專利名稱：腺苷受體A₁拮抗劑在制備藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種腺苷受體A1拮抗劑的用途，特別是腺苷受體A1拮抗劑在制備治療或預(yù)防膽汁淤積性肝病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
膽汁淤積是指由各種原因?qū)е碌哪懼置诨蛄鲃诱系K。膽汁淤積通常分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽汁淤積兩類。肝外膽汁淤積是由肝外的膽汁流障礙造成的，多見于膽道結(jié)石，膽管炎等。肝內(nèi)膽汁淤積是由于肝細(xì)胞排泌膽汁障礙，以致肝內(nèi)膽汁淤滯和血中膽汁成分增多，而無膽道阻塞。可由肝炎，妊娠，原發(fā)性膽汁性肝硬化等引起。肝臟是哺乳動物體內(nèi)最大的腺體，它在代謝、膽汁生成、解毒、凝血、免疫等中起著非常重要的作用，是人體內(nèi)的一個巨大的“化工廠”。肝除了代謝作用以外，肝臟還有一項重要作用就是參與膽汁的合成。膽汁對脂肪的消化吸收具有重要作用。然而由于各種原因而導(dǎo)致膽汁的形成和分泌障礙時，膽汁便無法正常分泌進(jìn)入十二腸，導(dǎo)致食物無法消化吸收， 膽汁淤積在肝內(nèi)損傷肝細(xì)胞，并造成機(jī)體一系列代謝紊亂。膽汁淤積性肝炎是臨床上一項重大肝病，嚴(yán)重的將導(dǎo)致肝臟移植。腺苷是一種自然的代謝物，在許多生理及病例過程中起著非常重要的作用。當(dāng)細(xì)胞受到損傷時釋放出腺苷或腺苷酸使得胞外腺苷的水平升高。胞外的腺苷主要通過激活與G蛋白耦聯(lián)的腺苷受體起作用，包括A1, A2a，A2b和A3。越來越多的證據(jù)表明，腺苷受體有望成為許多重大疾病的藥物靶點，包括心血管疾病，睡眠失調(diào)，免疫系統(tǒng)疾病及癌癥等 [1_6]。腺苷受體A1在外周組織中廣泛地表達(dá)，并且在許多器官中都具有重要作用，如腦，心和腎。早先的研究表明，腺苷受體A1信號對維持肝臟的正常功能具有重要作用。報道表明，腺苷受體 A1 參與了酒精性脂肪肝(Peng Ζ, Borea PA, Varani K, Wilder Τ, Yee H, Chiriboga L, et al. Adenosine signaling contributes to ethanol-induced fatty liver in mice. J Clin Invest 2009; 119:582 - 594.)，肝缺血再灌注損傷(Kim J, Kim Μ, Song JH, Lee HT. Endogenous Al adenosine receptors protect against hepatic ischemia reperfusion injury in mice. Liver Transpl 2008; 14:845 - 854. ) MEf^fM 化疾病(Yang P, Han Z, Chen P, Zhu L, Wang S, Hua Z, et al. A contradictory role of A1 adenosine receptor in carbon tetrachloride- and bile duct ligation-induced liver fibrosis in mice. J Pharmacol Exp Ther 2010;332:747-754.)等的發(fā)生過程。 然而，腺苷受體A1是否參與膽汁淤積性肝病的發(fā)病過程還未見報道。目前，在世界范圍內(nèi)得到一致認(rèn)可和應(yīng)用的治療膽汁淤積性肝病藥物只有熊去氧膽酸。熊去氧膽酸是一種極性膽汁酸，通過減低膽汁的疏水性和毒性起作用。然而不幸的是，眾多的臨床試驗也未能表明熊去氧膽酸的治療可以提高病人的存活率。未來的新藥應(yīng)當(dāng)主要集中于核受體調(diào)節(jié)劑、膽汁酸轉(zhuǎn)運體的活性藥物以及特異性的分子靶向藥物。因此， 對于治療膽汁淤積性肝病的新型治療策略的開發(fā)具有極大的科學(xué)意義和應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問題在于提供一種腺苷受體A1拮抗劑在制備治療膽汁淤積性肝病藥物中的應(yīng)用。實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案為腺苷受體A1拮抗劑在制備治療或預(yù)防膽汁淤積性肝病藥物中的應(yīng)用。腺苷受體A1拮抗劑在制備治療或預(yù)防肝內(nèi)或肝外膽汁淤積性肝病藥物中的應(yīng)用，肝病的實例包括膽道結(jié)石、膽管癌、胰腺癌、肝炎、妊娠期膽汁淤積、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性膽汁性膽管炎、全腸胃外營養(yǎng)導(dǎo)致的膽汁淤積、藥物誘導(dǎo)性膽汁淤積。所述腺苷受體A1拮抗劑為
3-[4- (2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-IH-嘌呤-8-基)-雙環(huán)[2.2.2] 辛-1-基]-丙酸；或
8- (3-氧雜-三環(huán)[3. 2. 1. O2’4]辛-6-基)-1，3- 二丙基-3，7- 二氫-嘌呤-2，6- 二酮；或
8-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-5-烯-2-基-1，3- 二丙基-3，7- 二氫-嘌呤-2，6- 二酮；或 7, 8- 二氫-8-異丙基-2- (4-羥基-雙環(huán)[2. 2. 2]辛-1-基)-4-丙基-IH-咪唑并 [2，1- I ]嘌呤-5- (4H)-酮；或
7，8-二氫-8-乙基-2- (4-羥基-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-IH-咪唑并 [2，1- I ]嘌呤-5- (4H)-酮；或
3-[4- (2，6- 二氧-1，3- 二丙基-2，3，6，7-四氫-IH-嘌呤-8-基)-雙環(huán)聯(lián)[2. 2. 2] 辛-1-基氧]-丙酸；或
8-環(huán)戊基-1，3- 二丙基-3，7- 二氫-嘌呤-2，6- 二酮；或
8- (1-羥基-三環(huán)[2. 2. 1. O2’6]庚-3-基)-1，3- 二丙基-3，7- 二氫-嘌呤-2，6- 二酮；或
8- (4-羥基-雙環(huán)[2. 2. 2]辛-1-基)-1，3- 二丙基-3，7- 二氫-嘌呤-2，6- 二酮。本發(fā)明用于包括人在內(nèi)的哺乳動物。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其顯著優(yōu)點為1)本發(fā)明對已知化合物腺苷受體A1拮抗劑發(fā)掘了新的醫(yī)療用途，開拓了一個新的應(yīng)用領(lǐng)域；2)本發(fā)明的腺苷受體A1拮抗劑安全無毒，藥理作用強(qiáng)，預(yù)示著很好的藥用前景；3)本發(fā)明的物質(zhì)配制成的藥物具有降低生物體內(nèi)的膽汁淤積程度的功能，能顯著降低血清膽汁酸和膽紅素的濃度，也能減低肝內(nèi)膽汁酸的濃度。這些作用有利預(yù)防膽汁淤積性肝??；4)本發(fā)明的物質(zhì)配制成的藥物具有減輕膽汁淤積性肝損傷的作用，能顯著降低血清谷丙和谷草轉(zhuǎn)氨酶的活性，減輕肝細(xì)胞壞死程度。這些作用預(yù)示著本發(fā)明的物質(zhì)可用于治療膽汁淤積性肝病；5)本發(fā)明的物質(zhì)配制成的藥物具有促進(jìn)膽汁酸分泌功能，能顯著提高膽汁中膽汁酸的濃度，增強(qiáng)膽汁酸的排出。該作用恰恰針對了導(dǎo)致膽汁淤積性肝病發(fā)生的根本病理改變；6)本發(fā)明的物質(zhì)配制成的藥物具有增強(qiáng)尿排泄膽汁酸和膽紅素的能力，能顯著提高尿液中膽汁酸和膽紅素的濃度。該作用具有適應(yīng)性調(diào)節(jié)，增強(qiáng)了膽汁酸和膽紅素排出的旁路，有利于降低體循環(huán)的膽汁酸和膽紅素的濃度。下面結(jié)合附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。


圖1為腺苷受體A1拮抗劑(DPCPX)對小鼠血清酶活的影響，其中圖(a)為DPCPX 對小鼠血清谷草轉(zhuǎn)氨酶活(AST)的影響，圖(b)為DPCPX對小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶活(ALT) 的影響，圖(c)為DPCPX對小鼠血清堿性磷脂酶活(ALP)的影響。圖2為腺苷受體A1拮抗劑(DPCPX)對肝細(xì)胞壞死的影響，其中圖(a)為正常WT小鼠的肝臟HE染色圖片，圖(b)為正常A1AR+小鼠的肝臟HE染色圖片，圖(c)為WT小鼠給予 ANIT后的肝臟HE染色圖片，圖(d)為A1AR+小鼠給予ANIT后的肝臟HE染色圖片，圖(e) 為WT小鼠給予DPCPX治療后的肝臟HE染色圖片，圖(f)為A1AR+小鼠給予DPCPX治療后的肝臟HE染色圖片。圖3為腺苷受體A1拮抗劑(DPCPX)對血清膽汁酸(bile acid)和膽紅素 (bilirubin)濃度的影響，其中圖(a)為DPCPX對小鼠血清膽汁酸(bile acid)濃度的影響，圖(b)為DPCPX對小鼠血清膽紅素(bilirubin)濃度的影響。圖4為腺苷受體A1拮抗劑(DPCPX)對肝內(nèi)膽汁酸(bile acid)含量的影響。圖5為腺苷受體A1拮抗劑(DPCPX)對膽汁成分排泄的影響。圖(a)為DPCPX對小鼠尿液中膽汁酸(bi 1 e acid)排泄的影響，圖(b )為DPCPX對小鼠尿液中膽紅素(bi 1 irubin) 排泄的影響。圖6為腺苷受體A1拮抗劑(DPCPX)對膽汁中膽汁酸(bile acid)濃度的影響。
具體實施例方式本發(fā)明涉及腺苷受體A1拮抗劑在制備治療或預(yù)防膽汁淤積性肝病藥物中的應(yīng)用。 腺苷受體A1拮抗劑在制備治療或預(yù)防肝內(nèi)或肝外膽汁淤積性肝病藥物中的應(yīng)用，肝病的實例包括膽道結(jié)石、膽管癌、胰腺癌、肝炎、妊娠期膽汁淤積、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性膽汁性膽管炎、全腸胃外營養(yǎng)導(dǎo)致的膽汁淤積、藥物誘導(dǎo)性膽汁淤積。其中所述的腺苷受體A1拮抗劑選自 a.式I化合物
權(quán)利要求
1.腺苷受體A1拮抗劑在制備治療或預(yù)防膽汁淤積性肝病藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，腺苷受體A1拮抗劑在制備治療或預(yù)防肝內(nèi)或肝外膽汁淤積性肝病藥物中的應(yīng)用，肝病的實例包括膽道結(jié)石、膽管癌、胰腺癌、肝炎、 妊娠期膽汁淤積、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性膽汁性膽管炎、全腸胃外營養(yǎng)導(dǎo)致的膽汁淤積、藥物誘導(dǎo)性膽汁淤積。
3.一種基于權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腺苷受體A1拮抗劑為3-[4- (2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-IH-嘌呤-8-基)-雙環(huán)[2.2.2] 辛-1-基]-丙酸；或8- (3-氧雜-三環(huán)[3. 2. 1. O2’4]辛-6-基)-1，3- 二丙基-3，7- 二氫-嘌呤-2，6- 二酮；或8-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-5-烯-2-基-1，3- 二丙基-3，7- 二氫-嘌呤-2，6- 二酮；或7, 8- 二氫-8-異丙基-2- (4-羥基-雙環(huán)[2. 2. 2]辛-1-基)-4-丙基-IH-咪唑并 [2，1- I ]嘌呤-5- (4H)-酮；或7，8-二氫-8-乙基-2- (4-羥基-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-IH-咪唑并 [2，1- I ]嘌呤-5- (4H)-酮；或3-[4- (2，6- 二氧-1，3- 二丙基-2，3，6，7-四氫-IH-嘌呤-8-基)-雙環(huán)聯(lián)[2. 2. 2] 辛-1-基氧]-丙酸；或8-環(huán)戊基-1，3- 二丙基-3，7- 二氫-嘌呤-2，6- 二酮；或8- (1-羥基-三環(huán)[2. 2. 1. O2’6]庚-3-基)-1，3- 二丙基-3，7- 二氫-嘌呤-2，6- 二酮；或8- (4-羥基-雙環(huán)[2. 2. 2]辛-1-基)-1，3- 二丙基-3，7- 二氫-嘌呤-2，6- 二酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腺苷受體A1拮抗劑為8-環(huán)戊基-1，3- 二丙基-3，7- 二氫-嘌呤-2，6- 二酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，用于包括人在內(nèi)的哺乳動物。
全文摘要
本發(fā)明涉及腺苷受體A1拮抗劑在制藥領(lǐng)域中的新用途。該類物質(zhì)具有降低生物體內(nèi)的膽汁淤積程度，減輕膽汁淤積性肝損傷，促進(jìn)膽汁酸分泌功能，增強(qiáng)尿排泄膽汁酸和膽紅素的能力?？捎糜谥委熁蝾A(yù)防膽汁淤積性肝病。
文檔編號A61P1/16GK102274232SQ20111016946
公開日2011年12月14日 申請日期2011年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月22日
發(fā)明者張建法, 楊萍, 詹亦貝 申請人:南京理工大學(xué)