā)明):殼聚糖2g ；rhEGF5mg ;全氟萘烷2g ;泊洛沙姆O. 5g ;甘油5g ’聚乙烯醇7g ;氮酮2g ;尼泊金乙酯O. 5g ;賴氨酸O. 3g ；10% NaOH適量；加去離子水至IOOg ；對照樣殼聚糖2g ;rhEGF O. 5g ;甘油5g ;聚乙烯醇7g ;氮酮2g ;尼泊金乙酯
O.5g ;賴氨酸O. 3g；10% NaOH適量；加蒸餾水至IOOg利用碘量法(申海燕《碘量法測定水中溶解氧的含量》)對處方和對照樣品進(jìn)行含氧量測定，測定結(jié)果顯示處方含氧量明顯大于對照，因此表明全氟碳的加入能夠增加藥物的含氧量。用致傷器(打孔器)在SPF級Wistar大鼠背中部脊柱兩側(cè)旁開I. 5cm作直徑I. 8cm圓形創(chuàng)面，深至皮膚全層，每側(cè)I個(gè)創(chuàng)面。并分別取Ig處方藥物和對照樣品涂抹于創(chuàng)面，一天兩次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2天后應(yīng)用處方藥物的創(chuàng)口面積與對照相比開始有明顯差別，創(chuàng)口面積明顯小于對照組。5天后應(yīng)用處方藥物的創(chuàng)口面積減小約45 %，而對照組創(chuàng)口面積減小約38 %。故而表明本專利藥物組合可以增加皮膚組織含氧量，從而加快創(chuàng)口愈合速度。制備方法處方制備將全氟萘烷、水和泊洛沙姆按20 5 75混合，混勻制備成穩(wěn)定乳，為A液。取殼聚糖，加入80ml去離子水磁力攪拌，使殼聚糖分散，加入O. 8ml醋酸溶解。滴加適量10% NaOH調(diào)節(jié)劑pH，使膠液的pH值達(dá)到6. O左右，過濾。膠液水浴加熱至85°C，力口入聚乙烯醇，攪拌至完全溶解，冷卻至室溫。加入甘油，攪拌均勻，得到B液。將A緩慢加到B中，攪拌均勻，使其穩(wěn)定。加入氮酮、rhEGF、賴氨酸、尼泊金乙酯，攪拌均勻后加去離子水定容至100g?？瞻字苽淙ぞ厶?，加入80ml去離子水磁力攪拌，使殼聚糖分散，加入0. 8ml醋酸溶解。滴加適量10 % NaOH調(diào)節(jié)劑pH，使膠液的pH值達(dá)到6. O左右，過濾。膠液水浴加熱至85°C，加入聚乙烯醇，攪拌至完全溶解，冷卻至室溫。加入甘油，攪拌均勻，放入_20°C冰箱中冷凍40小時(shí)，取出室溫下解凍后攪拌均勻，加入氮酮、rhEGF、賴氨酸、尼泊金乙酯，攪拌均勻后加蒸餾水定容。實(shí)施例11應(yīng)用實(shí)施例10的處方,對照樣為殼聚糖2g ;全氟萘燒2g ;泊洛沙姆5g ;甘油5g ;聚乙烯醇7g ;氮酮2g ;尼泊金乙酯0. 5g ；10% NaOH適量；加蒸餾水至IOOg ；
用致傷器(打孔器)在SPF級Wistar大鼠背中部脊柱兩側(cè)旁開I. 5cm作直徑I. 8cm圓形創(chuàng)面，深至皮膚全層，每側(cè)I個(gè)創(chuàng)面。并分別取Ig處方藥物和對照樣品涂抹于創(chuàng)面，一天兩次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)I天后應(yīng)用處方藥物的創(chuàng)口面積與相比開始有差別，3天后應(yīng)用處方藥物的創(chuàng)口面積減小約60%，而對照組創(chuàng)口面積減小約33%。14天后創(chuàng)口基本愈合。因此表明本專利藥物組合可以增加創(chuàng)口處表皮生長因子，從而促進(jìn)皮膚組織愈合，加快愈合速度。實(shí)施例12用致傷器(打孔器)在SPF級Wistar大鼠背中部脊柱兩側(cè)旁開I. 5cm作直徑
I.8cm圓形創(chuàng)面，深至皮膚全層，每側(cè)I個(gè)創(chuàng)面。并分別將本專利藥物組合(具體組成殼聚糖2g ；rhEGF5mg ;全氟萘燒2g ;泊洛沙姆5g ;甘油5g ;聚乙烯醇7g ;氮酮2g ;尼泊金乙酯O. 5g ;賴氨酸O. 3g ；10% NaOH適量；加蒸懼水至IOOg)取Ig涂抹于創(chuàng)面,一天兩次與臨床 現(xiàn)用于治療糖尿病足方法(具體為用碘伏和雙氧水、生理鹽水沖洗潰爛創(chuàng)面，無菌剪去除壞死組織，將胰島素慶大霉素混合液滴至患處，以藥液不外溢為度，剩余藥液將一塊無菌紗布浸濕敷予患處，覆蓋無菌紗布，直至創(chuàng)面愈合結(jié)痂。)分別用于糖尿病足大鼠的創(chuàng)口處，進(jìn)行對比實(shí)驗(yàn)。一周后，本發(fā)明藥物組創(chuàng)口的大小約減少50%，對照組創(chuàng)口的大小約減少30%。將其因此表明本專利組合物明顯促進(jìn)皮膚組織愈合，加快愈合速度。實(shí)施例1310位患有長期糖尿病潰瘍的患者，分別用本發(fā)明實(shí)施例1-10的處方組合物治療。用藥兩個(gè)月，創(chuàng)面逐漸減小。(其中九人愈合率達(dá)到90%以上，一人用藥前創(chuàng)口直徑4. 5cm,用藥兩個(gè)月后創(chuàng)口全部結(jié)痂，且原創(chuàng)口處有直徑2cm左右新肉長出。)本發(fā)明是根據(jù)藥物組合中所含有的材料性質(zhì)及特點(diǎn)設(shè)計(jì)出合理的制備方法。本組合物應(yīng)用了生長因子、攜氧材料和抑菌材料由于不同組合物各自的性質(zhì)不同因此將其組合在一起而使其穩(wěn)定安全成為需要解決的主要問題。本組合物應(yīng)用的攜氧材料為全氟碳化合物，無色無毒，熱穩(wěn)定性好，化學(xué)和生物學(xué)惰性，生物相容性好，對射線具有不透過性。且氧在全氟碳中溶解度較大，因此全氟碳具有較好的攜氧能力。但全氟碳密度高，比重約為水的2倍，分子間作用力弱，表現(xiàn)出高蒸氣壓、低表面張力、低黏度和高流動(dòng)性且難溶于水，因此將全氟碳應(yīng)用于水溶性外用制劑中并保持劑型中穩(wěn)定性具有重要意義。本發(fā)明將全氟碳制成乳劑后加入凝膠或軟膏中，使全氟碳成乳滴狀均勻分布于其中，從而使劑型更加穩(wěn)定安全。本發(fā)明中還應(yīng)用了生長因子，生長因子為蛋白類藥物在外用制劑中保持其穩(wěn)定性及其重要，因此本發(fā)明加入了穩(wěn)定劑來確保生長因子在外用制劑中的穩(wěn)定。且本發(fā)明中使用的抑菌材料為殼聚糖，殼聚糖(Chitosan)是由甲殼素(Chitin)脫乙?；频玫模挥捎谄滟Y源豐富，無毒，無污染且具有良好的生物相容性和生物可降解性，因此開發(fā)應(yīng)用研究進(jìn)展很快。本發(fā)明的優(yōu)選劑型為凝膠劑，凝膠具有交聯(lián)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，藥物分子大小不同通過凝膠骨架時(shí)間不同因此對藥物具有一定的緩釋效果。因此根據(jù)組合物的不同性質(zhì)本發(fā)明設(shè)計(jì)了蛋白藥物與乳劑混合使用并加入穩(wěn)定劑對蛋白藥物進(jìn)行保護(hù)加入安全穩(wěn)定的生物抑菌材料的穩(wěn)定安全的凝膠或乳膏制劑。
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病足的外用凝膠劑，其特征在于 基本含有 1)藥物成份重組人表皮生長因子(rhEGF)，rhEGF的濃度在O.I μ g/g-1000 μ g/g ； 2)攜氧材料為全氟萘烷或全氟三丁胺，濃度在0.I % (w/w)-50% (w/w)； 3)抑菌材料為殼聚糖，濃度在O.1% (w/w)-5% (w/w)； 4)增稠劑為卡波姆、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯醇，濃度在O.5% (w/w)-10% (w/w)； 5)保濕劑為甘油或丙二醇，濃度在I% (w/w)-10% (w/w)； 6)促滲劑為氮酮或丙二醇，濃度在O.I % (w/w) -5% (w/w)； 7)穩(wěn)定劑為氨基酸、甘露醇、十二烷基硫酸鈉、吐溫、右旋糖苷、透明質(zhì)酸或硫酸軟骨素，濃度在 0.1% (w/w)-10% (w/w)； 8)表面活性劑為泊洛沙姆，濃度在O.01% (w/w)-10% (w/w)； 9)防腐劑為水溶性的苯甲酸、苯甲酸鈉或尼泊金類，濃度在O.1% (w/w)-5% (w/w)； 余量為水，調(diào)節(jié)pH值5-8。
2.如權(quán)利要求I所述的外用凝膠劑，其特征在于優(yōu)選的增稠劑為卡波姆940或PVA。
3.如權(quán)利要求I所述的外用凝膠劑，其特征在于調(diào)節(jié)PH值5-8過程采用的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、三乙醇胺或碳酸氫鈉適量。
4.如權(quán)利要求I所述的外用凝膠劑，其特征在于 外用凝膠劑組成為 1)藥物成份重組人表皮生長因子(rhEGF)，rhEGF的濃度在O.I μ g/g-80 μ g/g ； 2)攜氧材料為全氟萘烷或全氟三丁胺，濃度在0.I % (w/w)-8% (w/w)； 3)抑菌材料為殼聚糖，濃度在O.5% (w/w)-4% (w/w)； 4)增稠劑為卡波姆、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯醇，濃度在1%(w/w)-5% (w/w)； 5)保濕劑為甘油或丙二醇，濃度在5%(w/w)-10% (w/w)； 6)促滲劑為氮酮或丙二醇，濃度在I% (w/w) -4% (w/w)； 7)穩(wěn)定劑為氨基酸、甘露醇、十二烷基硫酸鈉、吐溫、右旋糖苷、透明質(zhì)酸或硫酸軟骨素，濃度在 0.1% (w/w) -4 % (w/w)； 8)表面活性劑為泊洛沙姆，濃度在O.01% (w/w)-2% (w/w)； 9)防腐劑為水溶性的苯甲酸、苯甲酸鈉或尼泊金類，濃度在O.1% (w/w)-2% (w/w)； 余量為水，調(diào)節(jié)pH值5-8。
5.一種權(quán)利要求1、2、3或4所述外用凝膠劑的制備方法，其特征在于 1)將攜氧材料、水和表面活性劑按比例混合，混勻制備成穩(wěn)定乳液，攜氧材料表面活性劑水=O. 1-50 O. 1-10 1-99 (w/w/w)得到溶液 A ; 2)取殼聚糖適量，加入去離子水中磁力攪拌，使殼聚糖分散，殼聚糖與水比例為O. l-5g 50-80ml，加入醋酸溶解，醋酸與水比例為O. 5ml-0. 8ml 50_80ml ;滴加適量pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)PH值5-8，過濾；膠液水浴加熱，加熱溫度為85°C，加入適量增稠劑，攪拌至完全溶解，冷卻至室溫；加入保濕劑，攪拌均勻，作為B ； 或?qū)ぞ厶呛驮龀韯┘尤爰尤肴ルx子水中中充分溶脹，殼聚糖與水比例為O. l-5g 50-80ml，加入pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)pH值5-8，加入保濕劑，攪拌均勻，作為溶液B ; 3)將A緩慢加到B中，攪拌均勻，使其穩(wěn)定；加入促滲劑、rhEGF、穩(wěn)定劑、防腐劑，攪拌均勻，加蒸懼水定容。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于攜氧材料為全氟碳中的全氟萘烷或全氟三丁胺，全氟碳表面活性劑=O. I 8 O. Ol I。
7.—種權(quán)利要求I所述外用凝膠劑的應(yīng)用，其特征在于所述外用凝膠劑的組合物主要用于糖尿病足治療的外用藥物，或用于創(chuàng)傷、燒傷或燙傷、或潰瘍治療的外用藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病足的外用凝膠制劑及其制備方法。具體地，本發(fā)明涉及一種具有攜氧、抑菌材料并含有重組人表皮生長因子(rhEGF)的外用凝膠制劑，及其制備方法。該制劑基本上含有藥物成分重組人表皮生長因子(rhEGF)、攜氧材料、抑菌材料、凝膠基質(zhì)、穩(wěn)定劑、保濕劑、促滲劑、表面活性劑及pH調(diào)節(jié)劑。
文檔編號A61K31/722GK102949709SQ20111023805
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月18日
發(fā)明者馬小軍, 李微微, 呂國軍, 于煒婷, 謝威揚(yáng), 趙姍 申請人:中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所