專利名稱：丁酸氯維地平乳劑及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及丁酸氯維地平乳劑，特別是用于靜脈注射的乳劑，本發(fā)明還提供了制備所述乳劑的方法。另外，本發(fā)明還涉及所述乳劑在制備用于治療高血壓(特別是用于不適合口服降壓藥治療的患者的高血壓)的藥物中的用途。
背景技術：
在許多嚴重的臨床情況下，例如在進行心臟手術、腦部手術、矯形手術或纖維手術的大多數患者中，可調整的血壓控制具有很大的重要性。在這些情況下，往往最重要的是要迅速地、安全地將血壓降低到某一預定水平，并將其維持某一預定的時間，然后使其迅速恢復正常。在此情況下最重要的是要最大限度地減少給予患者的施用體積，因此施用濃縮的藥物制劑是很重要的。目前用于上述適應癥的藥物主要有硝普鈉、硝酸甘油和尼卡地平。但這些藥物存在各自的缺點，例如，硝普鈉具有氰化物中毒的危險，其次對患有冠狀動脈疾病的患者的局部心肌血流有影響。硝酸甘油也是十分速效的，但作用太低，且需要在很高劑量下施用，因此容易引起心輸出的減弱。尼卡地平是一種二氫吡啶類鈣拮抗劑，具有高的血管選擇性，但該類化合物作用持續(xù)的時間太長。丁酸氯維地平(clevidipine butyrate)，化學名為 4_(2，3_ 二氯苯基)_1，4_ 二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，是一種短效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，其結構式如下
丁酸氯維地平是一種超短效的靜脈注射用鈣通道阻斷劑。由Astrakneca公司研制， 2008年8月首次在美國上市，商品名Cleviprex。其具有高度的血管及心肌選擇性，在體內迅速代謝為非活性物質。具有起效快、作用消除也快，可遞增劑量精確控制血壓等特點。與目前許多靜脈注射經腎和肝代謝的降壓藥不同，其在血液和組織中代謝，因而不在體內蓄積。目前已有作為注射乳劑的市售產品，用于治療不宜口服或口服無效的高血壓，也可用于治療外科手術后急性血壓升高。目前已上市的注射乳劑產品中采用精制大豆油、精制卵磷脂、濃甘油、氫氧化鈉和注射用水。但精制大豆油中主要為長鏈甘油三酯，其容易被肝、脾、 肺等器官的網狀內皮細胞所吞噬、沉積而危害免疫功能。因此，現有技術中仍迫切需要提供一種替代性的丁酸氯維地平乳劑藥物產品，其不僅能滿足迅速、安全和可調整的血壓控制的臨床要求，并且還具有更好的安全性。

發(fā)明內容
本發(fā)明人經過多次試驗，意外地發(fā)現脂質相與乳化劑的組合可提供所意圖的丁酸氯維地平釋放要求。具體來說，本發(fā)明提供了丁酸氯維地平乳劑，其包含丁酸氯維地平、
3脂質相、乳化劑，以及水或緩沖劑。在本發(fā)明的一個方面，提供了一種丁酸氯維地平乳劑，其中作為活性成分的丁酸氯維地平的用量為整個乳劑重量的0. 001%-20%，優(yōu)選0. 01%-10%，更優(yōu)選0. 0廣5%，特別是 0.01% 1%。特別地，所述脂質相可選自各種中鏈甘油三酯，即長度為8至12個碳原子的直鏈脂肪酸甘油酯。其實例可見歐洲藥典中的中鏈甘油三酯Miglyol812N，包含月50-65%的辛酸(8個碳原子)和30-45%的癸酸(10個碳原子)。也可以存在己酸(6個碳原子)，其最高含量可達約m。中鏈甘油三酯的來源包括例如棕櫚油、椰油和黃油。本發(fā)明的所述乳劑中的乳化劑為能使其它物質變成乳化狀態(tài)的藥劑，常用的乳化劑是表面活性劑、高分子物質或固體粉末，其主要作用是通過在油-水界面上吸附，從而降低界面能同時在液珠表面形成一層具有一定強度的保護膜?？捎糜诒景l(fā)明乳劑中的乳化劑包括例如，非離子或陰離子乳化劑，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚；合適的分散劑為非離子和/或離子物質，例如選自醇POE和/或POP醚、酸和/或POP或POE酯、烷基-芳基和/或POP或POE醚、脂肪和/或POP-POE加合物、POE和/或POP多元醇衍生物、 POE和/或POP/山梨聚糖或糖加合物、烷基或芳基硫酸鹽、磺酸鹽和磷酸鹽或相應的PO醚加合物。此外，合適的低聚物或聚合物，例如基于單獨的乙烯單體、丙烯酸、EO和/或PO或者其與例如(多元)醇或(多元)胺的結合。還可以使用木素及其磺酸衍生物、普通和改性的纖維素、芳香族和/或脂肪族磺酸以及它們與甲醛的加合物。本發(fā)明中特別優(yōu)選的乳化劑是磷脂，例如卵磷脂。在本發(fā)明的乳劑中，所述脂質相的用量通常為所述乳劑總重量的1_35%，優(yōu)選為 2-30%，尤其是 2. 5-25%。在本發(fā)明的乳劑中，所述乳化劑的用量通常為脂質相重量的0.01-2倍，特別是 0. 1-2倍，更優(yōu)選0. 2-1. 5倍。本發(fā)明的乳劑優(yōu)選供注射施用，特別優(yōu)選供靜脈注射施用。因此，本發(fā)明的乳劑還可任選地包含注射劑中所常規(guī)采用的一些賦形劑和/或載體，例如防腐劑、抗菌劑、脫色劑寸。在本發(fā)明的另一方面，提供了所述丁酸氯維地平在制備用于預防或治療高血壓的藥物組合物中的用途。其中，所述藥物組合物可以是藥物制劑產品形式，還可以是制備藥物制劑產品的中間體形式。所述藥物組合物包含本發(fā)明中的丁酸氯維地平和任選的一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載體。此外，所述藥物組合物還可另外包含一種或多種其它活性藥物成分，特別是降壓藥。在本發(fā)明的又一方面，提供了一種制備所述丁酸氯維地平的方法，所述方法包括至少以下步驟
將丁酸氯維地平溶解或分散在脂質相中；
將乳化劑分散或溶解在水或緩沖劑或脂質相中，并將該水相加入到該脂質相中，或反之亦然；以及將各組分混合并均化。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中。
具體實施方式
以下將詳細描述本發(fā)明的具體實施方案。然而，應當理解，雖然以下的詳細描述和具體實施例表明了本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，但它們僅是以舉例說明的方式給出的，對于本領域技術人員而言，根據這些詳細描述，在本發(fā)明精神和范圍內的各種變化、改動和改進將顯而易見。在第一個方面，本發(fā)明涉及丁酸氯維地平的乳劑，其包含丁酸氯維地平、脂質相、 乳化劑，以及水或緩沖劑。在其中的一個方面，其中作為活性成分的丁酸氯維地平的用量為整個乳劑重量的 0. 001%-20%，優(yōu)選0. 01%-10%，更優(yōu)選0. 0廣5%，特別是0. 01% 1%。在其中的另一個方面，所述脂質相選自各種中鏈甘油三酯，即長度為8至12個碳原子的直鏈脂肪酸甘油酯。其實例可見歐洲藥典中的中鏈甘油三酯Miglyol812N，包含月50-65%的辛酸(8個碳原子)和 30-45%的癸酸(10個碳原子)。也可以存在己酸(6個碳原子)，其最高含量可達約洲。中鏈甘油三酯的來源包括例如棕櫚油、椰油和黃油。在另一個方面，本發(fā)明的乳劑中所述脂質相的用量通常為所述乳劑總重量的 1-35%，優(yōu)選為2-30%，尤其是2. 5-25%。在又一方面，在本發(fā)明的乳劑中，所述乳化劑的用量通常為脂質相重量的0. 01-2倍，特別是0. 1-2倍，更優(yōu)選0. 2-1. 5倍。根據本發(fā)明的一個一般性的實施方案，所述丁酸氯維地平乳劑具有以下組成 0. 01-20%的丁酸氯維地平
1-35%的脂質相
占脂質相重量0. 01-2倍的乳化劑 40-99%的水或緩沖劑。需要說明的是，在本說明書中，所有的百分數均表示重量百分數(w/w)。本發(fā)明還涉及丁酸氯維地平的制藥用途。具體地說，本發(fā)明涉及丁酸氯維地平在制備用于治療和預防高血壓的藥物組合物中的用途。在一個優(yōu)選的方面中，所述藥物用于不適合口服降壓藥治療的高血壓患者。在另一方面，本發(fā)明還涉及制備上述丁酸氯維地平乳劑的方法。所述方法至少包括以下步驟
將丁酸氯維地平溶解或分散在脂質相中；
將乳化劑分散或溶解在水或緩沖劑或脂質相中，并將該水相加入到該脂質相中，或反之亦然；以及將各組分混合并均化。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述制備方法還包括任選的最終的過濾和/或熱壓處理步驟。在另一個方面，本發(fā)明提供了一種包含上述丁酸氯維地平的藥物組合物。所述藥物組合物以上述丁酸氯維地平作為活性成分，并任選包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑和/或載體。所述藥學上可接受的賦形劑和/或載體包括乳化劑如卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油；PH調節(jié)劑如磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液等；抑菌劑如尼泊金類(對羥基苯甲酸酯)， 苯甲醇、苯甲酸鈉等；助溶劑如吐溫-80、丙二醇等。在又一個方面中，本發(fā)明還提供了包含所述丁酸氯維地平的眼用制劑，優(yōu)選的劑型包括滴眼液、洗眼液、軟膏、眼用膜劑、眼用凝膠劑、眼用微乳或眼用脂質體，其中優(yōu)選滴眼液、眼用膜劑、眼用溫敏型凝膠和眼用脂質體。通過這些制劑，可以更好地實現對高血壓的治療和預防作用。術語與定義
本文中所用的術語“藥學上可接受的賦形劑和/或載體”意指無毒、惰性的固體、半固體或液體的填充劑、稀釋劑、包封材料或任何類型的制劑輔料。Remington's Pharmaceutical Sciences Ed. by Gennaroj Mack Publishing, Eastonj Pa. , 1995公幵了用于配制藥物組合物的各種載體和用于制備這些藥物組合物的已知技術。本領域技術人員也可根據技術常識和其它文獻資料來確定它們。本文中所用的術語“治療或預防”意指對對象(包括人或哺乳動物)所患有的疾病或癥狀具有治愈、消除、緩解、改善或延緩作用或者可防止或延緩其發(fā)生。另外，需要說明的是，本發(fā)明藥物制劑均包含有效量的藥物活性成分。所述有效量是由醫(yī)師根據所治療患者進行選擇的?！坝行Я俊敝府a生所期望的生物學應答的必需量。本領域普通技術人員將會理解，本發(fā)明丁酸氯維地平的有效量可根據多種因素而變化包括疾病狀態(tài)的嚴重程度，所治療患者的年齡、體重和性別；飲食、施用時間和頻率；藥物聯用； 反應敏感性；以及對治療的耐受性/響應等。為了更好地描述本發(fā)明，提供了以下實施例供參考。盡管本說明書給出了本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方案，但是在不背離權利要求所涵蓋的構思和基本原則的情況下，可對其中部分的形式和配置進行另外的改變。
實施例 實施例1 丁酸氯維地平乳劑 0. 01-20%的丁酸氯維地平 10-25%的脂質相
占脂質相重量0. 1-1. 5倍的乳化劑 40-99%的水或緩沖劑。
實施例2: 丁酸氯維地平乳劑丁酸氯維地平0. 7g 中鏈甘油三酯180g 蛋黃卵磷脂 15g 甘油25g
氫氧化鈉適量加注射用水至 IOOOml
制備實施例1 實施例2的丁酸氯維地平乳劑的制備將甘油加入水中，溶解，加熱至70°C 5分鐘，作為溶液1備用； 將中鏈甘油三酯加熱至70°C，分別加入蛋黃卵磷脂(磷脂酰膽堿含量大于80%)，再加熱5分鐘；
向上述油相中加入處方量的丁酸氯維地平，攪拌使之溶解，得到溶液2 ； 將上述溶液2在70°C下攪拌加入溶液1中，以高剪切力分散，剪切速度大于7000rpm， 時間為15分鐘，形成初乳；
將上述初乳快速降溫至30°C以下，用氫氧化鈉調節(jié)pH至6. 0-8. 0，經微射流儀高壓勻化4次，壓力800-1200bar，溫度不超過30°C ； 灌封滅菌，即得丁酸氯維地平乳劑。實施例3. 丁酸氯維地平乳劑丁酸氯維地平0.6g 蛋黃卵磷脂 20g 精制大豆油 IOOg 中鏈甘油三酯IOOg 甘油 23g 氫氧化鈉適量加注射用水至 IOOOml
制備實施例2 實施例3的丁酸氯維地平乳劑的制備將甘油加入水中，溶解，加熱至70°C 5分鐘，作為溶液1備用； 將精制大豆油和中鏈甘油三酯加熱至70°C，分別加入蛋黃卵磷脂(磷脂酰膽堿含量大于80%)，再加熱5分鐘；
向上述油相中加入處方量的丁酸氯維地平，攪拌使之溶解，得到溶液2 ； 將上述溶液2在70°C下攪拌加入溶液1中，以高剪切力分散，剪切速度大于7000rpm， 時間為15分鐘，形成初乳；
將上述初乳快速降溫至30°C以下，用氫氧化鈉調節(jié)pH至6. 0-8. 0，經微射流儀高壓勻化4次，壓力800-1200bar，溫度不超過30°C ； 灌封滅菌，即得丁酸氯維地平乳劑。雖然已經參照本發(fā)明的具體實施方案和多個實施例描述了本發(fā)明，但本領域技術人員應當理解，可進行多種改變和等價替換而不背離本發(fā)明的實質精神和范圍。此外，可進行許多改進以使得具體的物質、組合物、用途和方法步驟等適應本發(fā)明的目的、精神和范圍。所有這些改進均在本文權利要求的范圍內。
權利要求
1.丁酸氯維地平乳劑，其包含丁酸氯維地平、脂質相、乳化劑，以及水或緩沖劑。
2.權利要求1所述的乳劑，其特征在于其中丁酸氯維地平的用量為整個乳劑重量的 0.001%-20%。
3.權利要求1所述的乳劑，其特征在于其中所述脂質相選自各種中鏈甘油三酯，脂質相的用量為整個乳劑重量的1_35%。
4.權利要求1所述的乳劑，其特征在于其中所述乳化劑為磷脂，乳化劑的用量為脂質相重量的0.01-2倍。
5.權利要求1至4所述的乳劑，其特征在于其為靜脈注射乳劑。
6.一種制備前述權利要求中任一項的乳劑的方法，包括以下步驟 將丁酸氯維地平溶解或分散在脂質相中；將乳化劑分散或溶解在水或緩沖劑或脂質相中，并將該水相加入到該脂質相中，或反之亦然；以及將各組分混合并均化。
7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于該方法還包括最終的過濾和/或熱壓處理步驟。
8.有效量的權利要求1-5中任一項的乳劑用于制備用于治療高血壓的藥物中的用途。
9.根據權利要求8的用途，其特征在于所述藥物用于不適合口服降壓藥治療的高血壓^^ ο
全文摘要
本發(fā)明涉及丁酸氯維地平的藥用乳劑，該乳劑包含丁酸氯維地平；脂質相；乳化劑；和水或緩沖劑。本發(fā)明還包含所述乳劑的用途及其制備方法。
文檔編號A61P9/12GK102228434SQ20111018248
公開日2011年11月2日 申請日期2011年7月1日 優(yōu)先權日2011年7月1日
發(fā)明者王凌, 蔣學華 申請人:四川大學