專利名稱：用于心血管支架的內(nèi)皮細胞選擇性復(fù)合涂層材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于心血管支架的內(nèi)皮細胞選擇性復(fù)合涂層材料及其制備方法， 所屬技術(shù)領(lǐng)域為材料、生物、物理、化學等學科的交叉學科領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
藥物洗脫支架的廣泛使用，為高效、微創(chuàng)地治療心血管疾病提供了良好的手段。然而藥物洗脫支架自身攜帶的藥物在治療由平滑肌細胞過度增生引起的再狹窄的同時，它們也會降低內(nèi)皮細胞的遷移與增殖能力，使血管內(nèi)皮層遭到破壞，增加了晚期血栓的風險。由藥物非選擇性抑制效應(yīng)引起的內(nèi)皮化延遲和晚期血栓依然是制約其應(yīng)用的關(guān)鍵問題。為了解決這一關(guān)鍵問題，人們進行了一系列嘗試。血管內(nèi)皮化程度與支架植入后血管再狹窄有著密切的聯(lián)系，因此基于內(nèi)皮化的研究已經(jīng)成為心血管植入材料預(yù)防再狹窄的新策略。由于人體內(nèi)細胞環(huán)境的多樣性，如何構(gòu)建具有內(nèi)皮細胞選擇性的功能界面，是實現(xiàn)支架表面血管內(nèi)皮原位再生的關(guān)鍵科學問題。 通過功能界面材料實現(xiàn)生物活性分子的固定，原位增強內(nèi)皮細胞的選擇性黏附和競爭性生長，實現(xiàn)血管內(nèi)皮在植入部位的原位快速愈合，是解決心血管植入材料生物相容性的重要途徑之一。將生物活性分子的內(nèi)皮選擇性與雷帕霉素藥物的抗增生性能結(jié)合起來，可以構(gòu)建一種新型的復(fù)合功能涂層。這種兼具藥物洗脫支架和原位內(nèi)皮化支架優(yōu)勢的新型功能涂層可以同時發(fā)揮藥物洗脫支架的抗再狹窄作用以及內(nèi)皮化支架的促進原位內(nèi)皮化作用。 與傳統(tǒng)的藥物洗脫支架相比，這種方法可以在體內(nèi)迅速原位捕獲循環(huán)血液中的內(nèi)皮細胞， 形成快速內(nèi)皮化的過程；同時抑制平滑肌細胞的生長，避免了血栓、再狹窄等不良反應(yīng)的產(chǎn)生。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有藥物洗脫支架技術(shù)的不足，提供一種用于心血管支架的內(nèi)皮細胞選擇性復(fù)合涂層材料及其制備方法。用于心血管支架的內(nèi)皮細胞選擇性復(fù)合涂層材料包括載藥的聚合物基底層和固定生物活性分子的聚合物外層；所述的載藥聚合物基底層由二元聚合物與藥物組成，其中二元聚合物由含細胞膜仿生結(jié)構(gòu)的生物相容性單體和含疏水功能基團的可聚合單體通過自由基共聚得到；所述的固定生物活性分子的聚合物外層由三元共聚物與生物活性分子組成，其中三元共聚物由含細胞膜仿生結(jié)構(gòu)的生物相容性單體、含疏水功能基團的可聚合單體、以及含可反應(yīng)活性功能基團的可聚合單體通過自由基共聚合得到；所述的基底層中所載藥物包括西羅莫司、依維莫司、派爾莫司、佐他莫司、他克莫
司、吡美莫司、紫杉醇，單體結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1. 一種用于心血管支架的內(nèi)皮細胞選擇性復(fù)合涂層材料，其特征在于包括載藥的聚合物基底層和固定生物活性分子的聚合物外層；所述的載藥聚合物基底層由二元聚合物與藥物組成，其中二元聚合物由含細胞膜仿生結(jié)構(gòu)的生物相容性單體和含疏水功能基團的可聚合單體通過自由基共聚得到；所述的固定生物活性分子的聚合物外層由三元共聚物與生物活性分子組成，其中三元共聚物由含細胞膜仿生結(jié)構(gòu)的生物相容性單體、含疏水功能基團的可聚合單體、以及含可反應(yīng)活性功能基團的可聚合單體通過自由基共聚合得到；所述的基底層中所載藥物包括西羅莫司、依維莫司、派爾莫司、佐他莫司、他克莫司、吡美莫司、紫杉醇，單體結(jié)構(gòu)如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于心血管支架的內(nèi)皮細胞選擇性復(fù)合涂層材料，其特征在于所述的基底層二元聚合物中所含細胞膜仿生結(jié)構(gòu)的生物相容性單體選自如下單體
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于心血管支架的內(nèi)皮細胞選擇性復(fù)合涂層材料，其特征在于所述的基底層二元聚合物中含疏水功能基團的可聚合單體如下
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于心血管支架的內(nèi)皮細胞選擇性復(fù)合涂層材料，其特征在于所述的外層三元共聚物中所含細胞膜仿生結(jié)構(gòu)的生物相容性單體選自如下單體
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于心血管支架的內(nèi)皮細胞選擇性復(fù)合涂層材料，其特征在于所述的外層三元共聚物中所含疏水功能基團的可聚合單體如下
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于心血管支架的內(nèi)皮細胞選擇性復(fù)合涂層材料，其特征在于所述的外層三元共聚物中所含可反應(yīng)活性功能基團的可聚合單體如下
7. 一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于心血管支架的內(nèi)皮細胞選擇性復(fù)合涂層材料的制備方法，包括基底層的制備方法和外層的制備方法其特征在于其中，基底層的制備方法的步驟如下1)將質(zhì)量比為1 0. 1 1 10的細胞膜仿生結(jié)構(gòu)的生物相容性單體和含疏水功能基團的可聚合單體溶解在10 IOOmL溶劑中，獲得溶液Α，其中溶劑為甲苯、四氫呋喃、二甲基亞砜、氯仿、二氯甲烷、異丙醇、乙醇或甲醇；2)將細胞膜仿生結(jié)構(gòu)的生物相容性單體和含疏水功能基團的可聚合單體總質(zhì)量的 0.2% 2%的自由基引發(fā)劑偶氮二異丁腈，加入到溶液A中，得到溶液B;3)用氮氣或者氬氣對溶液B除氧5 30分鐘，加熱到50 90度，反應(yīng)6 48小時;4)減壓除溶劑，冰乙醚或冰甲醇沉析2 3次，得到心血管支架基底層聚合物；5)將質(zhì)量比1 0. 1 1 10的心血管支架基底層聚合物與藥物溶于四氫呋喃溶劑中，配置成質(zhì)量百分比濃度為0. 01 5%的溶液，超聲處理，得到溶解均勻的溶液C ；6)將聚四氟乙烯底膜、聚對苯二甲酸乙二醇酯底膜、不銹鋼基底膜或不銹鋼心血管支架依次用丙酮、甲醇、三蒸水超聲預(yù)處理10 30分鐘；或者用體積比為7 3的濃硫酸和雙氧水熱預(yù)處理30 60分鐘，三蒸水沖洗；7)將溶液C涂覆在預(yù)處理過的聚四氟乙烯底膜、聚對苯二甲酸乙二醇酯底膜、不銹鋼基底膜或不銹鋼心血管支架表面；真空干燥，得到用于心血管支架的內(nèi)皮細胞選擇性復(fù)合涂層材料的基底層D ；外層的制備方法的步驟如下8)將細胞膜仿生結(jié)構(gòu)的生物相容性單體、疏水功能基團的可聚合單體和可反應(yīng)活性功能基團的可聚合單體按照質(zhì)量比1 0. 1 0. 1 1 10 10的比例溶解在10 200mL 溶劑中，獲得溶液Al，其中溶劑為甲苯、四氫呋喃、二甲基亞砜、氯仿、二氯甲烷、異丙醇、乙醇或甲醇；9)按照步驟8)中三種單體總質(zhì)量的0.2% 2%稱取自由基引發(fā)劑偶氮二異丁腈，加入到溶液Al中，得到溶液Bl ；10)用氮氣或者氬氣對溶液Bl除氧5 30分鐘，加熱到50 90度，反應(yīng)6 48小時；11)減壓除溶劑，用冰乙醚或冰甲醇沉析2 3次，得到心血管支架外層聚合物；12)將步驟11)中心血管支架外層聚合物溶于四氫呋喃溶劑中，配置成質(zhì)量百分比濃度為0. 01 5%的溶液，超聲處理，得到溶解均勻的溶液Cl ；13)將溶液Cl涂覆在含有基底層D的聚四氟乙烯底膜、聚對苯二甲酸乙二醇酯底膜、不銹鋼基底膜或不銹鋼心血管支架表面；真空干燥，得到用于心血管支架的內(nèi)皮細胞選擇性復(fù)合涂層材料的聚合物外層E ；14)將已涂覆聚合物外層E的聚四氟乙烯底膜、聚對苯二甲酸乙二醇酯底膜、不銹鋼基底膜或不銹鋼心血管支架表面用氮氣吹干后，浸入質(zhì)量百分比濃度為0. 01 0. 5%生物活性分子的磷酸鹽緩沖液，在4 25°C下反應(yīng)M 72h，用賴氨酸的PBS溶液封端，真空干燥， 得到用于心血管支架的內(nèi)皮細胞選擇性復(fù)合涂層材料。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于心血管支架的內(nèi)皮細胞選擇性復(fù)合涂層材料及其制備方法。該涂層包含載藥的聚合物基底層和固定生物活性分子的聚合物外層，基底層材料由含細胞膜仿生結(jié)構(gòu)的生物相容性單體和含疏水功能基團的可聚合單體通過自由基共聚得到，接著聚合物溶液與藥物溶液共混構(gòu)建支架的基底層；外層聚合物由含細胞膜仿生結(jié)構(gòu)的生物相容性單體、含疏水功能基團的可聚合單體、以及含可反應(yīng)活性功能基團的可聚合單體通過自由基共聚合得到，然后通過表面固定的方法引入促進內(nèi)皮細胞粘附的生物活性分子，使涂層具有內(nèi)皮細胞選擇性。這種用于心血管支架涂層的復(fù)合涂層材料可以保持支架表面的非特異性阻抗性能，同時實現(xiàn)體內(nèi)原位內(nèi)皮細胞捕獲能力，且得到的涂層結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，能適應(yīng)人體的內(nèi)環(huán)境，在心血管再狹窄、癌癥等方面具有良好的應(yīng)用前景。
文檔編號A61L31/16GK102210890SQ201110141009
公開日2011年10月12日 申請日期2011年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月26日
發(fā)明者紀纓, 計劍, 魏雨 申請人:浙江大學