專利名稱：一種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法
技術領域：
本發(fā)明涉及ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術，本發(fā)明還涉及ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法。
背景技術：
中藥水煎液復方藥效化學反應因化學成分太多，暫時還未被掲示其神秘面紗，但中藥方劑中ー些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現(xiàn)代化而只用単體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復雜的化學環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質間的絡合、水解、氧化、還原等反應，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質，這些新物質對全方產生增效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對提高中藥復方和新藥水平，逐步縮小中藥復方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分 重要的意義，同時也為研究開發(fā)中藥新藥増加了新途徑和新來源。我國藥品管理相關法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產業(yè)經濟效益，是造成我國醫(yī)藥エ業(yè)產品數(shù)量位居世界前列而產值僅相當于ー兩個跨國制藥公司的主要原因
之一 O新藥、新劑型開發(fā)水平能體現(xiàn)ー個國家的醫(yī)藥エ業(yè)的經濟與技術實力。我國ロ服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣ロ服緩控釋制劑是當前急需要做的エ作。豬苓湯源于漢代張仲景的《傷寒論》。藥物組成豬苓(去皮)I兩，茯苓I兩，澤瀉I兩，阿膠I兩，滑石(碎)1兩?，F(xiàn)代用法水煎服，阿膠烊化，沖服。功用利濕瀉熱。滋陰利水，祛痰。主治水熱互結，陰虧津傷，發(fā)熱心煩，渴欲飲水，小便不利，或兼有咳嗽、嘔惡下利。現(xiàn)亦用于乳糜尿、流行性出血熱休克期、急性膀胱炎。方論方中以豬苓，茯苓滲濕利水為君；滑石，澤瀉通利小便，泄熱于下為臣，君臣相配，既能分捎水氣，又可疏泄熱邪，使水熱不致互結；更以阿膠滋陰為佐，滋養(yǎng)內虧之陰液。諸藥合用，利水而不傷陰，滋陰而不戀邪，使水氣去，邪熱清，陰液復而諸癥自除。名家論述I.《內臺方議》五苓散中有桂、術，兼治于表也；豬苓湯中有滑石，兼治于內也。故用豬苓為君，茯苓為臣，輕淡之味，而理虛煩，行水道；澤瀉為佐，而泄伏水；阿膠、滑石為使，鎮(zhèn)下而利水道者也。2.《醫(yī)方考》豬苓質枯，輕情之象也，能滲上焦之濕；茯苓味甘，中宮之性也，能滲中焦之濕；澤瀉味咸，潤下之性也，能滲下焦之濕；滑石性寒，清肅之令也，能滲濕中之熱；四物皆滲利，則又有下多亡陰之懼，故用阿膠佐之，以存津液于決瀆爾。3.《傷寒論注》五味皆潤下之品，為少陰樞機之劑。豬苓、阿膠黑色通腎，理少陰之本也；茯苓、滑石白色通肺，滋少陰之源也；澤瀉、阿膠咸先入腎，壯少陰之體；ニ苓、滑石淡滲膀胱，利少陰之用，故能升水降火，有治陰和陽，通理三焦之妙。4.《傷寒附翼》:下焦陰虛而不寒，非姜、附所宜；上焦虛而非實熱，非芩、連之任，故制此方。ニ苓不根不苗，成于太空元氣，用以交合心腎，通虛無氤氳之氣也；阿膠味厚，乃氣血之屬，是精不足者，補之以味也；澤瀉氣味輕情，能引水氣上升；滑石體質重墜，能引火氣下降，水升火降，得既濟之理矣。5.《醫(yī)林纂要》豬苓甘淡微苦色黒，主入膀胱滲濕行水；茯苓淡以滲濕，有白赤ニ色，此似宜用赤者，以滲小腸之濕，合豬苓以通闌門之關，而交際水火也，但古人多不分用；澤瀉咸以瀉腎，合ニ苓以去下焦?jié)駸?；滑石色白入肺，甘淡滲濕，此乃決上焦之源而下之；阿膠甘咸潤滑，益肺滋陰，澄清水道，此又以去水中之濁熱。此方主治陽明腑熱濕壅于上下，故君滑石而佐以阿膠；陽明之熱盛，故去熱為主，然滑石過燥，而阿膠以潤之也。6.《成方便讀》ニ苓澤瀉，分消膀胱之水，使熱勢下趨；滑石甘寒，內清六腑之熱， 外徹肌表之邪，通行上下表里之濕；恐單治其濕，以致陰愈耗而熱愈熾，故加阿膠養(yǎng)陰熄風，以存津液，又為治陰虛濕熱之一法也。現(xiàn)代臨床應用I.乳糜尿鞠某某，男，25歲。1975年10月始見尿呈白色，伴有尿頻、尿急，繼感腰痛，癥狀漸重，治療20余天，好轉出院后上述癥狀再現(xiàn)，于1975年12月27日住我科。舌質淡，舌苔薄白，脈沉細，左腎叩擊痛(+)?；炑⒔z蝴Φ ;嗜伊紅細胞10% ;尿蛋白(+++)，白細胞1-3/高倍，紅細胞+++/高倍，乳糜尿(+)。診斷乳糜尿(膏淋)。處方、用法阿膠3錢(另包沖服)，云苓4錢，澤瀉4錢，滑石4錢，豬苓4錢。毎日I付，水煎服。10劑后，尿化驗轉為正常，乳糜尿轉陰。2.流行性出血熱休克期病例均為出血熱休克期伴少尿的青壯年患者,男10例，女3例在休克期前階段主要表現(xiàn)為發(fā)熱面赤，煩躁惡心，ロ渴恣飲，少尿，眼結膜充血(或出血)，水腫，舌紅，苔薄白或薄黃而干，脈浮細數(shù)；進入后階段的表現(xiàn)為心煩不寐，時有譫語，唇裂齒枯，ロ干不欲飲，小便短赤不利，大便多數(shù)干結，舌紅絳，胖厚僵硬，舌苔黃厚干，或焦黃，或少苔而燥，脈細數(shù)沉滑，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)血鈉降低，血紅蛋白升高，舒張壓明顯升高，脈壓變小。治療以ロ服豬苓湯為主。處方豬苓30g，澤瀉30g，茯苓15g，阿膠30g(隔水烊化約30毫升，加糖另服)。有腹瀉者另加滑石10g，煎藥時加水量每劑不超過300毫升，文火煎2次，毎次濃縮至70-80毫升，先服烊化的阿膠，再服第一煎藥，分數(shù)次或I次服完，以不嘔出為原則；半小時后繼服第二煎藥。服中藥時，適當補給不同濃度的晶體液(包括糾酸用的堿性溶液)和葡萄糖液。結果11例在休克期前階段給藥后，9例中止進入休克期后階段，2例進入休克期后階段；另2例先經西藥治療，因治療棘手，在進入休克期后階段后改用豬苓湯治療。全組13例無一例死亡。討論豬苓湯雖作用緩慢，毎次尿量不多，但利尿效應長于速尿2倍以上(平均持續(xù)達7. 8小時)。其實際排尿總量較對照組為多，服藥后24小時內血鈉普遍上升，水、電解質也趨向恢復正常。經驗豬苓湯治療本病休克期宜早期應用，如巳進入腎小管嚴重壞死的少尿期，用之常不理想。對合并出現(xiàn)彌漫性血管內凝血高凝階段的患者，酌情加用活血化瘀藥如丹參、丹皮、赤芍、川巧。3.急性膀胱炎近年用豬苓湯治療急性膀胱炎107例，均服藥1-6劑痊愈。典型病例張某某，女，32歲，1980年I月21日診。晨起小便淋澀，尿道刺痛，少腹墜脹，身寒顫栗，舌紅苦薄，脈浮弦；小便檢查蛋白(+++)，白細胞滿視野，紅細胞(++)。乃濕熱蘊蓄下焦，膀胱氣化不利。宜清熱通淋，涼血止血。投豬苓10g，茯苓18g，滑石15g，阿膠6g(烊化)，加桔梗6g，茜草10g，白茅根15g。2刺后癥狀緩解，少腹仍脹；續(xù)服2劑痊愈。藥理作用①利尿作用《國外醫(yī)學·中醫(yī)中藥分冊》(1981 ；2 :121)，日本原中氏等的研究表明，本方對大鼠有明顯的利尿作用，給予10倍常用量豬苓湯，可見大鼠24小時尿量及鈉排泄量均顯著增加，連續(xù)給藥I月，對大鼠血漿和各臟器的電解質量以及水分的分布均無明顯影響，也不影響體重増加和一般活動.腎臟組織學檢查未見異常。②《漢方醫(yī)學》(1985 10 :119);給大鼠飼以含有3%之こ醇酸的飼料.引起草酸鈣性腎結石，再在飼料中拌以1%之豬苓湯提取物，可明顯抑制結石形成，并使腎組織草酸含量明顯降低為6. 0±2. 6mg/mL(對照組為26. 7±4. 7mg/mL)。③對腎功能的影響《漢方醫(yī)學》(1982 ；4 10):用燒灼損傷大鼠腎皮質所致實驗性腎性腎功能不全研究本方的作用，將其提取物以lg/kg劑量混于飲水中，從實驗動物造型 時即開始給服，連續(xù)12個月，結果表明本方有顯著療效。表現(xiàn)為動物生長等一般情況比對照動物好，血紅蛋白量增高，壽命也延長。④對免疫功能的影響及抗癌作用《漢方醫(yī)學》(1985 ；5 14):用豬苓湯提取物腹腔注入，連續(xù)5日，可顯著增強艾氏腹水癌荷瘤小鼠的網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)吞噬功能，吞噬指數(shù)K明顯增高，并使肝臟及胸腺明顯增重，而吞噬系數(shù)a則未見明顯上升，表明其增強網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)對血流中惰性炭粒的吞噬活性可能主要來自肝臟枯否氏細胞的増殖。觀察艾氏腹水癌所致小鼠的死亡時間，豬苓湯有一定延緩作用。本發(fā)明具有實質的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出豬苓湯現(xiàn)代中藥新劑型中西醫(yī)理論相結合的關鍵點，本發(fā)明將及時填補國內外在運用“納米載體聯(lián)用技木”和以中西醫(yī)結合理論研發(fā)“豬苓湯整合型新劑型”領域的空白，產品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內外無相同或類似的文獻報道。研發(fā)達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利檢索顯示本發(fā)明的實質性進步和新穎性。利用國內外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻閱讀、分析對比得到以下結論“聯(lián)用技術研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成ー種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯(lián)用技術和中西醫(yī)結合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪?00921c0704948。進ー步來看本整合型新劑型制備技術是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術思想，結合現(xiàn)代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重運用納米載體聯(lián)用技術研制現(xiàn)代中藥。這些必將推動我國中藥產業(yè)的發(fā)展。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術中存在的上述問題，提供ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法。本發(fā)明的目的通過以下技術方案來實現(xiàn)ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——茯苓15份、豬苓10份、澤瀉10份、滑石9份、阿膠9份(烊化)。
其中，所述的各中藥富含有機鋅、硒等ー種或多種微量元素。上述的ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的ー種或多種組合，并可根據(jù)需要將ー種或多種進行混合。所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進ー步地，上述的ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性剤、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、こ基纖維素、鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酷、半固態(tài)聚原酸酷、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酷(如單硬脂酸甘油酷，含有單、ニ、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚こニ醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的ー種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進一歩地，上述的ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其ー種或多種進行混合。再進ー步地，上述的ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散剤、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、膏劑、ロ服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟ニ 取60%的茯苓、豬苓、澤瀉微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60%的滑石微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。步驟四將步驟ニ、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮(阿膠烊化后加入)3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟ニ、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體 制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶剤-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的ー種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產品。步驟十將制成的終端產品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封ロ、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所述步驟一、步驟ニ、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術。進ー步地，上述的ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環(huán)保的制備方法和技木。更進一歩地，上述的ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中其關鍵點I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯(lián)用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。本發(fā)明技術方案的突出的實質性特點和顯著的進步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實質的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出豬苓湯中西醫(yī)理論相結合的關鍵點，本發(fā)明將及時填補國內外在運用“納米載體聯(lián)用技木”和以中西醫(yī)結合理論研發(fā)“豬苓湯整合型新劑型”領域的空白，產品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內外無相同或類似的文獻報道。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實質性進步和新穎性。利用國內外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻進行閱讀、分析對比得到以下結論“聯(lián)用技術研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳齊 、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成ー種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯(lián)用技術和中西醫(yī)結合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。科技查新編號是200921c0704948。進ー步來看，本整合型新劑型制備技術及其生產方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術思想，結合現(xiàn)代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所 起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、単體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米----10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物単體，本中藥復方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯(lián)合使用，突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，為現(xiàn)代中藥研制提供了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的技術創(chuàng)新突破。本發(fā)明的目的、優(yōu)點和特點，將通過下面優(yōu)選實施例的非限制性說明進行解釋。這些實施例僅是應用本發(fā)明技術方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術方案，均落在本發(fā)明要求保護的范圍之內。
具體實施例方式ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——茯苓15份、豬苓10份、澤瀉10份、滑石9份、阿膠9份(烊化)進ー步來看，本發(fā)明的豬苓湯整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用I、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強豬苓湯療效和大幅提高中藥飲片細胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學単體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強豬苓湯的化學物質的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強豬苓湯中藥復方獨特的絡合、水解、氧化、還原等反應帶來的暫時不可預知的藥效并保留和加強了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質的不同，可達到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的茯苓、豬苓、澤瀉微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60%的滑石微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHZ—120KHZ、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。將上述所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨 4-16個小時，得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮(阿膠烊化后加入)3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的ー種或多種按配方比例進行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產品。將制成的終端產品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封ロ、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——茯苓15份、豬苓10份、澤瀉10份、滑石9份、阿膠9份(烊化)。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標準，不添加輔料、防腐剤，采用全自動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封ロ、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例ニ 3
按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——茯苓15份、豬苓10份、澤瀉10份、滑石9份、阿膠9份(烊化)。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標準，不添加輔料、防腐剤，采用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封ロ、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告単。K實施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。
其制成有效成分的原料組成按重量配比為——茯苓15份、豬苓10份、澤瀉10份、滑石9份、阿膠9份(烊化)。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 3 3比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分膜劑標準，成膜材料采用聚こ烯醇，制成膜劑。再進行裝盒、封ロ、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統(tǒng)ー瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼12-72小吋，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實質的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出豬苓湯中藥復方中西醫(yī)理論相結合的關鍵點，現(xiàn)代中藥的復方配伍和制備技術能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動力學參數(shù)。這從藥代動力學層次證明了中藥復方配伍的科學內涵?！捌嬲嗪希庩柣ネ?、水火既濟、精微圓融，有容乃大”是中國周易、道教、黃帝內經等經典著作中的精華，是樸素哲學主義思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路和基礎指導思想。中醫(yī)歷來就有醫(yī)易同源、醫(yī)道同源之說。這正是本發(fā)明的精微圓融整合理論基礎。本發(fā)明中単體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細小、是陰。中醫(yī)整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥単體、有效部位、有效物質、中藥有效物質群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型。進ー步看,本發(fā)明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術可制備成納米粒、納米球、固體酯質體、納米乳、藥質體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米一一10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物単體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學的革新和典范，為豬苓湯現(xiàn)代中藥制備和生產提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的創(chuàng)新和技術突 破。
權利要求
1.ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比一 茯苓15份、豬苓10份、澤瀉10份、滑石9份、阿膠9份(烊化)。
其中，所述各中藥富含有機鋅、硒等ー種或多種微量元素。
2.根據(jù)權利要求I所述的ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的ー種或多種組合，并可根據(jù)需要將ー種或多種進行混合。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據(jù)權利要求1、2所述的ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征 在干本新劑型選用的藥物載體材料、活性剤、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β -環(huán)糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、こ基纖維素、鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酷)、甘油酷(如單硬脂酸甘油酷，含有單、ニ、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚こニ醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的ー種或多種。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權利要求I或2或3任意一項所述的ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其ー種或多種進行混合。
5.根據(jù)權利要求I或2或3或4任意一項所述的ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、膏劑、ロ服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于包括以下步驟 步驟ー取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。
步驟ニ 取60%的茯苓、豬苓、澤瀉微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。
步驟三取60%的滑石微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。
步驟四將步驟ニ、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。
步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時，用中藥煎藥機水煎煮(阿膠烊化后加入)3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。
步驟六將步驟ニ、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。
步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶剤-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。
步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或 水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的ー種或多種按配方比例進行混合。
步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端廣品。
步驟十將制成的終端產品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封ロ、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據(jù)權利要求6所述的ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所述步驟一、步驟ニ、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技木。
8.根據(jù)權利要求7所述的ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在干所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環(huán)保的制備方法和技木。
9.根據(jù)權利要求8所述的ー種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于其關鍵點I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯(lián)用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種豬苓湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其有效成分的原料組成按重量配比為茯苓15份、豬苓10份、澤瀉10份、滑石9份、阿膠9份(烊化)。其生產過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發(fā)明注重運用納米載體聯(lián)用技術所體現(xiàn)出的多協(xié)同、多靶向等優(yōu)點。規(guī)模化生產后，可大幅減少生產成本，大幅提高產品質量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強?？蓛韧饨o藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61K33/12GK102846877SQ20111018062
公開日2013年1月2日 申請日期2011年6月30日 優(yōu)先權日2011年6月30日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:蘇州知微堂生物科技有限公司, 楊洪舒