專利名稱：布洛芬咀嚼片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及掩味的直壓布洛芬咀嚼片。具體而言，本發(fā)明涉及掩味的直壓布洛芬咀嚼片，其包含治療有效量的平均粒徑為250 μ m 400 μ m的布洛芬，以及藥學(xué)上可接受的載體。
背景技術(shù)：
布洛芬是廣泛使用的鎮(zhèn)痛藥和退熱藥，但是由于太苦，不能制成咀嚼片供難以吞咽固體劑型如片劑或膠囊的患者或者需要很快緩解疼痛如牙痛的患者服用。已經(jīng)建議使用也已經(jīng)使用包括但不限于水果味香料的調(diào)味劑。但是，調(diào)味劑對于布洛芬而言并非可靠的掩味劑，因?yàn)槠淇辔斗浅ｋy于掩蓋至可觀的程度。掩蓋咀嚼片中布洛芬味道的傳統(tǒng)方法涉及將布洛芬用不溶于口中但易溶于胃液的屏障或包衣包覆。例如，美國專利號5，215，755中描述了咀嚼片和用于制作咀嚼片的掩味顆粒，其中所述顆粒通過將活性成分和聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉鈉和十二烷基硫酸鈉旋轉(zhuǎn)制粒，并用羥乙基纖維素或羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物包覆。但是， 在口中正常咀嚼時該包衣在布洛芬顆粒上保持完整，從而延遲了布洛芬活性成分的釋放。中國專利CN100542526C還描述了由作為包合劑的β -環(huán)糊精和其他輔料組成的布洛芬咀嚼片。但是，環(huán)糊精復(fù)合體的形成使有效上藥量有限。另外，使用環(huán)糊精成本高，且產(chǎn)率低。中國專利CN11M481C描述了一種制備掩味藥物組合物的方法，該組合物是用于壓制成口嚼藥物片劑，所述方法包括(a)將70 90重量份不溶于水或略溶于水而且具有異味的藥物活性成分和10 30重量份的掩味劑一起摻合，以形成所述藥物和所述掩味劑的干燥摻合物，所述掩味劑選自微晶纖維素、甲基纖維素共處理的微晶纖維素、以及微晶纖維素和甲基纖維素的摻合物；(b)對于100重量份的干燥摻合物，在攪拌下向所得的摻合物中添加35 65重量份的水，以形成水均勻分布于其中的濕顆粒；然后(c)將所述濕顆粒形成為具有光滑均勻表面而且粒徑在100-1000微米范圍內(nèi)的掩味球形顆粒。掩味藥物組合物中的所述藥物活性成分可以是布洛芬。該方法最主要的挑戰(zhàn)是濕法制粒過程需要復(fù)雜的操作和設(shè)備。直接壓片比較簡單并且更為經(jīng)濟(jì)，因此正變得越來越重要。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知通過直接壓片掩蓋布洛芬苦味的難度較大。另外，在布洛芬直接壓片過程中，布洛芬較低的熔點(diǎn)容易導(dǎo)致發(fā)生粘結(jié)的問題。在專利申請US2008/0213361中，描述了直接壓片的布洛芬制劑，其包含 a) 50-99%重量份的結(jié)晶布洛芬，b) 1-15%重量份的細(xì)分輔料，其表面積至少為100m2/g，和 c)0-40%的其他輔料；其中a)、b)和c)的總量等于100%重量份，并且至少50%的布洛芬晶體表面被所述細(xì)分輔料所覆蓋。在該制劑中，布洛芬晶體的平均粒徑為20 μ m 200 μ m, 優(yōu)選25 μ m 110 μ m,暗示較小的顆粒具有更好的技術(shù)效果。另外，該申請并沒有公開或暗示所述布洛芬制劑是味覺上可接受的，并且是可咀嚼的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人驚人地發(fā)現(xiàn)通過將平均粒徑限定為250 μ m 400 μ m，布洛芬易于直接壓片，并且布洛芬的苦味可以被有效的掩蓋。因此基于該發(fā)現(xiàn)作出了本發(fā)明。本發(fā)明提供了一種掩味的直壓布洛芬咀嚼片。具體而言，本發(fā)明提供了一種掩味的直壓布洛芬咀嚼片，其包含治療有效量的平均粒徑為250 μ m 400 μ m的布洛芬，以及藥學(xué)上可接受的載體。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，布洛芬的平均粒徑為300 μ m 400 μ m。在本發(fā)明的掩味直壓布洛芬咀嚼片中，布洛芬存在的量優(yōu)選為200mg 400mg，更優(yōu)選為200mg 300mg。在本發(fā)明的掩味直壓布洛芬咀嚼片中，布洛芬存在的量具體可以是200mg。在本發(fā)明的掩味直壓布洛芬咀嚼片中，布洛芬存在的量具體可以是300mg。在本發(fā)明的掩味直壓布洛芬咀嚼片中，藥學(xué)上可接受的載體可以是稀釋劑、粘合劑、崩解齊 、穩(wěn)定齊 、甜味劑、調(diào)味劑、增味齊 、著色劑、助流劑和潤滑劑中的一種或多種。本發(fā)明的掩味直壓布洛芬咀嚼片的硬度可以是25Ν 100Ν，優(yōu)選40Ν 90Ν。更優(yōu)選的是，本發(fā)明的布洛芬咀嚼片的硬度可以是^N 75Ν。本發(fā)明的掩味直壓布洛芬咀嚼片在味覺上可以接受，可以快速的釋放布洛芬活性成分，并且可以更經(jīng)濟(jì)有效地制備。
具體實(shí)施例方式下面將通過具體的實(shí)施方案描述本發(fā)明的掩味直壓布洛芬咀嚼片。在本發(fā)明的掩味直壓布洛芬咀嚼片中，布洛芬可以以游離酸或鹽的形式存在，適當(dāng)?shù)柠}是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或與堿性胺形成的鹽，或氨基酸鹽例如賴氨酸鹽，具體是布洛芬鈉鹽。根據(jù)本發(fā)明，布洛芬以結(jié)晶顆粒形式存在，平均粒徑為250 μ m 400 μ m，優(yōu)選 300μ400μπι。布洛芬的平均粒徑可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法進(jìn)行測定。例如，平均粒徑可以通過過篩分析和激光衍射粒徑分析儀進(jìn)行測定。優(yōu)選的是，平均粒徑通過激光衍射粒徑分析儀進(jìn)行測定。雖然優(yōu)選所有的顆粒都在上述范圍內(nèi)，但是少量的過小或過大顆粒的存在也是可以接受的。粒徑大于500um的布洛芬可以少于15% wt，粒徑小于150 μ m的布洛芬可以少于10% wt，基于所有布洛芬顆粒的重量。粒徑分布可以通過例如過篩分析進(jìn)行測定?？梢韵虿悸宸疑a(chǎn)廠家定制符合這種要求的晶體顆粒。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知布洛芬的常用劑量為200mg、300mg和400mg。因此，在本發(fā)明的掩味的直壓布洛芬咀嚼片中，布洛芬存在的量優(yōu)選為200mg 400mg，更優(yōu)選為200mg 300mg。特別優(yōu)選的是，本發(fā)明的掩味的直壓布洛芬咀嚼片中，布洛芬存在的量為200mg或 300mgo根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的載體可以是稀釋劑、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、甜味齊U、調(diào)味劑、增味劑、著色劑、助流劑和潤滑劑中的一種或多種。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會意識到用于咀嚼片的其他藥學(xué)上可接受的載體也可以用來制備本發(fā)明的布洛芬咀嚼片。
稀釋劑，包括但不限于蔗糖、甘露醇、木糖醇、安賽蜜、阿斯巴甜、葡萄糖、果糖、 糖精、糖精鈉、山梨醇及其混合物都可以使用。本發(fā)明的優(yōu)選稀釋劑是甘露醇，如可購自 Roquette (法國)的商品名為PEARLIT0L200SD或PEARLIT0L100SD的甘露醇。稀釋劑的存在量可以是片劑重量的10% 90%。本發(fā)明的稀釋劑還可以具有其他功能，如作為甜味劑。本發(fā)明的粘合劑用于增加制劑的粘結(jié)性，從而提供所需的粘結(jié)力以形成粘合塊或在壓縮時壓實(shí)。方便用于直壓片劑的粘合劑包括但不限于噴霧干燥的乳糖、可壓淀粉和 Lieberman etal. ,Pharmaceutical Dosage Forms，2Ed.，Vol. 1，pp. 209-214 (1990)中公幵的那些，該文獻(xiàn)通過引用并入本文。優(yōu)選的粘合劑包括但不限于纖維素、烷基纖維素例如甲基纖維素、羥烷基纖維素例如羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素、 羧甲基纖維素鈉或其混合物、預(yù)凝膠化玉米淀粉或聚乙烯吡咯烷酮?？梢允褂梦⒕Юw維素， 例如可以以商品名AVICEL PH301購自Asahi Kasei的微晶纖維素。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還可以意識到本發(fā)明的咀嚼片可以使用任何新型的粘合劑，例如可購自Roquette(法國)的 Starlac0粘合劑存在的量優(yōu)選為片重的0. 30%。崩解劑，包括但不限于交聯(lián)聚維酮、乙醇酸淀粉鈉、淀粉例如玉米淀粉和干淀粉、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和纖維素產(chǎn)品例如微晶纖維素、超細(xì)(microfine)纖維素、低取代的羥丙基纖維素等可以單獨(dú)使用或混合使用。本發(fā)明優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉， 其例如可以購自FMC(中國)。崩解劑存在的量優(yōu)選為片重的0. 5% 20%。穩(wěn)定劑，包括但不限于三代磷酸鈉、無水碳酸鈉、甘氨酸、檸檬酸等或其混合物。本發(fā)明的優(yōu)選穩(wěn)定劑是無水檸檬酸，其例如可購自RZBC。甜味劑，包括但不限于糖例如果糖、葡萄糖、蔗糖、糖醇如甘露醇、山梨醇或其混合物，以及人工甜味劑如糖精鈉、環(huán)氨酸鈉和阿斯巴甜。甜味劑優(yōu)選存在的量為片重的 0. 90%。本文中的調(diào)味劑指能夠增加混合物味道的物質(zhì)或其混合物。代表性的調(diào)味劑包括但不限于桔子香料、香蕉香料、檸檬薄荷香料、草莓香料、葡萄香料和奶油香料。本發(fā)明優(yōu)選的調(diào)味劑是桔子香料，其例如可購自Firmenich(中國)。調(diào)味劑優(yōu)選存在的量為片重的 0. 5%。增味劑包括但不限于氯化鈉、甘氨酸、檸檬酸、酒石酸等及其混合物。本發(fā)明的優(yōu)選增味劑是無水檸檬酸，其例如可購自RZBC。增味劑優(yōu)選存在的量為片重的 10%。著色劑包括但不限于二氧化鈦顏料、色淀顏料和二氧化鐵顏料。助流劑包括但不限于膠體二氧化硅、滑石粉和表面活性劑，其中表面活性劑單獨(dú)使用或作為和其他助流劑的混合物使用。也可以使用膠體二氧化硅和一種或多種表面活性劑的混合物。本發(fā)明的優(yōu)選助流劑是膠體二氧化硅，例如可以購自Deggusa(德國)。助流劑優(yōu)選存在的量為片重的0. 5% 3%。本發(fā)明的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、氧化鎂、富馬酸硬脂酸鈉、氫化植物油、十二烷基硬脂酸鈉、硬脂酸、玉米淀粉、膠體二氧化硅、滑石及其混合物。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使用硬脂酸鎂，其例如可購自Mallinckrodt ^ic(美國)。潤滑劑存在的量約為片重的0. 1^-6 ^由于本發(fā)明涉及直壓的布洛芬咀嚼片，本領(lǐng)域技術(shù)人員易于意識到適當(dāng)?shù)靥幚恚?例如篩分上述藥學(xué)上可接受的載體，以保證該藥學(xué)上可接受的載體能夠直接和平均粒徑為 250 μ m 400 μ m的布洛芬壓制成片劑。根據(jù)本發(fā)明，要控制通過壓片機(jī)施加的外部壓力，從而使片劑的硬度為25N 100N，優(yōu)選為40N 90N，更優(yōu)選為55N 75N。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會意識到可以根據(jù)患者的不同狀況在所述范圍內(nèi)調(diào)整片劑的硬度。例如，為了保證本發(fā)明的咀嚼片易于被牙痛患者服用，片劑可以壓制得軟一些。硬度通過傳統(tǒng)的硬度測試儀測定，如通過例如可購自 Pharmatron 的 TabletHardness Tester iUlJto實(shí)施例下面提供實(shí)施例以更好得教導(dǎo)和公開本發(fā)明的具體實(shí)施方案，以及本發(fā)明咀嚼片的制備方式。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到這些實(shí)施例僅用于說明目的，可以對其中的配方或方法進(jìn)行變動和修改。這些變動和修改也將落入本發(fā)明的精神和范圍。實(shí)施例1 布洛芬平均粒徑和粒徑分布的測定使用過篩分析法測定布洛芬的粒徑分布。三批布洛芬顆粒由Hubei Granules-Biocause (中國)根據(jù)申請人的要求生產(chǎn)，每批對25g布洛芬顆粒進(jìn)行測定。使用購自 Retsch German 的篩分儀 Vibrotronic TypVEl 和購自 FISHER SCIENTIFIC COMPANY 的美國標(biāo)準(zhǔn)測試篩進(jìn)行測定，振幅為1. 5mm，振動時間為20min。篩的規(guī)格為35目(500 μ m)、 40 目 025 μ m)、45 目(355 μ m)、50 目(300 μ m)、60 目 050 μ m)、70 目(212 μ m)禾口 100 目 (150 μ m)。使用購自Marlven的激光衍射粒徑分析儀(Mastersizer 2000)測定布洛芬顆粒的平均粒徑(D50)。布洛芬的平均粒徑和粒徑分布如表1所示。表1 布洛芬的平均粒徑和粒徑分布
權(quán)利要求
1.掩味的直壓布洛芬咀嚼片，其包含治療有效量的平均粒徑為250μ m 400 μ m的布洛芬，和藥學(xué)上可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的掩味的直壓布洛芬咀嚼片，其中所述布洛芬的平均粒徑為 300μ400μπι。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的掩味的直壓布洛芬咀嚼片，其中所述布洛芬的量為200mg 400mgo
4.根據(jù)權(quán)利要求3的掩味的直壓布洛芬咀嚼片，其中所述布洛芬的量為200mg 300mgo
5.根據(jù)權(quán)利要求4的掩味的直壓布洛芬咀嚼片，其中所述布洛芬的量為200mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的掩味的直壓布洛芬咀嚼片，其中所述布洛芬的量為300mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的掩味的直壓布洛芬咀嚼片，其中所述藥學(xué)上可接受的載體是稀釋齊U、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、調(diào)味劑、增味劑、著色劑、助流劑和潤滑劑中的一種或多種。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的掩味的直壓布洛芬咀嚼片，其硬度為25N 100N。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的掩味的直壓布洛芬咀嚼片，其硬度為40N 90N。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的掩味的直壓布洛芬咀嚼片，其硬度為55N 75N。
全文摘要
本發(fā)明涉及掩味的直壓布洛芬咀嚼片，其包含治療有效量的平均粒徑為250μm～400μm的布洛芬，以及藥學(xué)上可接受的載體。
文檔編號A61P29/00GK102258490SQ20111018288
公開日2011年11月30日 申請日期2011年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月1日
發(fā)明者劉江南, 楊芳, 楊蕾 申請人:中美天津史克制藥有限公司