專利名稱：β-D-(2’R)-2’-脫氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制備及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及i3-D-(2' R)-2/ -脫氧-2'-氟-2' -C-甲基胞苷衍生物、這些衍生物的制備方法及這些衍生物和/或它們的藥用組合物用于治療黃病毒科感染疾病(如丙型肝炎、西尼羅河病、登革熱病)，尤其是丙型肝炎病毒(HCV)感染疾病的用途。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒屬于黃病毒科(flaviviridae)，該病毒感染是導(dǎo)致慢性肝病，如肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要原因之一。丙型肝炎為全球性的傳染病，發(fā)病率范圍在1%到10%，平均是在3%左右。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全世界約有超過2億的受感染人口，并且每年有至少300-400萬人口被感染。中國(guó)丙型肝炎的感染率是超過3%，約有3800萬名丙型肝炎病毒感染者。根據(jù)美國(guó)疾病控制中心的數(shù)據(jù)，美國(guó)約有450萬的受感染人口。一旦被感 染，約20%的人可清除病毒，但其余的人在余下的生命中將攜帶HCV。10-20%的慢性受感染個(gè)體最終發(fā)展為肝破壞性肝硬化或癌癥。感染通過污染的血液和血液制品、污染的注射針、性行為以及直接從受感染的母親或懷孕的母親到其后代進(jìn)行。HCV感染的現(xiàn)有治療局限于單用重組干擾素α或聯(lián)合使用核苷類似物利巴韋林的免疫治療，由于快速發(fā)展為耐藥，該治療僅取得有限的臨床效果。而且，目前尚未有用于HCV的疫苗。因此，急切需要一種可有效對(duì)抗慢性HCV感染的治療藥物。用干擾素治療HCV感染IFN是由免疫細(xì)胞對(duì)病毒感染反應(yīng)產(chǎn)生的糖蛋白。IFN能抑制許多病毒(包括HCV)的復(fù)制，并且，當(dāng)用作丙型肝炎病毒感染唯一的治療劑時(shí)，在某些情況下IFN可抑制血清HCV-RNA至檢測(cè)不出的水平。此外，IFN能使血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平恢復(fù)正常。遺憾的是，IFN的作用是暫時(shí)的且只有8% -9%的HCV慢性受感染患者產(chǎn)生持久反應(yīng)(Gary L. Davis. Gastroenterology 18 :S104_S114, 2000)。然而，干擾素治療可導(dǎo)致嚴(yán)重的流感樣癥狀，體重減輕以及能量和耐力的缺失，因而大多數(shù)患者難以耐受干擾素治療。用利巴韋林治療HCV感染利巴韋林(1-@-0-呋喃核糖基-1!1-1，2，4-三唑-3-羧酰胺)是合成的不誘導(dǎo)干擾素的廣譜抗病毒核苷類似物，結(jié)構(gòu)上類似于鳥嘌呤核苷，具有抗一些DNA和RNA病毒包括黃病毒科的體外活性(Gary L. DaviS. GastyoenteroJogy 118 5104-5114,2000)。利巴韋林能降低40%患者的血清氨基轉(zhuǎn)移酶至正常水平，但其不能降低HCV-RNA的血清水平(Gary L. Davis. 2000)。因此，單獨(dú)使用利巴韋林不能有效降低病毒RNA水平。此外,利巴韋林具有顯著的毒性且可引起貧血。利巴韋林尚未批準(zhǔn)作為抗HCV的單獨(dú)療法。批準(zhǔn)其與干擾素a-2a或干擾素a-2b聯(lián)用，以治療HCV。慢性丙型肝炎的現(xiàn)行護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是α干擾素和利巴韋林的組合療法。已報(bào)道聯(lián)合使用干擾素和利巴韋林治療HCV感染在干擾素首次治療的患者中是有效的(Battaglia,A. Μ.等,Ann. Pharmacotrier. 34 :487-494, 2000)。然而，正如單獨(dú)療法一樣，聯(lián)合療法期間發(fā)生明顯的副作用，包括溶血、流感樣癥狀、貧血和疲勞。西尼羅河病毒(west nile virous, WNV)是屬于黃病毒類的致病病毒。這種病毒通過扁虱和蚊子傳播。西尼羅河病毒一旦進(jìn)入人體，便會(huì)迅速繁殖，還能夠穿過血腦屏障。通常，該屏障能夠防止細(xì)菌和病毒侵入大腦。但有少數(shù)病毒，包括單純皰疹病毒、東部馬腦炎和西尼羅河病毒，能夠穿過該屏障。迄今為止，科學(xué)家還不完全清楚這種現(xiàn)象產(chǎn)生的具體原因，但這有可能是因?yàn)槿梭w在對(duì)這些病毒產(chǎn)生免疫反應(yīng)時(shí)，釋放了某種物質(zhì)。一種叫做TLR-3的免疫細(xì)胞蛋白能識(shí)別西尼羅河病毒，并觸發(fā)免疫細(xì)胞反應(yīng)，導(dǎo)致分泌出一種叫做腫瘤壞死因子α的物質(zhì)。這種物質(zhì)能暫時(shí)打破血腦屏障，從而使西尼羅河病毒溜掉，并獲得機(jī)會(huì)侵入大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。它的侵入使免疫系統(tǒng)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致出現(xiàn)感染西尼羅河病毒最嚴(yán)重的癥狀腦炎或脊髓炎。暫時(shí)未有西尼羅病毒疫苗通過臨床測(cè)試，也沒有相應(yīng)的治療西尼羅河病的特效藥物。登革病毒(dengue virous,DENV)是登革熱的病原體,在分類上屬黃病毒科黃病毒屬。登革熱是通過伊蚊傳播的急性傳染病，多見于熱帶和亞熱帶地區(qū)。由于登革熱病毒在蚊蟲種群中能夠長(zhǎng)期經(jīng)卵傳遞，并且可以在蚊蟲滯育卵中越冬存活，使得亞熱帶地區(qū)登革熱病毒長(zhǎng)期存在成為可能。中國(guó)亞熱帶地區(qū)登革熱病例的來源既有輸入性的，也不排除本地性的。而人群登革熱病毒抗體水平的周期性變化、媒介蚊蟲體內(nèi)登革熱病毒的數(shù)量變化以及登革熱病毒自身不斷發(fā)生的變異則可能是導(dǎo)致登革熱在某地區(qū)反復(fù)間歇性暴發(fā)流行 的原因。目前還沒有可以使用的疫苗來預(yù)防登革熱和登革出血熱，也沒有相應(yīng)的治療登革熱病的特效藥物。HCV、WNV和DENV均為單鏈正股RNA病毒。HCV病毒體是含有約9600個(gè)堿基的單寡核糖核苷酸基因序列的有包膜正鏈RNA病毒(9. 4Kb)，編碼約3，010個(gè)氨基酸的多蛋白。HCV基因的蛋白產(chǎn)物包括結(jié)構(gòu)蛋白C、E1和E2，以及非結(jié)構(gòu)蛋白NS2、NS3、NS4A和NS4B、NS5A和NS5B。認(rèn)為非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白提供病毒復(fù)制的催化作用。NS3蛋白酶釋放NS5B，NS5B是RNA 依賴性 RNA 聚合酶(RNA-dependent RNApolymerases, RdRp)。HCV NS5B 聚合酶是從單鏈病毒RNA合成雙鏈RNA所必需的，單鏈病毒RNA在HCV的復(fù)制循環(huán)中作為模板。因此，認(rèn)為NS5B聚合酶是HCV復(fù)制復(fù)合體中的必要組分。WNV病毒是含有約10000-11000個(gè)堿基RNA病毒(I 1Kb)，病毒顆粒為球形，直徑40-60nm，有包膜，呈20面體對(duì)稱結(jié)構(gòu)。病毒基因編碼3種結(jié)構(gòu)蛋白(E、M、C)和7種非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5)，
E、M蛋白為包膜糖蛋白，C為核心蛋白，E蛋白可凝集紅細(xì)胞。登革熱病毒為單正鏈RNA病毒，只含有I個(gè)開放閱讀框，編碼3種結(jié)構(gòu)蛋白(核蛋白C，膜結(jié)合蛋白M和包膜蛋白E)和7種非結(jié)構(gòu)蛋白(NSl、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b和NS5)。其中，C蛋白包裹病毒RNA，不誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生中和性抗體;M蛋白與E蛋白可誘導(dǎo)產(chǎn)生中和性抗體。非結(jié)構(gòu)蛋白可調(diào)節(jié)病毒基因組的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，在病毒的復(fù)制周期中發(fā)揮重要功能NS1存在于感染細(xì)胞的表面，在病毒RNA的復(fù)制中發(fā)揮重要作用；NS2A可抑制IFN反應(yīng)，參與了病毒的組裝；NS2B是一種促進(jìn)因子，在NS3蛋白酶解過程中發(fā)揮重要作用；NS3發(fā)揮病毒蛋白酶、NTP酶和螺旋酶的作用；NS4A和NS4B調(diào)節(jié)IFN信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；NS5蛋白是最保守的蛋白質(zhì)，N末端有一個(gè)甲基轉(zhuǎn)移酶基序，C末端編碼了 RNA依賴的RNA聚合酶?；邳S病毒分子生物學(xué)研究結(jié)果，現(xiàn)已鑒定了可用于藥物開發(fā)作為抗HCV、WNV和DENV治療劑的許多潛在分子靶標(biāo)，這些靶標(biāo)包括但不限于NS2-NS3自我蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5或NS5B聚合酶。尤其是NS5或NS5B聚合酶引起了醫(yī)藥化學(xué)家的極大興趣。
人類細(xì)胞中缺乏NS5或NS5B聚合酶，因此該聚合酶成為開發(fā)治療黃病毒感染藥物的最重要靶點(diǎn)之一。NS5或NS5B聚合酶的核苷抑制劑能用作造成鏈終止的非天然底物，或用作與核苷酸競(jìng)爭(zhēng)和聚合酶結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。為起到鏈終止劑的作用，核苷類似物必須被細(xì)胞攝取并在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成三磷酸化物以競(jìng)爭(zhēng)聚合酶核苷酸結(jié)合位點(diǎn)。細(xì)胞激酶通常介導(dǎo)向三磷酸化物的這種轉(zhuǎn)化，從而對(duì)潛在的核苷聚合酶抑制劑提出了額外的結(jié)構(gòu)要求。
權(quán)利要求
1.通式(A)的化合物，或它們的水合物、溶劑合物或與酸形成的可藥用鹽
2.權(quán)利要求I的通式(A)的化合物，或它們的水合物、溶劑合物或與酸形成的可藥用鹽，具有如下的通式(I)
3.權(quán)利要求I的通式(A)的化合物，或它們的水合物、溶劑合物或與酸形成的可藥用鹽，具有如下的通式(II)
4.權(quán)利要求I的通式(A)的化合物，或它們的水合物、溶劑合物或與酸形成的可藥用鹽，具有如下的通式(ΠΙ-I)或(ΙΙΙ-2)
5.權(quán)利要求I的通式(A)的化合物，或它們的水合物、溶劑合物或與酸形成的可藥用鹽，具有如下的通式(IV-I)或(IV-2)
6.權(quán)利要求I的通式(A)的化合物，或它們的水合物、溶劑合物或與酸形成的可藥用鹽，具有如下的通式(V)
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的通式㈧的化合物，或它們的水合物、溶劑合物或與酸形成的可藥用鹽，其中R1、! 2和R3為L(zhǎng)-纈氨?；?br> 8.藥物組合物，其包含治療和/或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的通式(A)的化合物或它們的水合物、溶劑合物或與酸形成的可藥用鹽和任選的一種或多種可藥用載體或賦形劑。
9.在有需要的哺乳動(dòng)物(包括人)中治療和/或預(yù)防HCV、WNV和DENV感染疾病或病癥的方法，該方法包括給有需要的哺乳動(dòng)物(包括人)施用治療有效量的權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的通式(A)的化合物或它們的水合物、溶劑合物或與酸形成的可藥用鹽或權(quán)利要求8的藥物組合物。
10.權(quán)利要求權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的通式(A)的化合物或它們的水合物、溶劑合物或與酸形成的可藥用鹽或權(quán)利要求8的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防HCV、WNV和DENV感染，尤其是HCV感染疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(A)的化合物或它們的水合物、溶劑合物或與酸形成的可藥用鹽，其制備方法，包含它們的組合物，及其用于治療黃病毒科感染疾病(如丙型肝炎、西尼羅河病、登革熱病)，尤其是丙型肝炎病毒(HCV)感染疾病的用途。其中X，Y和Z如說明書中所定義。
文檔編號(hào)A61P31/14GK102775458SQ20111011810
公開日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2011年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月9日
發(fā)明者張?zhí)旌? 張振清, 張明, 聶愛華, 顧為 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所