專(zhuān)利名稱(chēng)：富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗艾滋病毒(HIV)、乙肝病毒(HBV)的藥物富馬酸替諾福韋二吡呋酯的分散片制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
富馬酸替諾福韋二吡呋酯(英文名Tenofovir disoproxil fumarate)是替諾福韋的酯類(lèi)前體藥物，屬于新型核苷酸類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，能夠抑制HIV、HBV病毒的復(fù)制。其主要作用機(jī)制為口服后水解為替諾福韋，替諾福韋被細(xì)胞激酶磷酸化，生成具有藥理活性的代謝產(chǎn)物替諾福韋二磷酸，后者與5 ‘-三磷酸脫氧腺苷酸競(jìng)爭(zhēng)，參與病毒DNA的合成，進(jìn)入病毒DNA后，由于缺乏3' -OH基團(tuán)，因而導(dǎo)致DNA延長(zhǎng)受阻，進(jìn)而阻斷病毒的復(fù)制。從目前臨床應(yīng)用表明，其具有顯著的抗HIV、HBV病毒療效，且其對(duì)人體的毒性很小，有望成為一線用藥。富馬酸替諾福韋二吡呋酯普通片劑已在美國(guó)、歐盟、土耳其、澳大利亞、新西蘭、加拿、中國(guó)等上市，用于治療HIV或者HBV。該藥物在現(xiàn)有報(bào)道和使用中，真正僅涉及的是其普通片劑劑型的藥物，普通片劑藥物在服用時(shí)一股都需要借助飲水來(lái)幫助吞咽或者直接吞咽，這就對(duì)一些如老年人、兒童和有吞咽困難的患者依從性差，還有在外出或缺乏飲用水等特殊條件下的使用也會(huì)受到很大的制約。另外，普通片劑一股相對(duì)來(lái)說(shuō)起效慢、達(dá)峰遲，而分散片崩解溶出效果好，能夠顯著提高生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片藥物制劑， 該分散片相比于現(xiàn)有的普通片劑，崩解時(shí)間短、藥物溶出迅速、起效快、生物利用度高，并且服用方便。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片，是以富馬酸替諾福韋二吡呋酯為有效藥物成分，與藥學(xué)可接受的輔助成分共同制成，所述的藥學(xué)可接受的輔助成分包括填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和矯味劑；以富馬酸替諾福韋二吡呋酯、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和矯味劑的總重量以100%計(jì)，各原料組分的重量百分比表示如下富馬酸替諾福韋二吡呋酯1% 80%填充劑1% 90%崩解劑1% 30%潤(rùn)滑劑0.1% 10%表面活性劑0.1% 10%矯味劑0.1% 10%所述的填充劑選自下列一種或任意幾種的組合微晶纖維素、乳糖、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、淀粉、山梨醇、甘露醇、木糖醇；所述的崩解劑選自下列一種或任意幾種的組合低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣；所述的潤(rùn)滑劑選自下列一種或任意幾種的組合硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇；表面活性劑選自下列一種或任意幾種的組合十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、 十二烷基硫代琥珀酸鈉、吐溫80 ；所述的矯味劑選自下列一種或任意幾種的組合阿斯巴甜、甜蜜素、甘草甜素、甜菊甙、糖精鈉。進(jìn)一步，本發(fā)明優(yōu)選所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和矯味劑的重量百分比表示如下
富馬酸替諾福韋二吡呋酯 10% 70%
填充劑10% -70%崩解劑1.0%-一 20%潤(rùn)滑劑0.1%--5%表面活性劑0.1%--5%矯味劑0.1%--5%更進(jìn)一步，本發(fā)明優(yōu)選所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、 表面活性劑和矯味劑的重量百分比表示如下富馬酸替諾福韋二吡呋酯20% 60%填充劑20% 60%崩解劑5% 15%潤(rùn)滑劑0.5% 1.5%表面活性劑1% 2%矯味劑2% 4%進(jìn)一步，所述的填充劑優(yōu)選下列之一微晶纖維素10 35%、乳糖10 40%和甘露醇0 30%的組合，微晶纖維素10 35%、預(yù)膠化淀粉10 40%和甘露醇0 30%的組合。上述百分比也是以富馬酸替諾福韋二吡呋酯、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和矯味劑的總重量以100%計(jì)。更進(jìn)一步，所述的填充劑優(yōu)選下列之一微晶纖維素10 25%、乳糖10 25%和甘露醇0 20%的組合，微晶纖維素10 25%、預(yù)膠化淀粉15 25%和甘露醇0 20% 的組合。進(jìn)一步，所述的崩解劑優(yōu)選下列一種或兩種的組合低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)聚維酮。進(jìn)一步，所述的潤(rùn)滑劑優(yōu)選下列一種或兩種的組合硬脂酸鎂，微粉硅膠。進(jìn)一步，所述的表面活性劑優(yōu)選十二烷基硫酸鈉。進(jìn)一步，所述的矯味劑優(yōu)選阿斯巴甜。本發(fā)明所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片，以富馬酸替諾福韋二吡呋酯為有效藥物成分，與藥學(xué)可接受的輔助成分共同制成，所述的藥學(xué)可接受的輔助成分還可以包括粘合劑，所述粘合劑可選自下列一種水，乙醇，乙醇水溶液，淀粉水溶液，聚維酮水溶液， 聚維酮乙醇溶液，聚維酮乙醇水溶液，羥丙基甲基纖維素水溶液，羥丙基甲基纖維素乙醇溶液，羥丙基甲基纖維素乙醇水溶液，羧甲基纖維素鈉水溶液，羧甲基纖維素鈉乙醇溶液，羧甲基纖維素鈉乙醇水溶液，羥丙基纖維素水溶液，羥丙基纖維素乙醇溶液，羥丙基纖維素乙醇水溶液。進(jìn)一步，所述的粘合劑優(yōu)選下列之一質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2 10%的淀粉水溶液、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2 10%的聚維酮水溶液、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2 10%的羥丙基甲基纖維素水溶液。本發(fā)明中，所述粘合劑的加入量以富馬酸替諾福韋二吡呋酯、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和矯味劑的總重量計(jì)推薦為0. 1 0. 9ml/g，優(yōu)選為0. 25 0. 8ml/g。本發(fā)明的優(yōu)選方案為一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片，是以富馬酸替諾福韋二吡呋酯為有效藥物成分，與藥學(xué)可接受的輔助成分共同制成，所述的藥學(xué)可接受的輔助成分由填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和矯味劑組成；以富馬酸替諾福韋二吡呋酯、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和矯味劑的總重量以100%計(jì)，各原料組分的重量百分比表示如下富馬酸替諾福韋二吡呋酯20% 60%填充劑20% 60%崩解劑5% 15%潤(rùn)滑劑0.5% 1.5%表面活性劑1% 2%矯味劑
所述的填充劑選自下列之一微晶纖維素10· 20%的組合，微晶纖維素10 25%、預(yù)膠化淀粉15 2% 4% 25%、乳糖10 25%和甘露醇0‘25%和甘露醇0 20%的組合；所述的崩解劑選自下列一種或兩種的組合低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)聚維酮；所述的潤(rùn)滑劑選自下列一種或兩種的組合硬脂酸鎂，微粉硅膠；所述的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉；所述的矯味劑選自阿斯巴甜。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選方案為一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片，是以富馬酸替諾福韋二吡呋酯為有效藥物成分，與藥學(xué)可接受的輔助成分共同制成，所述的藥學(xué)可接受的輔助成分由填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、矯味劑和粘合劑組成；所述粘合劑的加入量以富馬酸替諾福韋二吡呋酯、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和矯味劑的總重量計(jì)為0. 25 0. 8ml/g ；所述填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、矯味劑的加入量以富馬酸替諾福韋二吡呋酯、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和矯味劑的總重量以100%計(jì)，各自所占的重量百分比表示如下
富馬酸替諾福韋二吡呋酯20% 60%填充劑20% 60%崩解劑5% 15%潤(rùn)滑劑0.5% 1.5%表面活性劑1% 2%矯味劑
所述的填充劑選自下列之一微晶纖維素10· 20%的組合，微晶纖維素10 25%、預(yù)膠化淀粉15 2% 4% 25%、乳糖10 25%和甘露醇0‘25%和甘露醇0 20%的組合；所述的崩解劑選自下列一種或兩種的組合低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)聚維酮；所述的潤(rùn)滑劑選自下列一種或兩種的組合硬脂酸鎂，微粉硅膠；所述的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉；所述的矯味劑選自阿斯巴甜；
所述的粘合劑選自下列之一質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2 10%的淀粉水溶液、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 2 10%的聚維酮水溶液、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2 10%的羥丙基甲基纖維素水溶液。本發(fā)明上述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片藥物制劑可通過(guò)濕法制粒或干法制?；蛄骰仓屏；驀婌F制?；蚍勰┲苯訅浩苽涠玫健Ｆ渲蟹勰┲苯訅浩ǖ倪^(guò)程為—種富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片的制備方法，包括下列步驟1)將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、填充劑、崩解劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑按比例充分混合均勻并粉碎過(guò)100目篩；2)混勻后，測(cè)定含量，調(diào)整片重壓制成片。其中，濕法制粒壓片方法的過(guò)程為一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片的制備方法，所述的藥學(xué)可接受的輔助成分還包括粘合劑，所述制備方法包括下列步驟a)將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、填充劑和矯味劑或者富馬酸替諾福韋二吡呋酯、 填充劑、矯味劑和崩解劑充分混合均勻并粉碎過(guò)100目篩；b)加入粘合劑，20目篩濕法制粒；c) 50 60°C干燥2 4小時(shí)后，18目篩整粒；d)再加入潤(rùn)滑劑和表面活性劑或者潤(rùn)滑劑、表面活性劑和崩解劑，混勻后，測(cè)定含量，調(diào)整片重壓制成片；上述步驟(a)和步驟(d)中，至少其中一個(gè)步驟需加入崩解劑。上述濕法制粒壓片方法過(guò)程中，崩解劑與處方粉料一起制成顆粒，稱(chēng)之為崩解劑內(nèi)加法；崩解劑與已干燥的顆?；旌虾髩浩Q(chēng)之為崩解劑外加法；崩解劑的內(nèi)加與外加都會(huì)影響分散片的崩解速度，可采用內(nèi)加法，也可采用外加法，還可以?xún)?nèi)加、外加共同使用；在內(nèi)加、外加共同使用時(shí)，崩解劑可以相同，也可以不同；這些制備及加工方法都是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和熟悉的。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于1、本發(fā)明制得的富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片具有合適的硬度、重量差異小、 片面光潔、口感好；完全符合分散片崩解時(shí)限和分散均勻性的要求；溶出速率快，在aiiin內(nèi)本品的溶出百分率在80-90%左右，在5min內(nèi)本品已基本全部溶出。因此作為腸胃道給藥途徑的本發(fā)明上述藥物，其分散均勻性和溶出度以及對(duì)藥物不良味道的掩蔽都非常理想，可以滿(mǎn)意地解決對(duì)一些老年人、兒童和有吞咽困難的患者以及外出或缺乏飲用水等特殊條件下的服用問(wèn)題，服用時(shí)將藥物含于嘴里吮服或者將藥物放入溫水中分散吞服；對(duì)于平常人群可選擇吮服、分散在水中吞服或者直接吞服；上述發(fā)明很好地解決了平常人群和非常人群對(duì)本藥物的依從性，能夠滿(mǎn)足不同患者的用藥需求；上述體外試驗(yàn)表明，該藥物制劑能夠顯著提高生物利用度。2、本發(fā)明的上述藥物制劑可以直接使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)并使用壓制工藝制備，無(wú)需重復(fù)投資，制備工藝簡(jiǎn)單方便，具有很好的市場(chǎng)前景。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)具體實(shí)施例再對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理
處方
解為本發(fā)明上述主題的范圍僅局限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想的情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 實(shí)施例1
富馬酸替諾福韋二吡呋酯四9. 9g
甘露醇53.9g
微晶纖維素94. 4g
乳糖114.6g
低取代羥丙基纖維素(內(nèi)加)47. 2g
交聯(lián)聚維酮(外加)33. 7g
阿斯巴甜20. 2g
十二烷基硫酸鈉6. 7g
硬脂酸鎂3. 4g
5%淀粉水溶液207ml
共制成1000片制備方法將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、甘露醇、微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙基纖維素、阿斯巴甜充分混合均勻并粉碎過(guò)100目篩，用適量5%淀粉水溶液制成20目濕顆粒，于55°C干燥3小時(shí)后，18目篩整粒，加入交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂充分混勻后，測(cè)定含量，調(diào)整片重壓制成片。實(shí)施例2
處方
富馬酸替諾福韋二吡呋酯甘露醇微晶纖維素乳糖
低取代羥丙基纖維素(內(nèi)加) 交聯(lián)聚維酮(外加) .阿斯巴甜十二烷基硫酸鈉微粉硅膠硬脂酸鎂 3%聚維酮水溶液共制成
300. Og 152. 6g 183. Ig 203. 4g 71. 2g 55. 9g 25. 4g 10.2 g 10.2 g 5. Ig 610ml 1000 片制備方法將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、甘露醇、微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙基纖維素、阿斯巴甜充分混合均勻并粉碎過(guò)100目篩，用適量3%聚維酮水溶液制成20目濕顆粒，于55°C干燥3. 5小時(shí)后，18目篩整粒，加入交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂充分混勻后，測(cè)定含量，調(diào)整片重壓制成片。實(shí)施例3 處方
富馬酸替諾福韋二吡呋酯300. Og微晶纖維素50. Og乳糖60. Og低取代羥丙基纖維素(內(nèi)加)40. Og交聯(lián)聚維酮(外加)25. Og阿斯巴甜17. 5g十二烷基硫酸鈉5. Og硬脂酸鎂2.5 g5%淀粉水溶液225ml共制成1000 片
制備方法將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙基纖維素、 阿斯巴甜充分混合均勻并粉碎過(guò)100目篩，用適量5%淀粉水溶液制成20目濕顆粒，于 50°C干燥3小時(shí)后，18目篩整粒，加入交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂充分混勻后， 測(cè)定含量，調(diào)整片重壓制成片。實(shí)施例4
富馬酸替諾福韋吡呋酯 處方
甘露醇微晶纖維素預(yù)膠化淀粉
.低取代羥丙基纖維素(內(nèi)加) 交聯(lián)聚維酮(外加) 阿斯巴甜十二烷基硫酸鈉
硬脂酸鎂 5%聚維酮水溶液共制成
300. Og 75. Og 101. 3g 150. Og 45. Og 45. Og 22. 5g 7. 5g
3. 8g 300ml 1000 片制備方法將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、阿斯巴甜充分混合均勻并粉碎過(guò)100目蹄，用適量5%聚維酮水溶液制成20 目濕顆粒，于55°C干燥3小時(shí)后，18目篩整粒，加入交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂充分混勻后，測(cè)定含量，調(diào)整片重壓制成片。實(shí)施例5
處方
富馬酸替諾福韋二吡呋酯甘露醇微晶纖維素預(yù)膠化淀粉
低取代羥丙基纖維素(內(nèi)加) 交聯(lián)聚維酮(外加) .阿斯巴甜十二烷基硫酸鈉微粉硅膠硬脂酸鎂
4%輕丙基甲基纖維素水溶液共制成
300. Og 207. 7g 207. 7g 230. 8g 86. 6g 63. 5g 28. 9g 11.5 g 11. 5g 5. 8g 866ml 1000 片制備方法將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、阿斯巴甜充分混合均勻并粉碎過(guò)100目篩，用適量4%羥丙基甲基纖維素水溶液制成20目濕顆粒，于55°C干燥3. 5小時(shí)后，18目篩整粒，加入交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂充分混勻后，測(cè)定含量，調(diào)整片重壓制成片。實(shí)施例6 處方
富馬酸替諾福韋二吡呋酯299. Og微晶纖維素58. 7g預(yù)膠化淀粉80. Ig低取代羥丙基纖維素(內(nèi)加)42. 7g交聯(lián)聚維酮(外加)26. 7g阿斯巴甜18. 7g十二烷基硫酸鈉5. 3g硬脂酸鎂2. 7g8%淀粉水溶液235ml共制成1000 片
處方制備方法將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、阿斯巴甜充分混合均勻并粉碎過(guò)100目篩，用適量8%淀粉水溶液制成20目濕顆粒，于50°C干燥3小時(shí)后，18目篩整粒，加入交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂充分混勻后，測(cè)定含量，調(diào)整片重壓制成片。實(shí)施例7
富馬酸替諾福韋二吡呋酯300. Ig
微晶纖維素146. 4g
乳糖146.4g
交聯(lián)聚維酮(內(nèi)外加)95. 2g
阿斯巴甜25. 6g
十二烷基硫酸鈉14. 6g
硬脂酸鎂3. 7g
5%聚維酮水溶液340ml
共制成1000片制備方法將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、微晶纖維素、乳糖、51. 2g交聯(lián)聚維酮、 阿斯巴甜充分混合均勻并粉碎過(guò)100目篩，用適量5%聚維酮水溶液制成20目濕顆粒，于 55°C干燥3小時(shí)后，18目篩整粒，加入Mg交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂充分混勻后，測(cè)定含量，調(diào)整片重壓制成片。實(shí)施例8
富馬酸替諾福韋二吡呋酯
微晶纖維素乳糖
低取代羥丙基纖維素(內(nèi)外加)
處方阿斯巴甜
十二烷基硫酸鈉硬脂酸鎂 5%淀粉水溶液共制成
300.Ig 131.8 g 153. 7g 102. 5g 25. 6g 14. 6g 3. 7g 310ml 1000 片 制備方法將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、微晶纖維素、乳糖、50g低取代羥丙基纖維素、阿斯巴甜充分混合均勻并粉碎過(guò)100目篩，用適量5%淀粉水溶液制成20目濕顆粒， 于55°C干燥3小時(shí)后，18目篩整粒，加入52. 5g低取代羥丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂充分混勻后，測(cè)定含量，調(diào)整片重壓制成片。 實(shí)施例9
富馬酸替諾福韋二吡呋酯150. 2g
處方
甘露醇55.8g
微晶纖維素乳糖
低取代羥丙基纖維素(內(nèi)加) 交聯(lián)聚維酮(外加) 阿斯巴甜十二烷基硫酸鈉硬脂酸鎂 5%聚維酮水溶液
64. 4g 85. 8g 30. Og 25. 7g 10. 7g 4. 3g 2. Ig 133ml 1000 片
共制成制備方法將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、甘露醇、微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙基纖維素、阿斯巴甜充分混合均勻并粉碎過(guò)100目篩，用適量5%聚維酮水溶液制成20目濕顆粒，于55°C干燥2. 5小時(shí)后，18目篩整粒，加入交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂充分混勻后，測(cè)定含量，調(diào)整片重壓制成片。實(shí)施例10
處方
富馬酸替諾福韋二吡呋酯甘露醇微晶纖維素乳糖
低取代羥丙基纖維素(內(nèi)加) .交聯(lián)聚維酮(外加) 阿斯巴甜十二烷基硫酸鈉硬脂酸鎂 5%淀粉水溶液
共制成
450. Og 85. Og 140. Og 160. Og 70.0 g 50. Og 30. Og 10. Og 5. Og 350ml
1000 片
制備方法將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、甘露醇、微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙基纖維素、阿斯巴甜充分混合均勻并粉碎過(guò)100目篩，用適量5%淀粉水溶液制成20目濕顆粒，于55°C干燥3小時(shí)后，18目篩整粒，加入交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂充分混勻后，測(cè)定含量，調(diào)整片重壓制成片。
實(shí)施例11 處方
富馬酸替諾福韋二吡呋酯300.Ig微晶纖維素146. 4g乳糖161. Og交聯(lián)聚維酮80. 5g阿斯巴甜25. 6g十二烷基硫酸鈉14. 6g硬脂酸鎂3. 7g共制成1000 片制備方法將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮、阿斯巴甜、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂充分混合均勻并粉碎過(guò)100目篩，測(cè)定含量，調(diào)整片重直接壓制成片。實(shí)施例12
16富馬酸替諾福韋二吡呋酯微晶纖維素
處方預(yù)膠化淀粉
低取代羥丙基纖維素阿斯巴甜
十二烷基硫酸鈉硬脂酸鎂共制成
300. Og 135. Og 187. 5g 82. 5g 26. 3g
15. Og 3. 8g 1000 片制備方法將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、阿斯巴甜、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂充分混合均勻并粉碎過(guò)100目篩，測(cè)定含量， 調(diào)整片重直接壓制成片。實(shí)施例13 處方
富馬酸替諾福韋二吡呋酯100. Og微晶纖維素36. Og乳糖40. Og交聯(lián)聚維酮14. Og阿斯巴甜7. Og十二烷基硫酸鈉2. Og硬脂酸鎂I-Og共制成1000 片制備方法將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮、阿斯巴甜、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂充分混合均勻并粉碎過(guò)100目篩，測(cè)定含量，調(diào)整片重直接壓制成片。實(shí)施例14 富馬酸替諾福韋二吡呋酯微晶纖維素
處方預(yù)膠化淀粉
低取代羥丙基纖維素
599. 8g 176. 4g 235. 2g 94. Ig
阿斯巴甜
十二烷基硫酸鈉硬脂酸鎂共制成
41. 2g
23. 5g 5. 9g 1000 片制備方法將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、阿斯巴甜、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂充分混合均勻并粉碎過(guò)100目篩，測(cè)定含量， 調(diào)整片重直接壓制成片。本發(fā)明以上實(shí)施例所制備的富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片的分析測(cè)試結(jié)果(1)以上實(shí)施例所制備的富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片的重量差異小、片面光潔、硬度適中、口感好。(2)分散均勻性試驗(yàn)結(jié)果顯示按照2010版中國(guó)藥典二部規(guī)定的方法，取本品6 片，置250ml燒杯中，加入約20°C的水100ml，振搖3分鐘，以上實(shí)施例分散片全部崩解并通
過(guò)二號(hào)篩。(3)溶出度試驗(yàn)結(jié)果顯示照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010版二部附錄)(C第二法)，以0. 01mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，照紫外-可見(jiàn)分光光度法測(cè)定每片溶出量，結(jié)果為在anin內(nèi)本品的溶出百分率在80-90%左右，在 5min內(nèi)本品已基本全部溶出。結(jié)果見(jiàn)下表1。表1.各實(shí)施例各時(shí)間點(diǎn)的累積溶出百分率
權(quán)利要求
1. 一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片，是以富馬酸替諾福韋二吡呋酯為有效藥物成分，與藥學(xué)可接受的輔助成分共同制成，所述的藥學(xué)可接受的輔助成分包括填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和矯味劑；以富馬酸替諾福韋二吡呋酯、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和矯味劑的總重量以100%計(jì)，各原料組分的重量百分比表示如下富馬酸替諾福韋二吡呋酯1% 80%填充劑1% 90%崩解劑1% 30%潤(rùn)滑劑0.1% 10%表面活性劑0.1% 10%矯味劑0.1% 10%所述的填充劑選自下列一種或任意幾種的組合微晶纖維素、乳糖、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、 淀粉、山梨醇、甘露醇、木糖醇；所述的崩解劑選自下列一種或任意幾種的組合低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣；所述的潤(rùn)滑劑選自下列一種或任意幾種的組合硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、 微粉硅膠、聚乙二醇；表面活性劑選自下列一種或任意幾種的組合十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫代琥珀酸鈉、吐溫80 ；所述的矯味劑選自下列一種或任意幾種的組合阿斯巴甜、甜蜜素、甘草甜素、甜菊甙、 糖精鈉。
2.如權(quán)利要求1所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片，其特征在于所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和矯味劑的重量百分比表示如下富馬酸替諾福韋二吡呋酯 10% 70%填充劑10% 70%崩解劑1.0% 20%潤(rùn)滑劑0.1% 5%表面活性劑0.1% 5%矯味劑0.1% 5%所述的填充劑選自下列之一微晶纖維素10 35%、乳糖10 40%和甘露醇0 30%的組合，微晶纖維素10 35%、預(yù)膠化淀粉10 40%和甘露醇0 30%的組合； 所述的崩解劑選自下列一種或兩種的組合低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)聚維酮； 所述的潤(rùn)滑劑選擇下列一種或兩種的組合硬脂酸鎂，微粉硅膠； 所述的表面活性劑為十二烷基硫酸鈉；所述的矯味劑為阿斯巴甜。
3.如權(quán)利要求2所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片，其特征在于所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和矯味劑的重量百分比表示如下富馬酸替諾福韋二吡呋酯20% 60%填充劑20% 60%崩解劑5% 15%潤(rùn)滑劑0.5% 1.5%表面活性劑1% 2%矯味劑2% 4%
4.如權(quán)利要求3所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片，其特征在于所述的填充劑選自下列之一微晶纖維素10 25%、乳糖10 25%和甘露醇0 20%的組合，微晶纖維素10 25%、預(yù)膠化淀粉15 25%和甘露醇0 20%的組合。
5.如權(quán)利要求1 4之一所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片，其特征在于所述的藥學(xué)可接受的輔助成分還包括粘合劑，所述粘合劑選自下列一種水，乙醇，乙醇水溶液，淀粉水溶液，聚維酮水溶液，聚維酮乙醇溶液，聚維酮乙醇水溶液，羥丙基甲基纖維素水溶液， 羥丙基甲基纖維素乙醇溶液，羥丙基甲基纖維素乙醇水溶液，羧甲基纖維素鈉水溶液，羧甲基纖維素鈉乙醇溶液，羧甲基纖維素鈉乙醇水溶液，羥丙基纖維素水溶液，羥丙基纖維素乙醇溶液，羥丙基纖維素乙醇水溶液。
6.如權(quán)利要求5所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片，其特征在于所述粘合劑的加入量以富馬酸替諾福韋二吡呋酯、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和矯味劑的總重量計(jì)為 0. 1 0. 9ml/g。
7.如權(quán)利要求4所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片，其特征在于所述的藥學(xué)可接受的輔助成分由填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和矯味劑組成。
8.如權(quán)利要求4所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片，其特征在于所述的藥學(xué)可接受的輔助成分由填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、矯味劑和粘合劑組成，所述粘合劑選自下列一種質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2 10%的淀粉水溶液、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2 10%的聚維酮水溶液、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2 10%的羥丙基甲基纖維素水溶液；所述粘合劑的加入量以富馬酸替諾福韋二吡呋酯、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和矯味劑的總重量計(jì)為0. 25 0. 8ml/g。
9.一種如權(quán)利要求1所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片的制備方法，包括下列步驟1)將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、填充劑、崩解劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑充分混合均勻并粉碎過(guò)100目篩；2)混勻后，測(cè)定含量，調(diào)整片重壓制成片。
10.一種如權(quán)利要求5所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片的制備方法，其特征在于所述的藥學(xué)可接受的輔助成分還包括粘合劑，所述制備方法包括下列步驟a)將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、填充劑和矯味劑或者富馬酸替諾福韋二吡呋酯、填充劑、矯味劑和崩解劑充分混合均勻并粉碎過(guò)100目篩；b)加入粘合劑，20目篩濕法制粒；c)50 60°C干燥2 4小時(shí)后，18目篩整粒；d)再加入潤(rùn)滑劑和表面活性劑或者潤(rùn)滑劑、表面活性劑和崩解劑，混勻后，測(cè)定含量， 調(diào)整片重壓制成片；上述步驟(a)和步驟(d)中，至少其中一個(gè)步驟需加入崩解劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片及其制備方法，所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片是以富馬酸替諾福韋二吡呋酯為有效藥物成分，與藥學(xué)可接受的輔助成分共同制成，所述的藥學(xué)可接受的輔助成分包括填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和矯味劑。本發(fā)明制得的富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片具有合適的硬度、重量差異小、片面光潔、口感好；完全符合分散片崩解時(shí)限和分散均勻性的要求；溶出速率快，在2min內(nèi)本品的溶出百分率在80-90％左右，在5min內(nèi)本品已基本全部溶出；顯著提高了藥物的生物利用度。
文檔編號(hào)A61K31/675GK102198110SQ20111014112
公開(kāi)日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2011年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月27日
發(fā)明者余曉芬, 史磊, 游金宗, 蔣善會(huì) 申請(qǐng)人:杭州科本藥業(yè)有限公司, 杭州科本藥物研究有限公司, 江蘇科本醫(yī)藥化學(xué)有限公司