專利名稱：一類倍半萜酯化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一類新的倍半萜酯化合物及其可藥用鹽或酯以及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
肝X受體(liver Xactivated rec印tors，LXR)最初作為一個膽固醇代謝的調(diào)節(jié)因子由Willy在1995年報道，因在肝臟表達最豐富而命[Genes Dev. 1995 Mayl ；9 (9) 1033-45]。LXR是核受體超家族的成員，有LXRa (NR1H3), LXR^ (NR1H2)兩型，二者間 77%的同源性，并有相同的內(nèi)源性配體。LXRii表達廣泛，而LXRa則主要分布在肝臟、 脂肪組織、小腸和巨噬細胞。L)(R被配體激活后，先與視黃醛衍生物受體a (retinoid X re-ceptora)形成LXR/R)(R異二聚體，再與靶基因上特異的L)(R反應(yīng)元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)該基因的表達。L)(R是一類在脂、膽固醇代謝的轉(zhuǎn)錄控制發(fā)揮重要作用的核受體。許多氧化固醇都是L)(R的配體，包括M(S)，25-環(huán)氧化固醇、22 (R)-羥基固醇和M(S)-羥基固醇[J Biol Chem, 1997,272,3137 3140，Vascul Pharmacol 2002 Apr ；38 (4) :249-256]。肝 X 受體在多類細胞中被氧膽固醇類活化，通過對升高的細胞內(nèi)膽固醇水平作出應(yīng)答，從而作為體內(nèi)內(nèi)膽固醇感受器發(fā)揮作用。肝X受體一旦被活化后就能誘導(dǎo)參與膽固醇的吸收、外流、轉(zhuǎn)運和排泄等一系列基因的表達。L)(R還能調(diào)節(jié)巨噬細胞的免疫和炎癥反應(yīng)[J Clin Invest. 2006，116(3) :607-614]。所以L)(R成為治療人類代謝性疾病藥物的突出靶點。LLXR與膽固醇大量研究證明L)(R是機體保持膽固醇相對穩(wěn)定的關(guān)鍵感受器，通過調(diào)控膽固醇代謝、儲存、吸收和轉(zhuǎn)運等多個環(huán)節(jié)來維持其自體平衡，而這些調(diào)控都是通過對表3中總結(jié)的關(guān)鍵靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)來實現(xiàn)的。7 α羥化酶(7a-hydr0Xy-laSe，CYP7A1)是膽汁酸中性合成途徑的限速酶，由 CYP7A1基因編碼。最近研究發(fā)現(xiàn)CYP7A1啟動子上存在LXRE，L)(R和氧化固醇能激活CYP7A1 的表達[Vascul Pharmacol 2002Apr ；38 (4) :249-256]。LXR在脂肪酸合成過程中也起重要作用。LXR激活固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-IC (sterolregulatory element binding protein, SREBP-lc)，后者能提高不飽和脂肪酸合成和酯化基因的表達。而且氧化固醇在激活 SREBP-Ic的同時卻抑制SREBP-2的表達，從而抑制膽固醇的合成[World J Gastroenterol 2004 Novl ；10 (21) :3081-3087]。此夕卜，肝臟 L)(R 靶基因還包括 ABCA1、ABCG5 和 ABCG8，促進磷脂和膽固醇從肝臟中排出，限制小腸對類固醇的吸收，并且提高小腸對類固醇的排出 [Science, 2000, 290 :1771-1775]。外周巨噬細胞 L)(R 的靶基因有 ABCAl 和 ABCGl。LXRi^ 導(dǎo)ABCAl的表達，促進膽固醇從巨噬細胞中排出，并被脂肪含量低的脂蛋白攝取，如載脂蛋白 Al (apolipoprotein Al, apoAl)禾口載月旨蛋白 E (apolipoprotein E, apoE),形成新的高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)，HDL被肝臟攝取完成膽固醇的逆轉(zhuǎn)運過程 [Proc Natl Acad Sci USA，2001b，98 :507-512. ]。ABCGl 的作用也與膽固醇的排出、HDL 的形成有關(guān)。ABCAl的突變可以導(dǎo)致Tangier病，病人以缺乏HDL為特征。LXR也可通過上調(diào)載脂蛋白E (apolipoprotein E，ApoE)轉(zhuǎn)錄而使HDL微粒增多， 從而增強外周細胞中膽固醇向肝臟的轉(zhuǎn)運[J Clin hvest，2000，105 :513 520]。游離膽固醇被HDL接收后，被卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶酯化。HDL微粒有兩種作用(1)通過LXR靶基因編碼的膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(cholesterol ester transferprotein，CETP)， 將膽固醇與其它脂蛋白交換為甘油三酯(脂蛋白隨后被肝臟清除)；( 將膽固醇酯轉(zhuǎn)運回肝臟以便分解代謝。肝臟對HDL的攝取需要LXR另外兩個靶基因apoE和脂蛋白脂酶 (lipopro-tein lipase，LPL)的介導(dǎo)。此外，LPL也參與催化脂蛋白中甘油三酯的水解和 HDL 的成熟[J Biol Chem, 2001a, 276 43018 43024]。2. LXR與糖代謝Cao等觀察胰島素抵抗的dicker (fa/fa)大鼠發(fā)現(xiàn)，給予L)(R激動劑T09013177周后，fa/fa大鼠胰島素敏感性顯著增加，血糖水平降低，其效果為劑量依賴性，故認為L)(R的激動劑具有抗糖尿病作用[J Biol Chem, 2003，278 :1131-1136]。Laffitte等研究發(fā)現(xiàn)， 使用人工合成的L)(R激動劑GW3965后，肥胖和胰島素抵抗的dicker (ob/ob)大鼠肝臟中糖異生的關(guān)鍵酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶及PPAR γ協(xié)同刺激因子-I(PGC-I)等的表達均受抑制。在糖異生基因表達減少的同時，葡萄糖激酶的表達水平提高，這最終導(dǎo)致肝臟糖異生減少，糖原輸出減少，而糖利用率提高。所以提高脂肪組織中 LXRa的活性可以有效改善2型糖尿病患者胰島素抵抗狀態(tài)[Proc Natl Acad Sci USA, 2003，100 :5419-5424]。3. LXR 與炎癥巨噬細胞在免疫以及炎癥方面起關(guān)鍵作用，LPS、TNF α、IL-I β的刺激下分泌多種炎癥因子，包括iN0S、IL-6、IL-I β、C0X2、MCP-I (monocyte chemoattractant protein-1)、MCP-9、MMP-9 等[Nat Med, 2003,9 :213-219, FEBS J 2005;272:1546-1556]。 研究表明L)(R激動劑可以降低包括iN0S、TNFa、IL_1以及MMP9等產(chǎn)生[Nat Med, 2003,13 213-219]。有實驗證明L)(R的活化可以抑制AP-l，NF-kB，Egr-l and Spl介導(dǎo)的重要炎癥因子表達途徑，從而抑制多種炎癥因子的產(chǎn)生[J Invest Dermatol 2003;120:246-255]。綜上所述，L)(R作為一種體內(nèi)膽固醇感受器控制著脂肪和膽固醇的合成、吸收、轉(zhuǎn)運及分解，調(diào)控著機體的脂肪和膽固醇平衡，同時具有的抗炎作用，使得LXR的激動劑可望成為非他丁類的治療高膽固醇、肥胖癥和動脈粥樣硬化的極具潛力的新的藥物靶點。LXR 激動劑可促進葡萄糖轉(zhuǎn)運子4的基因轉(zhuǎn)錄，抑制糖異生關(guān)鍵酶的表達，抑制肝糖異生，限制肝糖原輸出，提高肝糖利用率，并且提高外周組織對葡萄糖的攝取，調(diào)節(jié)胰島素的合成和分泌，在糖代謝過程中具有重要作用，使L)(R的激動劑成為治療人體中由于膽固醇代謝、脂代謝和糖代謝的平衡被打亂而導(dǎo)致的包括糖尿病、高血脂，高膽固醇，高血壓，動脈粥樣硬化， 冠心病和肥胖癥、代謝綜合癥等多種疾病的治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容
經(jīng)過大量研究，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)下式5個化合物及其可藥用鹽或酯對L)(R表現(xiàn)出很好的激動活性，并完成了其制備與用途方面的研究，因此完成本發(fā)明。具體地，本發(fā)明涉及
(1)下式5個化合物機器可藥用鹽或酯
權(quán)利要求
1.具有下式(I)或(II)結(jié)構(gòu)的倍半萜酯化合物及其可藥用鹽或酯，
2.一種制備權(quán)利要求1任一化合物的方法，包括培養(yǎng)產(chǎn)生所述化合物的微生物，及對發(fā)酵產(chǎn)物進行分離和純化的方法。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其中的微生物為曲霉(Aspergillus psedodeflectus)CGMCC No. 3550o
4.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1任一化合物作為活性成份和可藥用載體。
5.權(quán)利要求1任一化合物在制備預(yù)防或治療L)(R介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
6.權(quán)利要求1任一化合物在制備預(yù)防或治療高血壓、高血脂、高膽固醇、動脈粥樣硬化和冠心病等心血管疾病、炎癥和肥胖癥以及糖尿病代謝性疾病藥物中的用途。
7.權(quán)利要求4所述藥物組合物在制備預(yù)防或治療LXR介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求4所述藥物組合物在制備預(yù)防或治療高血壓、高血脂、高膽固醇、動脈粥樣硬化和冠心病等心血管疾病、炎癥和肥胖癥以及糖尿病代謝性疾病藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一類新的倍半萜酯化合物及其可藥用鹽或酯以及其制備方法和應(yīng)用，特別是在制備治療肝X受體(LXR)介導(dǎo)的相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P3/00GK102399142SQ201110153948
公開日2012年4月4日 申請日期2011年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月14日
發(fā)明者丁彥博, 任曉, 單越琦, 可愛兵, 崔曉蘭, 張?zhí)m天, 張華 , 張雪蓮, 徐冬梅, 徐巖, 曹霖, 朱京童, 李業(yè)英, 林潔, 栗若蘭, 石英, 穆云龍, 穆棟, 范玉玲, 蔡超靜, 路新華, 鄭智慧, 鄭海洲, 馬瑛 申請人:華北制藥集團新藥研究開發(fā)有限責任公司