專利名稱：持久使血管開的活性物釋放醫(yī)藥產(chǎn)品的制造、方法和使用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有至少一個(gè)層的支架和導(dǎo)管球囊，所述至少一個(gè)層含有至少一種抗增殖、免疫抑制、抗炎、抗真菌和/或抗血栓活性劑；制造這些醫(yī)療裝置的方法；以及所述裝置用于防止再狹窄的用途。
背景技術(shù)：
在人體內(nèi)，只有在損傷的情況下，血液才與除自然血管內(nèi)部外的其它表面接觸。因此，凝血系統(tǒng)通常活化以減少出血，并且在血液與異物表面接觸時(shí)，防止危及生命的血液損失。由于植入物也代表著異物表面，所以對(duì)接收與血液持久接觸的植入物的所有患者治療達(dá)血液與藥物(所謂的抗凝血?jiǎng)?，其抑制凝?接觸的持續(xù)時(shí)間，其中有時(shí)需考慮明顯的副作用。所述血栓形成風(fēng)險(xiǎn)在包含血液的脈管中也作為利用脈管支撐(所謂支架)的風(fēng)險(xiǎn)因子之一出現(xiàn)。在出現(xiàn)脈管縮窄和堵塞時(shí)，支架例如通過尤其冠狀動(dòng)脈的動(dòng)脈硬化性改變來使脈管壁持久擴(kuò)張。用于支架的材料通常為醫(yī)用不銹鋼、鎳-鈦合金或鈷-鉻合金，而聚合物支架也處于研發(fā)期中。支架血栓已在心導(dǎo)管室中在不到的病例中以早期血栓的形式出現(xiàn)，或在醫(yī)院休養(yǎng)期間在2%到5%病例中出現(xiàn)。在約5%病例中，由于動(dòng)脈夾(arterial lock)以及脈管擴(kuò)張引起假性動(dòng)脈瘤的可能性的存在，而引起由干預(yù)所導(dǎo)致的脈管損傷。同樣，在經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(Percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)的情況中，通過引入異物來使凝血活化。由于在所述涉及短期植入物的情況下，問題更實(shí)質(zhì)上見于擴(kuò)張或消除脈管縮窄或堵塞所需的使脈管擴(kuò)大的力。其它極為常見的并發(fā)癥為再狹窄，即脈管再堵塞。盡管支架使脈管堵塞復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低，但截至目前，其仍不能完全預(yù)防所述再狹窄或其本身為引起新內(nèi)膜增生的原因。在特別嚴(yán)重的病例的情況下，植入支架后再堵塞(再狹窄)的比率為高達(dá)30%的反復(fù)醫(yī)院探視患者的主要原因之一。由于PTCA后再堵塞的比率實(shí)質(zhì)上高于支架，所以通常將支架植入具有大規(guī)模狹窄或再狹窄的患者體內(nèi)。在技術(shù)文獻(xiàn)中無法找到關(guān)于術(shù)語再狹窄的確切描述。再狹窄的最常用形態(tài)學(xué)定義為以下定義其將再狹窄定義為脈管直徑減小到不到成功經(jīng)皮血管腔內(nèi)成形術(shù)(PTA， percutaneous transluminal angioplasty)后正常直徑的50%。這是一個(gè)憑經(jīng)驗(yàn)測定的值，其與血液動(dòng)力學(xué)相關(guān)并且涉及缺乏穩(wěn)定科學(xué)基礎(chǔ)的臨床病理學(xué)。實(shí)際上，通常將患者臨床病情加重視為先前經(jīng)治療脈管段再狹窄的癥象。在植入支架期間或在過度擴(kuò)張脈管的情況下引起的脈管損傷會(huì)引起發(fā)炎反應(yīng)，這對(duì)前七天中的恢復(fù)過程起到重要作用。本文中的并發(fā)過程特別與生長因子的釋放相關(guān)，所述生長因子的釋放會(huì)因不受控制的生長而開始增加平滑肌細(xì)胞的增殖，并且因此引起脈管的迅速再狹窄，重新堵塞。甚至在數(shù)周后，當(dāng)支架生長到血管組織中并且被平滑肌細(xì)胞完全包圍時(shí)，會(huì)形成極為特別的瘢痕(新生內(nèi)膜增生)，并且不僅使得支架表面覆蓋，而且還使得支架的整個(gè)內(nèi)部空間堵塞。曾試圖通過研發(fā)經(jīng)由微孔釋放肝素的球囊導(dǎo)管并且后來試圖通過用肝素涂布支架來解決再狹窄的問題，但均未成功(J. Wh0r Ie等人，EuropeanHeart Journal (2001) 22， 1808-1816)。然而，肝素作為抗凝血?jiǎng)┲荒茚槍?duì)最先提出的問題，而且只能在溶液中顯露其全部作用。同時(shí)，這第一個(gè)問題幾乎能通過應(yīng)用抗凝血?jiǎng)┯盟幬锓绞酵耆苊?。預(yù)期現(xiàn)將通過抑制局部平滑肌細(xì)胞生長來解決另一個(gè)問題。這可以例如由放射性支架或含有醫(yī)藥活性劑(其作用優(yōu)選為抗增殖性)的支架來進(jìn)行。已證實(shí)，起源于化學(xué)療法的活性劑紫杉醇(paclitaxel)自身為有效的，其通過不可逆結(jié)合成形紡錘體(forming spindle apparatus)來防止有絲分裂過程中細(xì)胞的分裂。細(xì)胞保持此無法維持的過渡態(tài)，并且細(xì)胞死亡。然而，利用紫杉醇洗脫支架的現(xiàn)有研究表明， 與相同未涂布的支架的相反，紫杉醇在長期后果中導(dǎo)致血栓形成速率增加。這是基于紫杉醇的作用機(jī)制。細(xì)胞分裂期間，微管蛋白的不可逆結(jié)合和穩(wěn)定化使細(xì)胞無法實(shí)現(xiàn)其它細(xì)胞維持功能。最終，細(xì)胞死亡。以此方式，應(yīng)能較好地控制創(chuàng)傷愈合過程，然而，通過產(chǎn)生不再有活力的細(xì)胞材料，將不合需要地實(shí)現(xiàn)發(fā)炎反應(yīng)的增加且因此較強(qiáng)的免疫反應(yīng)。很難遵照紫杉醇的劑量。一方面，除另外由紫杉醇誘導(dǎo)的發(fā)炎過程外，還需對(duì)抗誘導(dǎo)創(chuàng)傷愈合過程的不可避免的反應(yīng)；另一方面，劑量不能小到無法實(shí)現(xiàn)作用。這種進(jìn)退兩難的情形通常使得甚至在半年后，支架上還未形成所需內(nèi)皮層。支架支柱仍未覆蓋并且導(dǎo)致甚至在數(shù)月后患者因血栓形成(晚期急性血栓形成)而死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，或者包圍支架的細(xì)胞組織是由平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞等組成，其在一段時(shí)間后會(huì)再次引起堵塞。出現(xiàn)一種親水性大環(huán)內(nèi)酯類抗生素雷帕霉素(rapamycin)(同義詞西羅莫司 (sirolimus))作為極有利的活性劑，來實(shí)現(xiàn)相同的預(yù)防再狹窄的目的。所述活性劑在移植醫(yī)學(xué)方面特別用作免疫抑制劑，其中與其它免疫抑制活性劑相反，雷帕霉素還抑制腫瘤形成。由于移植后患者體內(nèi)腫瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)增加，而如所知，其它免疫抑制劑(諸如環(huán)孢霉素 A)甚至?xí)龠M(jìn)腫瘤形成，所以投與雷帕霉素是有利的。雷帕霉素的作用機(jī)制尚未完全了解，但其尤其歸因于與蛋白質(zhì)mTOR(雷帕霉素的哺乳動(dòng)物目標(biāo))(一種282kD的磷脂酰肌醇-3激酶)形成復(fù)合物。由于mTOR負(fù)責(zé)一系列細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，此外除免疫抑制作用外，還負(fù)責(zé)細(xì)胞分裂所需的信號(hào)路徑， 所以其還具有消炎、抗增殖和甚至抗真菌特性。
權(quán)利要求
1.一種抗增殖、免疫抑制、抗炎、抗真菌和/或抗血栓活性劑與至少一油、脂肪、脂質(zhì)、 類脂體或蠟或佐劑或載體基質(zhì)組合使用的用途，以涂布導(dǎo)管球囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于其中所述油、脂肪、脂質(zhì)、類脂體或蠟由以下通式表示
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于其中所述載體基質(zhì)為脂肪酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于其中所述脂肪酸選自包含以下的族群 順-9-十四碳烯酸、順-9-十六碳烯酸、順-6-十八碳烯酸、順-9-十八碳烯酸、順-11-十八碳烯酸、順-9- 二十碳烯酸、順-11- 二十碳烯酸、順-13- 二十二碳烯酸、順-15- 二十四碳烯酸、9，12-十八碳二烯酸、6，9，12-十八碳三烯酸、8，11，14- 二十碳三烯酸、5，8，11，14-二十碳四烯酸、7，10，13，16- 二十二碳四烯酸、4，7，10，13，16- 二十二碳五烯酸、9，12，15-十八碳三烯酸、6，9，12，15-十八碳四烯酸、8，11，14，17-二十碳四烯酸、5，8，11，14， 17- 二十碳五烯酸、7，10，13，16，19- 二十二碳五烯酸、4，7，10，13，16，19- 二十二碳六烯酸、 5,8,11- 二十碳三烯酸、4，7，9，11，13，16，19- 二十二碳七-癸酸、9c，lit, 13t_十八碳三烯酸、8t，10t, 12c-十八碳三烯酸、9c，lit, 13c-十八碳三烯酸、紫杉酸、松油酸、5c，11c, 14c- 二十碳三烯酸、6-十八碳炔酸、til-十八碳烯-9-炔酸、9-十八碳炔酸、6-十八碳烯-9-炔酸、tlO-十七碳烯-8-炔酸、9-十八碳烯-12-炔酸、t7, til-十八碳二烯_9_炔酸、t8，tlO-十八碳二烯-12-炔酸以及5，8，11，14- 二十碳四炔酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于其中所述佐劑選自包含以下的族群激肽，緩激肽、胰激肽、組胺或由L-精氨酸釋放擴(kuò)張血管的NO的NOS合成酶、銀杏葉提取物、 DMS0、咕噸酮、類黃酮、類萜、草本和動(dòng)物染料、食品著色劑、季戊四醇四硝酸酯、造影劑和造影劑類似物、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三丁酯和檸檬酸三乙酯和其乙?；苌铩?-吡咯烷酮、苯甲酸苯甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油酯、二乙醇胺、棕櫚酸異丙酯和肉豆蔻酸異丙酯。
6.一種導(dǎo)管球囊，其特征在于涂布有至少一抗增殖、免疫抑制、抗炎、抗真菌和/或抗血栓活性劑與至少一油、脂肪、脂質(zhì)、類脂體或蠟或佐劑或載體基質(zhì)組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的導(dǎo)管球囊，其特征在于其中所述油、脂肪、脂質(zhì)、類脂體或蠟由以下通式表示
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的導(dǎo)管球囊，其特征在于其中所述載體基質(zhì)為脂肪酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的導(dǎo)管球囊，其特征在于其中所述脂肪酸選自包含以下的族群順-9-十四碳烯酸、順-9-十六碳烯酸、順-6-十八碳烯酸、順-9-十八碳烯酸、 順-11-十八碳烯酸、順-9- 二十碳烯酸、順-11- 二十碳烯酸、順-13- 二十二碳烯酸、 順-15- 二十四碳烯酸、9，12-十八碳二烯酸、6，9，12-十八碳三烯酸、8，11，14- 二十碳三烯酸、5，8，11，14- 二十碳四烯酸、7，10，13，16- 二十二碳四烯酸、4，7，10，13，16- 二十二碳五烯酸、9，12，15-十八碳三烯酸、6，9，12，15-十八碳四烯酸、8，11，14，17- 二十碳四烯酸、5， 8，11，14，17- 二十碳五烯酸、7，10，13，16，19- 二十二碳五烯酸、4，7，10，13，16，19- 二十二碳六烯酸、5，8，11- 二十碳三烯酸、4，7，9，11，13，16，19- 二十二碳七-癸酸、9c，lit， 13t-十八碳三烯酸、8t，10t, 12c-十八碳三烯酸、9c，lit, 13c-十八碳三烯酸、紫杉酸、松油酸、5c，11c, 14c- 二十碳三烯酸、6-十八碳炔酸、til-十八碳烯-9-炔酸、9-十八碳炔酸、 6-十八碳烯-9-炔酸、tlO-十七碳烯-8-炔酸、9-十八碳烯-12-炔酸、t7,tll-十八碳二烯-9-炔酸、t8，tlO-十八碳二烯-12-炔酸以及5，8，11，14- 二十碳四炔酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的導(dǎo)管球囊，其特征在于其中所述佐劑選自包含以下的族群 激肽，緩激肽、胰激肽、組胺或由L-精氨酸釋放擴(kuò)張血管的NO的NOS合成酶、銀杏葉提取物、DMS0、咕噸酮、類黃酮、類萜、草本和動(dòng)物染料、食品著色劑、季戊四醇四硝酸酯、造影劑和造影劑類似物、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三丁酯和檸檬酸三乙酯和其乙?；苌?、 2-吡咯烷酮、苯甲酸苯甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油酯、二乙醇胺、棕櫚酸異丙酯和肉豆蔻酸異丙酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的導(dǎo)管球囊，其特征在于其中所述至少一抗增殖、免疫抑制、 抗炎、抗真菌和/或抗血栓活性劑為雷帕霉素。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的導(dǎo)管球囊，其特征在于涂布有雷帕霉素以及至少另一抗增殖、免疫抑制、抗炎、抗真菌和/或抗血栓活性劑，其中所述另一活性劑為阿司匹林、紫杉醇、麥角乙脲、環(huán)孢素A、特麥角脲或埃博霉素。
13.一種具有卷縮支架的導(dǎo)管球囊，其特征在于其中所述支架和球囊上存在一個(gè)不規(guī)則的純紫杉醇層，以及所述支架涂布有含有雷帕霉素的生物穩(wěn)定性聚合物。
14.一種具有包含多個(gè)支柱的卷縮支架的導(dǎo)管球囊，其特征在于其中所述支架支柱之間和球囊與支架之間具有純紫杉醇層，以及其中所述純紫杉醇涂層經(jīng)含有活性劑雷帕霉素的生物可降解聚合物和極性、親水性聚合物覆蓋。
全文摘要
本發(fā)明為持久使血管開的活性物釋放醫(yī)藥產(chǎn)品的制造、方法和使用，涉及包括供釋放雷帕霉素的優(yōu)化涂層的支架和導(dǎo)管球囊以及制造這些涂層的方法。
文檔編號(hào)A61L29/08GK102258811SQ20111018294
公開日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2007年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月3日
發(fā)明者沙班·客思特斯, 羅蘭·河瑞斯, 艾利克·霍夫曼, 邁可·霍夫曼 申請(qǐng)人:漢莫堤克股份有限公司