專利名稱：一種用于退熱的直腸用原位凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于直腸給藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于退熱的直腸用原位凝膠劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
最早的藥物灌腸療法見于張仲景的《傷寒論辨陽明病脈證并治》，其中記載“大豬膽汁一枚，瀉汁，和少許法醋，以灌谷道內(nèi)，如一食頃，當(dāng)大便出宿食惡物，甚效”。后世很多醫(yī)術(shù)也有類似記載。敦煌遺書醫(yī)學(xué)卷觀82卷中記載外治灌腸法是以羊皮制成盛藥的囊袋， 以竹管作導(dǎo)管，而后灌腸入肛門，5435卷中記載用葦筒子作插入導(dǎo)管，以羊膽汁灌腸，治療大便不通。藏醫(yī)名著《四部醫(yī)典》中也有類似敘述，灌腸時病人采取低頭屈身體位，先用油潤滑肛門口，然后將肛門藥管插入，管后連盛藥容器，加壓擠入藥液。另外，在《備急千金藥方》、《理淪駢文》等書籍中都有類似記載。古代的使用灌腸法已經(jīng)很好的使用并積累了可貴的經(jīng)驗(yàn)現(xiàn)在，隨著人們對生理功能的研究深入，直腸給藥的給藥方式越來越受到人們的重視并不斷的擴(kuò)大使用的范疇。人體許多部位的黏膜可用于傳遞藥物，如直腸黏膜、鼻腔黏膜、口腔黏膜、陰道黏膜及眼黏膜等，其中直腸黏膜給藥是目前研究較多的全身用藥途徑之一。與其他給藥途徑相比，直腸內(nèi)給藥的優(yōu)點(diǎn)有①直腸給藥保持了藥物的原劑型，避免了口服后消化道酸堿變化或各種酶對藥物的分解。直腸給藥50 70%的藥物可通過直腸吸收并經(jīng)中下靜脈和肛管經(jīng)脈繞過肝臟直接進(jìn)入大循環(huán)，既有局部治療作用，又減少對肝臟的損害通過適當(dāng)直腸給藥，可避免肝臟首過效應(yīng)；②直腸吸收比口服吸收慢，以延長藥物作用時間；③直腸給藥可起到局部和/或全身作用；藥物在腸腔內(nèi)形成高濃度，藥力直達(dá)病灶發(fā)揮作用。直腸給藥具有操作簡單、適應(yīng)范圍廣、療效可靠、無創(chuàng)等多種優(yōu)勢，給藥法操作簡單，不受任何條件限制，便于基層推廣，應(yīng)用前景十分樂觀。直腸給藥使用方便，不良反應(yīng)小，不易口服及注射給藥的嬰幼兒和對胃腸有刺激性，在胃中不穩(wěn)定或有明顯的肝臟首過效應(yīng)的藥物尤其適用。對特殊患者，如兒童或胃腸病患者，可作為常規(guī)用藥的替代劑型。此外，隨著給藥途徑研究的不斷深入，通過直腸給藥發(fā)揮全身性治療作用的藥物制劑逐步為人們所重視，也有越來越多的專家把注意力轉(zhuǎn)向直腸給藥系統(tǒng)的研究。目前，直腸給藥也存在的一些缺陷①藥代動力學(xué)問題，大部分直腸給藥的藥物及制劑缺乏較為嚴(yán)格的藥代動力學(xué)研究證實(shí)，只是明確藥代動力學(xué)過程，藥物經(jīng)直腸粘膜吸收和代謝的途徑菜更加清晰，直腸給藥才便于更進(jìn)一步推廣；②局部刺激性；③劑型對使用效果的影響。直腸給藥的應(yīng)用范疇中包括兩類，1、治療結(jié)腸、前列腺、直腸內(nèi)局部性疾病。2、治療全身性疾病，如全身或局部疼痛、發(fā)熱性疾病。直腸給藥的目前劑型有大致分為兩類，第一類為固體制劑，如栓劑、片劑、膠囊劑，用藥后需依靠分泌物或直腸內(nèi)液體來溶解和分散的藥物。第二類藥物液體，如灌腸液、乳劑、洗劑等，通過某種方式注入直腸內(nèi)。現(xiàn)有劑型各有所長、又各有所缺，要么局部濃度過高，要么分布不均，要么容易流失。因此開發(fā)具有均勻分布良好又不容易流失的直腸給藥制劑是當(dāng)前研究者所面臨的重要挑戰(zhàn)。退熱劑直腸給藥的劑型退熱劑直腸給藥的劑型主要是栓劑，栓劑在直腸內(nèi)的釋放過程分為熔融、擴(kuò)展、沉積、潤濕及溶出5個步驟。因此，栓劑吸收慢而不完全很大程度上取決于其基質(zhì)的性質(zhì)、表面活性劑或其它添加利的使用以及活性成分顆粒大小等因素。近年來，人們針對栓劑吸收的控制技術(shù)進(jìn)行了許多改進(jìn)，發(fā)展了中空栓、速釋栓、雙層栓、微囊栓、滲透泵栓、明膠等劑型，提高了栓劑的吸收速率和程度。此外，退熱劑溶液也可經(jīng)直腸應(yīng)用。有研究表明，直腸退熱劑溶液吸收比栓劑快，Cmax更高，這可能是由于沒有從基質(zhì)中釋放出來的過程以及其擴(kuò)撤度較大的緣故。 Kolloffel等經(jīng)直腸給予6名兒童20mg/kg的對乙酰氨基酚溶液，其Cmax為11. 7mg/L, AUC 為48. 3mg/(L · h)，顯著高于栓劑；Tmax為1. 6h，顯著快于栓剎，但其吸收與口服給藥相比仍是不完全和延遲的。兒童退熱劑直腸給藥有其明確的實(shí)用價值，是替代口服給藥的一種重要途徑，但還需作更多的臨床觀察和研究。溫度敏感的高分子聚合物、PH值敏感的高分子聚合物及離子強(qiáng)度敏感的高分子聚合物的出現(xiàn)給藥物研究者們藥帶來了希望。這些高分子聚合物具有因環(huán)境因素變化而由溶液狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z態(tài)的性質(zhì)，利用這一性質(zhì)設(shè)計(jì)的給藥系統(tǒng)，既融合了溶液與凝膠的優(yōu)點(diǎn)又避免了二者的不足，克服上述二類藥物的缺點(diǎn)，并使它們的優(yōu)點(diǎn)集中在同一制劑中，為直腸給藥合理用藥展示出非常理想的應(yīng)用前景。已經(jīng)有專利報(bào)道(Suppository composition of the drug which undergo the hepatie first-pass effect. . W09730693,1997-08-28) 了相變溫度介于 30 60°C 的泊洛沙姆液體，還有專禾1Ji艮道(Thermoreversible gel as a liquid pharmaceutical Carrier for a galenic formulation. EP0551626，1993-07-21) PH 敏感的卡波姆與泊洛沙姆合用能夠獲得具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度及良好流交學(xué)性質(zhì)的凝膠。還有專利報(bào)道將不同配伍的凝膠制劑應(yīng)用于眼部用藥和陰道用藥。發(fā)熱是最為常見的癥狀之一，積極有效的退熱治療是救治過程中的主要措施，目前口服給藥常是首選途徑。然而，當(dāng)患兒在惡心、嘔吐、抽搐以及不合作等情況下，經(jīng)直腸給藥則成為一種簡便、有效、安全的替代途徑。而且，對那些易受胃腸道消化液破壞或其肝臟首過效應(yīng)明顯的退熱列，經(jīng)直腸給藥往往能取得比口服給藥更好的退熱效果。此外，許多非甾體類抗炎藥物(NonsteriodAmti-inflammatoryDrugs，NSAID)經(jīng)直腸給藥還能減少對肝臟的損害及胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，小兒退熱劑經(jīng)直腸給藥具有其特殊的實(shí)用價值。 國內(nèi)、外臨床實(shí)踐中，用于兒童退熱的主要是對乙酰氨基酚、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、雙氯芬酸等NSAID，因?yàn)榘l(fā)熱常同時伴有疼痛和炎癥，所以同時具有鎮(zhèn)痛和抗炎活性的退熱劑是治療兒童發(fā)熱的首選。當(dāng)前退熱劑直腸給藥的劑型主要是栓劑，栓劑在直腸內(nèi)的釋放過程分為熔融、擴(kuò)展、沉積、潤濕及溶出5個步驟。因此，栓劑吸收慢而不完全很大程度上取決于其基質(zhì)的性質(zhì)、表面活性劑或其它添加利的使用以及活性成分顆粒大小等因素。近年來，人們針對栓劑吸收的控制技術(shù)進(jìn)行了許多改進(jìn)，發(fā)展了中空栓、速釋栓、雙層栓、微囊栓、滲透泵栓、明膠等劑型，提高了栓劑的吸收速率和程度。
此外，退熱劑溶液也可經(jīng)直腸應(yīng)用。有研究表明，直腸退熱劑溶液吸收比栓劑快，Cmax更高，這可能是由于沒有從基質(zhì)中釋放出來的過程以及其擴(kuò)撤度較大的緣故。 Kolloffel等經(jīng)直腸給予6名兒童20mg/kg的對乙酰氨基酚溶液，其Cmax為11. 7mg/L, AUC 為48. 3mg/(L · h)，顯著高于栓劑；Tmax為1. 6h，顯著快于栓剎，但其吸收與口服給藥相比仍是不完全和延遲的。兒童退熱劑直腸給藥有其明確的實(shí)用價值，是替代口服給藥的一種重要途徑，但還需作更多的臨床觀察和研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的問題在于提供一種用于退熱的直腸用原位凝膠劑及其制備方法，提供一種新的用于退熱的制劑，既保留了直腸用藥的優(yōu)勢，并克服了現(xiàn)有直腸用藥的局部濃度過高、分布不均的問題。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)一種用于退熱的直腸用原位凝膠劑，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)，包括以下組分退熱藥物1 20%、原位凝膠基質(zhì)5 30%、增粘劑0. 1 10%、潤滑劑0. 1 10%、防腐劑0.1 10%、透皮吸收調(diào)節(jié)劑0. 1 10%，余量為水；所述的原位凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、卡波姆、海藻酸鈉、去乙酰殼聚糖中的一種或幾種。所述的退熱藥物為對乙酰氨基酚、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、雙氯芬酸、吡羅昔康、阿司匹林中的一種或幾種。所述的增粘劑為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚卡波非、聚羧乙烯、透明質(zhì)酸鈉、聚乙烯醇、聚維酮中的一種或幾種。所述的潤滑劑為甘油、透明質(zhì)酸鈉、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、三醋精中的一種或幾種。所述的透皮吸收調(diào)節(jié)劑為簿荷腦、龍腦、月桂氮酮中的一種或幾種。所述的防腐劑為苯甲酸、苯甲酸鈉、苯扎溴銨、苯扎氯銨、尼泊金甲酯、尼尼泊金乙酯、三氯叔丁醇、洗必泰的一種或幾種。上述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑的制備方法，包括以下步驟首先按照退熱藥物1 20%、原位凝膠基質(zhì)5 30%、增粘劑0. 1 10%、潤滑劑 0. 1 10%、防腐劑0. 1 10%、透皮吸收調(diào)節(jié)劑0. 1 10%的質(zhì)量分?jǐn)?shù)準(zhǔn)備好各組份原料；然后將退熱藥物、防腐劑、透皮吸收調(diào)節(jié)劑、潤滑劑、增粘劑加入水中，充分?jǐn)嚢柚练稚⒕鶆?；再在冰浴條件下加入原位凝膠基質(zhì)，充分?jǐn)嚢韬笕芙猓? 10°C冷藏保存，直至形成澄明的溶液，再添加水使各組份含量至預(yù)定的濃度，得到用于退熱的直腸用原位凝膠劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果本發(fā)明提供的用于退熱的直腸用原位凝膠劑是一種直腸給藥的新劑型。該劑型是以對環(huán)境溫度敏感的具備相態(tài)變化的原位凝膠化物質(zhì)作為包含藥物的基質(zhì)，以液體形態(tài)直腸給藥后，在直腸粘膜表面鋪展并形成凝膠層，即在體外常溫條件下為液體，注入直腸內(nèi) (體內(nèi)溫度的在37°C左右)，由于溫度的變化引起膠凝物質(zhì)發(fā)生聚合相變而形成為凝膠。這樣的給藥方式不僅沒有用藥死角，同時還通過添加生物粘附物質(zhì)加強(qiáng)吸附能力延長藥物作用，減少固體制劑引起的便意引起藥物的排泄。由于在直腸表面形成的凝膠層的粘附性，藥物滯留在用藥部位的時間延長，從而有效地發(fā)揮各種藥物的功效。由在粘膜表面形成了均勻分布的凝膠層，克服了現(xiàn)有液體制劑存在的易流失、易聚集和固體制劑及半固體藥物制劑存在的涂布不均、有用藥死角等問題，也有效避免了現(xiàn)有的用于直腸的劑型因藥物分布不均局部用藥濃度過高所引起的刺激性和毒副作用。此外，還通過添加含有生物粘附物質(zhì)作為增粘劑，加強(qiáng)吸附能力以延長藥物作用時間本發(fā)明提供的用于退熱的直腸用原位凝膠劑具有良好的包容性，既可以是具體的藥用成分也可以是中藥提取物的有效成分。采用退熱藥物之后，可用于治療發(fā)熱性疾病。


圖1為灌注直腸用原位凝膠劑之后的溫度-時間曲線圖；圖2為灌注直腸用原位凝膠劑之后的血藥濃度-時間曲線圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供一種用于退熱的直腸用原位凝膠劑，該劑型是以對環(huán)境敏感的具備相態(tài)變化的原位凝膠化物質(zhì)作為包含藥物的基質(zhì)，以液體形態(tài)直腸給藥后，在直腸粘膜表面鋪展并形成凝膠層，以退熱藥物作為藥用成分之后，可用于治療發(fā)熱性疾病。下面結(jié)合具體的實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，所述是對本發(fā)明的解釋而不是限定。發(fā)熱是最為常見的癥狀之一，由于發(fā)熱常同時伴有疼痛和炎癥，所以同時具有鎮(zhèn)痛和抗炎活性的退熱劑是治療發(fā)熱的首選。而本發(fā)明的藥用成分選用以下退燒藥物乙酰氨基酚、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、雙氯芬酸、吡羅昔康、阿司匹林、非留體抗炎類藥物。對乙酰氨基酚(對乙酰氨基酚，ParacetamolAcetaminophen)對乙酰氨基酚是目前世界上應(yīng)用最多的解熱鎮(zhèn)痛劑，在兒科應(yīng)用廣泛，是小兒退熱的首選藥物。許多研究表明，其退熱療效明確，有效血藥濃度為10 20mg/L，口服給藥吸收迅速完全，30min 60min就達(dá)峰值血藥濃度(Cmax)，藥物半衰期(T1/2)約75min 180mino據(jù)報(bào)道，Ia以上小兒經(jīng)直腸用藥要達(dá)到和維持有效血藥濃度，首次劑量必須在 40mg/kg左右甚至更多，但增大劑量并不能使有效血藥濃度提前到達(dá)，其Cmax仍出現(xiàn)在池左右。Anderson等按40mg/kg給予20名Ia 17a發(fā)熱患者栓劑，在Ih 濁內(nèi)就達(dá)到了有效血藥濃度，平均Cmax為(17. 4士7. 4)mg/L，平均Tmax為(2. 3士 1. 2)h，給藥6h后血藥濃度仍維持在(0. 6 士 4. 5)mg/L。對乙酰氨基酚之所以能在臨床尤其是在兒科得以廣泛應(yīng)用，主要是因其療效好， 不良反應(yīng)小，耐受性好，且用藥安全。它沒有抗炎和抗凝作用，也沒有NSAID的典型不良反應(yīng)，如影響血小板功能。對胃粘膜的刺激性及線粒體功能障礙等。在推薦劑量范圍內(nèi)很少發(fā)生不良反應(yīng)。當(dāng)血藥濃度大約為有效血藥濃度的10倍，即大約為150mg/L(990ymol/L) 時，才會導(dǎo)致肝臟毒性。對于兒童，最小的潛在單劑毒性劑量為150mg/kg，但對伴有肝、緊疾病和脫水或營養(yǎng)不良的患兒，最小潛在毒性劑量應(yīng)較之更低。此外，迄今為止，還未見直腸用藥后引起直腸局部刺激性的報(bào)道。布洛芬(Ibuprofen)布洛芬是芳基丙酸類NSAID，當(dāng)小兒不能服用對乙酰氨基酚或服用療效不佳時，此藥是最常選用的小兒退熱藥物。其口服吸收迅速，45min 90min達(dá)Cmax，T1/2約為1.9h，與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99%，體內(nèi)代謝迅速，由尿排出，治療發(fā)熱的推薦劑量是每他 他給予 5 10mg/kgo布洛芬對于3mo 1 兒童有確切的退熱療效。許多研究表明，布洛芬比對乙酰氨基酚的退熱效應(yīng)更強(qiáng)且更持久，其退熱療效至少持續(xù)他 他。Var^sch將141名具有高熱驚厥史、平均年齡為2. Ia的發(fā)熱患兒隨機(jī)分為兩組，一組給予5mg/kg布洛芬糖漿，另一組給予10mg/kg外熱息痛糖漿。兩組都在給藥后4h達(dá)最大降溫效應(yīng)，但布洛芬的最大降溫值比外熱息痛低0. 5°C。由于患兒有高熱驚厥史，在退熱治療時要求快速降溫，保持持久的療效，所以布洛芬可能是預(yù)防高熱驚厥的最好選擇。然而，臨床應(yīng)用布洛芬直腸給藥退熱的研究較少。有研究表明，直腸給藥比口服吸收更慢，藥物平均滯留時間和Tmax比口服長Ih 池。但從吸收量看，把直腸給藥與口服給藥相比是可行的，其平均AUC和Cmax是口服相應(yīng)值的87%和62%。而布洛芬溶液直腸給藥比懸液直腸給藥的吸收更好，生物利用度更高。因此，直腸給予布洛芬溶液可以在不能經(jīng)口服給藥的兒童中應(yīng)用。Kokki以40mg/(kg · d)的布洛芬栓劑(分4次給予)用于81名 Ia 如的手術(shù)兒童，研究證明，布洛芬栓劑有明顯鎮(zhèn)痛效應(yīng)，且術(shù)后d2的退熱效應(yīng)也非常明顯。該藥雖比口服給藥吸收慢，但也能很好吸收，且療效持久，沒有呼吸抑制和鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)。但該藥經(jīng)直腸給藥的藥效學(xué)和藥動學(xué)均需進(jìn)一步研究。尼美舒利(Nimesulide)尼美舒利是具有明顯解熱鎮(zhèn)痛、抗炎活性的磺酰苯胺類藥物，是目前少數(shù)高度選擇性抑制C0X-2活性的藥物之一。其口服吸收好，Tmax約Ih 2h，T171為池 池，有效血藥濃度對持續(xù)他 他。其口服推薦劑量為5mg/ (kg · d)，分2次 3次服用。尼美舒利直腸給藥比口服給藥達(dá)峰慢，Cfflax更低，相對生物利用度在 64% 之間。qiai直腸用藥后，在24h 4 可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，很少發(fā)生藥物蓄積，且患者的性別和年齡對該藥的藥代動力學(xué)影響不大。盡管尼美舒利經(jīng)直腸給藥比口服給藥吸收差，但其退熱效應(yīng)迅速而明顯。IOOmg栓劑用于48名平均體溫為38. 9°C的兒童，在給藥后Ih就明顯降溫，于池達(dá)最大降溫效應(yīng)，平均體溫為37. 2°C。許多研究表明，尼美舒列直腸給藥的退熱能力大于對乙酰氨基酚，且持續(xù)時間更長。DApuzzo將48名Ia 8a因各種原因發(fā)熱的兒童分為兩組，一組給予IOOmg 尼美舒利栓劑另一組給予200mg對乙酰氨基酚栓劑。在用藥后Ih兩組體溫都顯著降低，但從h2開始，尼美舒利組的體溫比對乙酰氨基酚組的正?；厔莞臁Ｓ纱丝梢?，尼美舒利的總體退熱療效顯著優(yōu)于對乙酰氨基酚。Salzerg也發(fā)現(xiàn)，IOOmg尼美舒利栓劑在小兒解熱鎮(zhèn)痛和緩解其他相關(guān)癥狀上都優(yōu)于200mg對乙酰氨基酚栓劑。另外，有研究表明，200mg尼美舒利栓劑的退熱療效優(yōu)于IOOOmg阿斯匹林栓劑，且耐受性更好。尼美舒利的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，約在10%以內(nèi)，耐受性好。最常見的是胃腸道不良反應(yīng)，但由于其高度選擇性抑制C0X-2活性，對C0X-1不發(fā)揮作用，因而比同類其它藥物的胃腸道不良反應(yīng)更小，消化道潰瘍和出血少見。該藥直腸給藥耐受性好，偶有短暫血管擴(kuò)張。出汗過多和低血壓等不良反應(yīng)發(fā)生。酮洛芬(Ketoprofen)許多研究表明，酮洛芬是體外最強(qiáng)的前列腺素合成抑制劑，在體內(nèi)也是一種很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛、抗炎藥物，其效應(yīng)比雙氟芬酸強(qiáng)。該藥口服吸收好，起效快，Tmax約lh，1/2約為 1.9h多次給藥不易蓄積。動物試驗(yàn)表明，酮洛芬直腸給藥后，Tfflax雖然比口服晚約lh，Cfflax比口服給藥低，價其生物利用度較高，只比口服低20%，直腸懸液與栓劑的吸收速率沒有明顯差別，且變異性更小。有研究表明，酮洛芬栓劑用于小兒退熱的療效明顯，總有效率可達(dá)96.2%，其中顯效74. 6%，有效21. 6%,30min內(nèi)肛溫下降> 0. 5°C者占57. 6%，Ih內(nèi)臟溫卜降> 0. 5°C者有96. 5%。用藥后肛溫平均30min下降0. 51，111下降1. 2°C，2h下降1. 5°C，3h下降1. 8°C， 與口服片劑的解熱效果基本相同，但其胃腸道不良反應(yīng)比口服小。Carmelli的研究也表明， 30mg的酮洛芬栓劑用于6mo 3a的發(fā)熱兒童，60mg的栓劑用于3a 13a的發(fā)熱兒童，其退熱療效及耐受性均較好。因此，推薦兒童經(jīng)直腸給予酮洛芬栓劑劑量2. . O 3. 5mg/kg。 與其它NSAID —樣，酮治芬最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，約占86% ；酮洛芬的肝、腎損害報(bào)道少見，且其腎功能損害是可逆的，撤藥后可很快恢復(fù)止常。許多研究表明，酮洛芬直腸給藥比口服有更少的胃腸道損害，其機(jī)制時能是避免了藥物的活性部分與胃腸粘膜的接觸、直腸給約后僅約1. 2%的患兒出汗較多或肛溫過低，未見明顯的全身不良反應(yīng)和局部刺激作用。雙氯芬酸(Diclofenac)雙氯芬酸是芳基乙酸類新型NSAID，具有藥效強(qiáng)、劑量低、個體差異小、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)、其口服給藥Tmax約池，平均T1/2為1.池 1.他，有明顯的首過敏應(yīng)，生物利用度僅 60%，主要經(jīng)肝臟代謝；Ia以上小兒的推薦劑量為1 3mg/(kg · d)。有研究表明，由于雙氟芬酸口服后肝臟的過效應(yīng)明顯，其栓劑經(jīng)直腸給約的吸收、 利用可能比口服更好。12名健康自愿者被隨機(jī)分為兩組，并分別給予相同劑量的栓劑和片劑。其藥代動力學(xué)特征比較發(fā)現(xiàn)，栓劑的Cmax比口服劑型高(分別為(1.1935士0.02M)、 (0.899士0。0096)mg/L)，Tmax 比口服劑型明顯縮短(分別為(0. 625t士0. 065)、 (1. 58士0. 06)h)，AUC 比口 服劑型高(分別為(2. 5789士0. 0779)、(2. 4053士0. 0351)mg/ (L · h)，栓劑與口服的相對生物利用度為(107. 19士3. 2) %，兩種途徑的半衰期無差利，都約為1. 5h。許多對治療兒童發(fā)熱的研究都夜明，以氯芬酸直腸給藥退熱作用迅速而強(qiáng)大。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，按0. 25 0. 5mg/kg劑量直腸給予雙氯芬酸可使各種原因發(fā)熱的兒童體溫降低 1. 5°C，其退熱效應(yīng)出可維持4h 6h，與口服給藥一致。而有人研究在雙盲對照試驗(yàn)中，根據(jù)年齡將43名因感冒而發(fā)熱的兒童(平均溫度為39.3°C")分為兩組，分別給予雙氯苯酸栓利25、50mg，兩組體濕在給藥后池后均達(dá)正常，并維持在37°C以下長達(dá)6h。此外，另有研究表明，IOOmg以氯苯酸栓劑與200mg尼美舒利栓制的退熱作用相似。觀察他因患兒體溫由 38. 6°C降至 36. 6"C。雙氯芬酸的不良反應(yīng)一般較溫和，且不常見，最常見的主要是抗前列腺素子系統(tǒng)引起的不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，不良反應(yīng)中胃腸道癥狀占10.2%，表現(xiàn)為惡心、嘔時、胃不適等； 其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，占0. 3%，發(fā)現(xiàn)為頭痛、眼化等；此外，也有急性胰腺炎、休克、光敏性皮炎及經(jīng)直腸給藥引起直腸出血的報(bào)道，但很少見。體溫明顯升高的患者應(yīng)用雙氯芬酸栓劑后的退熱效應(yīng)更強(qiáng)、更持久，但卻易導(dǎo)致急性腎衰或休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)。實(shí)施例1含有對乙酰氨基酚的直腸用原位凝膠制劑
功能組分質(zhì)量百分比對乙酰氨基酚5%泊洛沙姆20%羥丙基纖維素1%甘油2%苯甲酸鈉0.5%簿荷腦1%水70.5%按以上質(zhì)量百分比，首先在50g注射用水中分別加入對乙酰氨基酚5g、甘油2g、苯甲酸鈉0. 5g、簿荷腦lg，充分?jǐn)嚢韬笕芙?；然后泊洛沙?407) 20g、羥丙基纖維素Ig在冰水浴攪拌條件下，緩慢加入上述溶液中，低溫冷藏保存，直至形成澄明的溶液，再添加注射用水20. 5g，使各組份含量至預(yù)定的濃度，得到含有對乙酰氨基酚的直腸用原位凝膠制劑， 可應(yīng)用于兒童等特殊人群的高熱的退燒。實(shí)施例2含有布洛芬的直腸用原位凝膠制劑
功能組分質(zhì)量百分比布洛芬10%泊洛沙姆20%海藻酸鈉2%羥丙基纖維素1%甘油2%新潔爾滅0.5%簿荷腦1%水63.5% 先將布洛芬原料進(jìn)行微粉粉碎成超細(xì)微粉10g，分散在50g注射用水中，攪拌使分散均勻，加入新潔爾滅0. 02g,甘油lg，海藻酸鈉2g，混合均勻，在冰水浴攪拌條件下緩慢加入泊洛沙姆(407) 18g、羥丙基纖維素Ig到上述溶液中，添加注射用水，使各組份含量至預(yù)定的濃度，低溫冷藏保存，攪拌均勻后分裝即可，該制劑是用于發(fā)熱性疾病的藥物制劑。實(shí)施例3 含有尼美舒利的原位凝膠制劑
功能組分質(zhì)量百分比尼美舒利15%泊洛沙姆(407)18%泊洛沙姆(188)3%羥丙基甲基纖維素2%丙二醇5%尼泊金甲酯1%月桂氮酮2%水44%先將尼美舒利原料進(jìn)行微粉粉碎成超細(xì)微粉，將15g尼美舒利分散在40g水溶液中，攪拌使分散均勻，加入尼泊金甲酯lg，丙二醇5g，月桂氮酮2g混合均勻，在冰水浴攪拌條件下緩慢加入泊洛沙姆(407) 18g、泊洛沙姆(188) 3g到上述溶液中。低溫冷藏保存，攪拌均勻后分裝即可。該制劑是用于發(fā)熱性疾病的藥物制劑。實(shí)施例4 含有酮洛芬的原位凝膠制劑
功能組分質(zhì)量百分比酮洛芬2%卡波姆30%羥乙基纖維素1%山梨醇1%尼尼泊金乙酯1%龍腦1%水64% 先將酮洛芬原料進(jìn)行微粉粉碎成超細(xì)微粉，將2g酮洛芬分散在50g水溶液中，攪拌使分散均勻，加入羥乙基纖維素lg、尼尼泊金乙酯lg，山梨醇lg，龍腦Ig混合均勻，在冰水浴攪拌條件下緩慢加入卡波姆30g到上述溶液中。低溫冷藏保存，攪拌均勻后分裝即可。 該制劑是用于發(fā)熱性疾病的藥物制劑。實(shí)施例5 含有雙氯芬酸的原位凝膠制劑
功能組分質(zhì)量百分比雙氯芬酸5%去乙酰殼聚糖25%聚乙烯醇5%聚乙二醇2%洗必泰1%簿荷腦0.5%水61.5%先將雙氯芬酸原料進(jìn)行微粉粉碎成超細(xì)微粉，將5g雙氯芬酸分散在50g水溶液中，攪拌使分散均勻，加入聚乙烯醇5g、洗必泰lg，聚乙二醇2g，簿荷腦0. 5g混合均勻，在冰水浴攪拌條件下緩慢加入去乙酰殼聚糖25g到上述溶液中。低溫冷藏保存，攪拌均勻后分裝即可。該制劑是用于發(fā)熱性疾病的藥物制劑。實(shí)施例6 含有對乙酰氨基酚、阿司匹林的原位凝膠制劑
功能組分質(zhì)量百分比對乙酰氨基酚10%阿司匹林10%卡波姆30%甘油2%透明質(zhì)酸鈉1%尼泊金甲酯0.5%簿荷腦0.5%水46% 先將對乙酰氨基酚、阿司匹林分別進(jìn)行微粉粉碎成超細(xì)微粉，將IOg對乙酰氨基酚、IOg阿司匹林分散在40g水溶液中，攪拌使分散均勻，再加入甘油2g、尼泊金甲酯0. 5g， 透明質(zhì)酸鈉lg，簿荷腦0. 5g混合均勻，在冰水浴攪拌條件下緩慢加入卡波姆30g到上述溶液中。低溫冷藏保存，攪拌均勻后分裝即可。該制劑是用于發(fā)熱性疾病的藥物制劑。實(shí)施例7 含有對乙酰氨基酚、吡羅昔康的原位凝膠制劑
功能組分質(zhì)量百分比對乙酰氨基酚10%吡羅昔康2%泊洛沙姆10%卡波姆10%甘油1%羧甲基纖維素10%苯甲酸鈉1%簿荷腦1%水55%先將對乙酰氨基酚、吡羅昔康分別進(jìn)行微粉粉碎成超細(xì)微粉，將IOg對乙酰氨基酚、2g吡羅昔康分散在40g水溶液中，攪拌使分散均勻，再加入甘油lg、苯甲酸鈉lg，羧甲基纖維素10g，簿荷腦Ig混合均勻，在冰水浴攪拌條件下緩慢加入泊洛沙姆10g、卡波姆IOg 到上述溶液中。低溫冷藏保存，攪拌均勻后分裝即可。該制劑是用于發(fā)熱性疾病的藥物制劑。藥效試驗(yàn)具體將按照實(shí)施例1方法制備的原位凝膠制劑，進(jìn)行動物模型藥效試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動物雄性大白兔(體重2. 8 士 0. 5kg)實(shí)驗(yàn)方法大白兔禁食4 后，直腸正常溫度38. 3士0. 6°C，按0. 5ml/kg的劑量給大白兔沿耳靜脈注射傷寒vi多糖菌苗，菌苗注入后，直腸溫度上升1. 0 1. 5°C，持續(xù)6小時以上。注射菌苗Ih后待體溫上升后，對大白兔直腸注入原位凝膠劑，給藥后在每隔20min 測體溫一次、高效液相檢測血藥濃度一次，計(jì)算不同時間的體溫平均值，繪制溫度-時間曲線圖，如圖1所示；血藥濃度-時間曲線圖，如圖2所示。如圖1所示的溫度-時間曲線圖，在灌注原位凝膠制劑之前，體溫為40. 2°C，在灌注20min之后，體溫開始下降，尤其在40min之后，體溫迅速下降，至60min之后，體溫降至正常水平，至此以后體溫維持在38. 3°C左右?？梢钥闯觯诠嘧⒃荒z制劑之后，能夠迅速降低實(shí)驗(yàn)動物的體溫。如圖2所示的血藥濃度-時間圖，在灌注原位凝膠制劑之前，血藥濃度為0，在灌注 40min之后，血藥濃度迅速上升，在40min時達(dá)到最高(12. 5 μ g/ml)，在40min之后血藥濃度逐漸下降，只60min之后降至一個平穩(wěn)的濃度。結(jié)果圖1、圖2可以看出，血藥濃度的變化與體溫變化相吻合，當(dāng)血藥濃度達(dá)到最高點(diǎn)時，體溫開始迅速降低，至灌注60min之后都降至一個平穩(wěn)的階段。這表明本發(fā)明所提供的原位凝膠制劑是一種良好的用于發(fā)熱性疾病的藥物制劑。
權(quán)利要求
1.一種用于退熱的直腸用原位凝膠劑，其特征在于，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)，包括以下組分退熱藥物1 20%、原位凝膠基質(zhì)5 30%、增粘劑0. 1 10%、潤滑劑0. 1 10%、防腐劑0. 1 10%、透皮吸收調(diào)節(jié)劑0. 1 10%，余量為水；所述的原位凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、卡波姆、海藻酸鈉、去乙酰殼聚糖中的一種或幾種。
2.如權(quán)利要求1所述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑，其特征在于，所述的退熱藥物為對乙酰氨基酚、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、雙氯芬酸、吡羅昔康、阿司匹林中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求1所述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑，其特征在于，所述的增粘劑為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚卡波非、聚羧乙烯、透明質(zhì)酸鈉、聚乙烯醇、聚維酮中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求1所述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑，其特征在于，所述的潤滑劑為甘油、透明質(zhì)酸鈉、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、三醋精中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求1所述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑，其特征在于，所述的透皮吸收調(diào)節(jié)劑為簿荷腦、龍腦、月桂氮酮中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求1所述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑，其特征在于，所述的防腐劑為苯甲酸、苯甲酸鈉、苯扎溴銨、苯扎氯銨、尼泊金甲酯、尼尼泊金乙酯、三氯叔丁醇、洗必泰、 新潔爾滅的一種或幾種。
7.—種權(quán)利要求1所述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟首先按照退熱藥物1 20%、原位凝膠基質(zhì)5 30%、增粘劑0. 1 10%、潤滑劑 0. 1 10%、防腐劑0. 1 10%、透皮吸收調(diào)節(jié)劑0. 1 10%的質(zhì)量分?jǐn)?shù)準(zhǔn)備好各組份原料；所述的原位凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、卡波姆、海藻酸鈉、去乙酰殼聚糖中的一種或幾種； 所述的退熱藥物為對乙酰氨基酚、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、雙氯芬酸、吡羅昔康、阿司匹林中的一種或幾種；然后將退熱藥物、防腐劑、透皮吸收調(diào)節(jié)劑、潤滑劑、增粘劑加入水中，充分?jǐn)嚢柚练稚⒕鶆?；再在冰浴條件下加入原位凝膠基質(zhì)，充分?jǐn)嚢韬笕芙猓? 10°C冷藏保存，直至形成澄明的溶液，再添加水使各組份含量至預(yù)定的濃度，得到用于退熱的直腸用原位凝膠劑。
8.如權(quán)利要求7所述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑的制備方法，其特征在于，所述的增粘劑為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚卡波非、聚羧乙烯、透明質(zhì)酸鈉、聚乙烯醇、聚維酮中的一種或幾種。
9.如權(quán)利要求7所述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑的制備方法，其特征在于，所述的潤滑劑為甘油、透明質(zhì)酸鈉、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、三醋精中的一種或幾種。
10.如權(quán)利要求7所述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑的制備方法，其特征在于，所述的透皮吸收調(diào)節(jié)劑為簿荷腦、龍腦、月桂氮酮中的一種或幾種；所述的防腐劑為苯甲酸、苯甲酸鈉、苯扎溴銨、苯扎氯銨、尼泊金甲酯、尼尼泊金乙酯、三氯叔丁醇、洗必泰、新潔爾滅的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于退熱的直腸用原位凝膠劑及其制備方法，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)，包括以下組分退熱藥物1～20％、原位凝膠基質(zhì)5～30％、增粘劑0.1～10％、潤滑劑0.1～10％、防腐劑0.1～10％、透皮吸收調(diào)節(jié)劑0.1～10％，余量為水。本發(fā)明提供的用于退熱的直腸用原位凝膠劑不僅沒有用藥死角，同時還通過添加生物粘附物質(zhì)加強(qiáng)吸附能力延長藥物作用，減少固體制劑引起的便意引起藥物的排泄；具有良好的包容性，既可以是具體的藥用成分也可以是中藥提取物的有效成分。
文檔編號A61K47/32GK102258458SQ20111018861
公開日2011年11月30日 申請日期2011年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月6日
發(fā)明者何俊婷, 張琳, 朱驟海, 李宗霖, 楊建剛, 王曉博, 翟帆, 肖志強(qiáng), 麻紀(jì)斌 申請人:陜西新藥技術(shù)開發(fā)中心