專利名稱：具有抗hiv病毒作用的新一類1,5,6-取代嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及具有抗HIV病毒的新一類I，5，6-取代嘧啶非核苷類衍生物作為HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑用于治療艾滋病。依據(jù)目前非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系，以及易產(chǎn)生耐藥性的問題，設(shè)計并合成出了一類具有新結(jié)構(gòu)的分子。新分子因立體和電性效應(yīng)的加合作用，使該類化合物的構(gòu)象更有利于與HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，從而使其抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的活性大大提高，同時對臨床耐藥毒株也有抑制作用，而成為新一類高活性的HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，用于治療艾滋病特別是對耐藥HIV病毒治療的新藥。
背景技術(shù)：
艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，是由于感染人類免疫缺陷病毒(HIV)所導(dǎo)致的以CD4+T淋巴細(xì)胞減少為特征的免疫衰竭，患者常于感染后10-15年因并發(fā)各種 機會性感染或惡性腫瘤而死亡。自1981年美國發(fā)現(xiàn)首例艾滋病患者以來，HIV蔓延十分迅速，目前已在全球范圍內(nèi)直接威脅著人類的生命和健康，是當(dāng)今最危險的流行病之一。到目前為止，還沒有能治愈艾滋病的藥物。而且，國內(nèi)臨床上所用的抗艾滋病藥物幾乎全部是進(jìn)口藥，價格十分昂貴。因此，研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)、高效低毒、價格便宜的抗HIV藥物是擺在我國科學(xué)家面前的一個十分迫切和重要的課題。目前發(fā)現(xiàn)的HIV有HIV-I和HIV-2兩種類型，其中，HIV-I是艾滋病的主要致病原。現(xiàn)有的藥物主要是針對HIV-1，按其作用機制分為五類核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，蛋白水解酶抑制劑，整合酶抑制劑和融合抑制劑?，F(xiàn)有這些藥物可以在一定程度上延緩病人病情的惡化，但不能徹底清除患者體內(nèi)的病毒，大部分病人一直生活在病毒低水平復(fù)制的狀態(tài)中，長期用藥患者易產(chǎn)生耐藥性，而且一旦停止用藥，病人體內(nèi)的病毒水平很快又恢復(fù)到甚至超過用藥前的水平。同時這些藥物在殺傷病毒的同時，也破壞了身體內(nèi)正常的生理機能，使病人產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。且這些藥物價格不菲，很多患者沒有能力負(fù)擔(dān)。目前，抗病毒組合療法(又稱雞尾酒療法)是臨床上較為有效的療法。該療法是讓病人同時服用作用于不同靶點的多種藥物，主要為HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白水解酶抑制劑，從而對病毒的復(fù)制產(chǎn)生更有效的抑制。其療效明顯優(yōu)于單藥處方，并能延緩藥物抗藥性的產(chǎn)生。但它用藥劑量大，藥物與藥物之間相互作用而產(chǎn)生的副作用往往使病人難以忍受；更重要的是昂貴的價格使得病人特別是發(fā)展中國家的病人難以接受。在HIV的復(fù)制循環(huán)中，逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)在完成RNA指導(dǎo)的DNA合成、RNA水解反應(yīng)和DNA指導(dǎo)的DNA合成過程中起著十分重要的作用。因此，HIV逆轉(zhuǎn)錄酶是抗艾滋病藥物發(fā)展中的一個重要生物靶點。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑分為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑兩類。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是合成DNA的天然底物的衍生物，通過阻斷病毒RNA的逆轉(zhuǎn)錄，即阻止病毒雙鏈DNA形成，使病毒失去復(fù)制的模板而起作用。它們首先進(jìn)入被感染的細(xì)胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。這些三磷酸化合物是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的競爭抑制劑，當(dāng)插入長的DNA鏈時，可導(dǎo)致病毒DNA合成受阻，從而抑制病毒復(fù)制，長期大劑量使用可使CD4+細(xì)胞計數(shù)升高。屬于NRTIs的抗人免疫缺陷綜合征病毒藥物共有9個品種，即齊多夫定(AZT)、去羥肌苷(ddl)、扎西他濱(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韋(abacavir)、泰諾福韋(tenofovir)及復(fù)合制劑雙肽芝-combivir (AZT+3TC)和三協(xié)維-trivizir (AZT+3TC+ABC)。它們作用于逆轉(zhuǎn)錄酶與天然底物核苷結(jié)合的活性部位,但這些核苷類藥物也抑制宿主細(xì)胞DNA的多聚酶活性，因此具有依賴劑量的特異毒性。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)是一組與核苷無關(guān)、化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的特異性抑制HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶的化合物，但對HIV-2無活性。這組化合物的共同特點是可高度抑制HIV-I，但并不抑制HIV-2和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒；不是HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶底物競爭抑制齊U，而是通過與酶活性點附近的P66疏水區(qū)結(jié)合，并取代聚合酶結(jié)合位點的具有催化作用的天門冬氨酸殘基，而達(dá)到抑制HIV-I復(fù)制的作用；不抑制其他的DNA聚合酶，故毒性很小，有很高的抗病毒選擇指數(shù)，體內(nèi)外使用迅速產(chǎn)生耐藥毒株。這類藥物多半與核苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用。屬于NNRTIs的抗HIV的藥物共有4個，即奈韋拉平(Neviapine)、地拉韋啶(Delavirdine)、依法韋倫(Efavirenz)及依曲韋林(Etravirine),它們抑制HIV-1的作用很強，但對HIV-2和猴艾滋病毒(SIV)均無抑制活性。這類藥物易產(chǎn)生耐藥性，只需一個核 苷酸變異，即產(chǎn)生耐藥，且與其他NNRTIs產(chǎn)生交叉耐性。由于抑制HIV-I作用強，依非韋倫被選為一線藥物，與其他NRTIs聯(lián)合用藥。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑具有結(jié)構(gòu)多樣、高效、低毒以及與其他藥物的協(xié)同作用等特性，同時藥物作用位點明確，酶的結(jié)構(gòu)清楚，因而一直是尋找新的抗艾滋病毒藥物的重要方向之一。I-〔(2-羥基乙氧基)-甲基〕-6-(苯硫代)胸腺嘧啶(HEPT)類化合物作為NNRTIs的典型代表，顯示出較強的抗交叉耐藥性，已成為國內(nèi)外藥物研究的重點。而吡啶酮也具有很好的對HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制作用。發(fā)明人以非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑HEPT和4-苯硫代吡啶酮為參照物，將其各自的結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系聯(lián)系起來，根據(jù)生物電子等排原理等設(shè)計出了一類兼具有HEPT和吡啶酮相關(guān)結(jié)構(gòu)的新分子。使所設(shè)計的化合物兼具有HEPT和吡啶酮的結(jié)構(gòu)，且使化合物的嘧啶環(huán)5位取代基的體積增大，更有利于發(fā)揮它的立體位阻作用使得化合物6位芳環(huán)轉(zhuǎn)位，從而更好地與HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶的疏水性口袋上部的芳香族氨基酸Tyrl81、Tyrl88、Trp229等的芳環(huán)相互作用，影響酶的構(gòu)象而產(chǎn)生對酶的抑制作用，而使合成的化合物抗HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶的活性更高，抗交叉耐藥性的作用會更強。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人以非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑HEPT和4-苯硫代吡啶酮為先導(dǎo)化合物，針對HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶催化機理及耐藥毒株變異的氨基酸殘基，按照藥物合理設(shè)計中先導(dǎo)化合物優(yōu)化的方法，將其各自的結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系聯(lián)系起來，根據(jù)取代基的電性效應(yīng)、立體效應(yīng)及生物電子等排原理等聯(lián)系起來，并體現(xiàn)在一個分子中，設(shè)計了一類新型1，5，6_三取代尿嘧啶化合物，通過生物活評估得到了一類活性好，對HIV耐藥病毒有抑制作用的新一類HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。利用方便及適合大量制備的化學(xué)方法合成出了系列1，5，6_取代尿嘧啶新化合物。這些新設(shè)計的嘧啶衍生物與先導(dǎo)化合物(HEPT)的結(jié)構(gòu)及活性的不同是(I)因原子半徑或基團的立體效應(yīng)使5位取代基的空間體積增大，更有利于發(fā)揮它的立體阻礙作用使得化合物6位苯環(huán)發(fā)生變構(gòu)，從而更好地與HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶的疏水性口袋上部的芳香族氨基酸相互作用，(2)新化合物5-位取代基能與酶形成鹵鍵及氫鍵，因而影響酶的構(gòu)象而導(dǎo)致對酶的抑制作用更強。本發(fā)明的部分化合物可按照以下合成路線制備，通過下列反應(yīng)式將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
權(quán)利要求
1.通式I化合物
2.合成上述化合物的條件及試劑為下列反應(yīng)式所描述的方法。
3.權(quán)力要求上述化合物作為HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗HIV病毒的新一類1，5，6-取代的嘧啶類衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)見通式I，式中各個基團的定義如權(quán)利要求書所述?；瘜W(xué)合成出的新化合物的構(gòu)象更有利于與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，從而更有利于其抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，同時對耐藥的HIV病毒株也有抑制作用。因而成為新一類高活性的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。進(jìn)一步涉及此類化合物作為HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑作為治療艾滋病藥物的應(yīng)用。通式IR1為Cl，Br，I，NO2，NH2，NHCH3，N(CH3)2等取代基；R2為CH3，Ph，取代芳烴；R3為H，F(xiàn)；R為O，CH2。
文檔編號A61K31/513GK102838549SQ20111017052
公開日2012年12月26日 申請日期2011年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月23日
發(fā)明者張亮, 王瑞平, 王孝偉, 劉俊義 申請人:北京大學(xué)