專利名稱:淫羊藿苷在制備防治肺動脈高壓及其并發(fā)癥藥物中的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及淫羊藿苷的應用,特別涉及淫羊藿苷在制備預防或治療肺動脈高壓及其并發(fā)癥的藥物中的應用。
背景技術(shù):
肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PH)病因復雜,由多種心、肺或肺血管疾病引起。表現(xiàn)為肺循環(huán)壓力和阻力增加,可出現(xiàn)右心負荷增大,右心功能不全,肺血流減少, 從而引起一系列臨床表現(xiàn),病程中肺動脈高壓常呈進行性發(fā)展。是嚴重的具有潛在致命性的慢性肺循環(huán)疾病,特別是特發(fā)性動脈性肺動脈高壓多在患者出現(xiàn)癥狀后2年左右才能確診,而確診后的自然病程多在2. 5-3. 4年。肺動脈高壓曾經(jīng)被習慣地分為“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”兩類,隨著對肺動脈高壓認識的逐步深入,2003年世界衛(wèi)生組織(WHO) “肺動脈高壓會議”按照病因、病理生理、治療方案及預后特點對肺動脈高壓進行分類,2004年美國胸科醫(yī)師學院(ACCP)和歐洲心血管病學會(ESC)對此進行了修訂,該分類方法對肺動脈高壓患者的治療具有指導意義。傳統(tǒng)的治療方法包括吸氧、強心、利尿、鈣通道阻滯劑和抗凝等。近年來靶向治療藥物的研發(fā)與推廣使用(主要包括前列環(huán)素藥物類、磷酸二酯酶-5抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑以及新近探索的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑、5-羥色胺轉(zhuǎn)運子抑制劑、生長因子抑制劑、Rho激酶抑制劑等)以及基因治療、活體肺移植等治療方法大大改善了患者的預后。但是,目前肺動脈高壓仍缺乏特效的治愈方法。淫羊藿苷是淫羊藿干燥莖葉的提取物,目前已有資料顯示淫羊藿苷能增加心腦血管血流量、促進造血功能、免疫功能及骨代謝,還具有補腎壯陽、抗衰老等功效。但關(guān)于淫羊藿苷具有預防或治療肺動脈高壓及其并發(fā)癥的作用未見報道。淫羊藿苷分子式C33H4tlO15,分子量676. 67。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供了淫羊藿苷在制備預防或治療肺動脈高壓及其并發(fā)癥的藥物中的應用。本發(fā)明所述的肺動脈高壓包括動脈性肺動脈高壓、靜脈性肺動脈高壓、低氧血癥相關(guān)性肺動脈高壓、慢性血栓或(和)栓塞性肺動脈高壓、其他原因所致肺動脈高壓。本發(fā)明所述的肺動脈高壓并發(fā)癥包括肺動脈高壓所致的右心室肥厚、肺源性心臟病和肺血管重構(gòu)。本發(fā)明提供了以淫羊藿苷為活性成分用于預防或治療肺動脈高壓及其并發(fā)癥的藥物。本發(fā)明所述含有淫羊藿苷的藥物可以根據(jù)需要加入一種或多種藥學上可以接受的載體,如稀釋劑、賦形劑、填充劑、崩解劑、濕潤劑、粘合劑、表面活性劑、吸收促進劑、潤滑劑等等,按照藥學領(lǐng)域的常規(guī)方法,制備成醫(yī)藥領(lǐng)域中可接受的劑型。
本發(fā)明所述含有淫羊藿苷的藥物可通過口服、注射途徑給藥,制劑包括注射液、注射用凍干粉針劑、大輸液、軟膠囊劑、滴丸、丸劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、口服液等。本發(fā)明所述淫羊藿苷在用于上述任一用途時,其使用劑量范圍為50_2000mg/天, 優(yōu)選劑量范圍為300-700mg/天。所述淫羊藿苷單獨制備成口服制劑時,其在制劑中的重量百分含量應大于20% ;具體地說,所述淫羊藿苷單獨制成軟膠囊劑、滴丸、丸劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等口服制劑時,IOOmg制劑中含淫羊藿苷應大于20mg。所述淫羊藿苷單獨制備成注射制劑時,其在制劑中的重量百分含量應大于5% ;具體地說,所述淫羊藿苷單獨制成注射液、注射用凍干粉針劑或大輸液時, IOOg(L)制劑中含淫羊藿苷應大于5g。所述淫羊藿苷與其他藥物組合制備成口服制劑時,其在制劑中的重量百分含量應大于10% ;具體地說,所述淫羊藿苷與其他藥物組合制備成軟膠囊劑、滴丸、丸劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等口服制劑時,IOOg制劑中含淫羊藿苷應大于10g。所述淫羊藿苷與其他藥物組合制備成注射制劑時,其在制劑中的重量百分含量應大于2% ;具體地說,所述淫羊藿苷與其他藥物組合制備成注射液、注射用凍干粉針劑或大輸液時,IOOg(L)制劑中含淫羊藿苷應大于2g。為了使本領(lǐng)域普通技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明,以下通過實驗及實施例來進一步闡述本發(fā)明的用途實驗例1 淫羊藿苷對野百合堿誘導的大鼠肺動脈高壓的影響一、材料1.實驗動物清潔級(II級)SD大鼠,6M本重180 220g,第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院動物中心提供,許可證號SCXK (渝)2007-0005。2.主要藥品野百合堿(美國Sigma公司),淫羊藿苷(南京替斯艾么中藥研究所,純度98% )03.主要儀器設備powerlab多通道生理記錄儀(澳大利亞AWnstrument公司), 石蠟切片機(美國Sandon公司),顯微鏡(日本Nikon公司),BSllOS型電子天平(北京賽多利斯電子有限公司)。二、方法1.動物及分組將實驗動物40只,隨機分為空白組、模型組、低劑量治療組(IOmg/ kg)、和高劑量治療組(60mg/kg),每組10只。2.復制肺動脈高壓動物模型及給藥SD大鼠適應性喂養(yǎng)一周后,除空白組外各組動物均按50mg/kg皮下注射野百合堿復制肺動脈高壓模型。3周后,按分組灌胃給藥(空白組和模型組給等量生理鹽水),連續(xù)給藥3周。3.指標檢測于末次給藥后2小時麻醉,測定以下指標3. 1測定肺動脈壓取外徑約為0. 9mm聚乙烯軟管,于60°C熱水中塑形后經(jīng)右側(cè)頸內(nèi)靜脈插入,依次經(jīng)過上腔靜脈、右心房、右心室,到達肺動脈(根據(jù)壓力波形判斷導管位置),通過壓力換能器連接powerlab,記錄平均肺動脈壓;
3. 2右心室肥厚指數(shù)測定右心室游離壁/左心室+室間隔;3. 3肺血管形態(tài)學取大鼠左下肺組織進行常規(guī)石蠟包埋、切片、HE染色。4.統(tǒng)計學處理所有數(shù)據(jù)用SPSS13. 0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析,結(jié)果用^切表示, 組間比較采用配對設計資料的t檢驗,P < 0. 05有差異。三、結(jié)果1.淫羊藿苷對野百合堿誘導的肺動脈高壓大鼠平均肺動脈壓和右心室肥厚指數(shù)的影響野百合堿(50mg/kg)皮下注射復制肺動脈高壓動物模型3周后按分組給予藥物治療,連續(xù)3周,發(fā)現(xiàn)模型組動物平均肺動脈壓和右心肥厚指數(shù)均高于空白組,提示造模成功,淫羊藿苷治療組與模型組比較平均肺動脈壓和右心肥厚指數(shù)均有不同程度的降低,其中高劑量組(60mg/kg)緩解作用明顯(P <0.05),見
圖1、圖2。注與空白組比較,sP < 0. 05 ;與模型組比較,*P < 0. 052.淫羊藿苷對野百合堿誘導的肺動脈高壓大鼠肺小動脈形態(tài)學的影響空白組肺小動脈血管內(nèi)皮細胞連續(xù),分布均勻,大小厚薄較一致,血管壁無增厚, 血管腔無狹窄。而模型組肺小動脈內(nèi)皮細胞連續(xù)性差,中層平滑肌細胞肥大、排列紊亂,血管腔明顯狹窄。經(jīng)淫羊藿苷治療后發(fā)現(xiàn)上述改變明顯好轉(zhuǎn),高劑量組(60mg/kg)尤為明顯。 模型組肺小動脈管壁厚度占血管外徑百分比(WT%)和管壁面積占血管總面積的百分比 (WA% )均明顯升高,ICA高劑量組(60mg/kg)病變較模型組明顯減輕,WT%和WA%降低(P < 0. 05)。(見表1,圖 3-圖 6)表1實驗大鼠肺小動脈管腔的變化(χ 士S)
權(quán)利要求
1.淫羊藿苷在制備預防或治療肺動脈高壓及其并發(fā)癥的藥物中的應用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用,其特征在于所述肺動脈高壓包括動脈性肺動脈高壓、 靜脈性肺動脈高壓、低氧血癥相關(guān)性肺動脈高壓、慢性血栓或/和栓塞性肺動脈高壓、其他原因所致肺動脈高壓。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用,其特征在于所述的肺動脈高壓并發(fā)癥包括肺動脈高壓所致的右心室肥厚、肺源性心臟病和肺血管重構(gòu)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用,其特征在于所述淫羊藿苷作為活性成分制備成用于預防或治療肺動脈高壓及其并發(fā)癥的藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應用,其特征在于所述淫羊藿苷單獨制備成口服制劑時,其在制劑中的重量百分含量應大于20% ;單獨制備成注射制劑時,其在制劑中的重量百分含量大于5%。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應用,其特征在于所述淫羊藿苷與其他藥物組合制備成口服制劑時,其在制劑中的重量百分含量應大于10% ;與其他藥物組合制備成注射制劑時,其在制劑中的重量百分含量應大于2 %。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應用,其特征在于所述藥物可根據(jù)需要加入一種或多種藥學上可以接受的載體按照藥學領(lǐng)域的常規(guī)方法,制備成醫(yī)藥領(lǐng)域中可接受的劑型。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應用,其特征在于所述載體選自稀釋劑、賦形劑、填充劑、崩解劑、濕潤劑、粘合劑、表面活性劑、吸收促進劑和潤滑劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應用,其特征在于所述劑型為注射液、注射用凍干粉針劑、 大輸液、軟膠囊劑、滴丸、丸劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑或口服液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應用,其特征在于所述膠囊劑的制備方法為取淫羊藿苷 IOOg,西地那非40g,與IOg的淀粉混合,裝入膠囊,即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了淫羊藿苷在制備預防或治療肺動脈高壓及其并發(fā)癥的藥物中的應用,具體地說,淫羊藿苷能夠降低肺動脈壓力,并能夠改善肺動脈壓力增高所致右心室肥厚、肺源性心臟病和肺血管重構(gòu)。
文檔編號A61P9/12GK102247398SQ20111022462
公開日2011年11月23日 申請日期2011年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月5日
發(fā)明者劉娟, 李利生, 龔其海 申請人:遵義醫(yī)學院