專利名稱：一種含有甲潑尼龍或其衍生物的眼部外用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種眼部外用組合物，一種含有留體皮質(zhì)激素的眼部外用組合物。
背景技術(shù)：
眼睛是人體的重要感覺器官，它的結(jié)構(gòu)精細(xì)，即使輕微損傷，對人的生活、學(xué)習(xí)、工作能力也會造成較大影響；因此眼部外用制劑作為直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無菌制齊U，它的安全性一直為人們所關(guān)注。 眼部外用制劑是指不經(jīng)口服、注射給藥，直接用于眼部粘膜或通過眼部粘膜治療眼內(nèi)部組織治療眼部疾病的藥物制劑，包括滴眼劑、洗眼劑、眼膏劑、眼用乳膏劑、眼膜劑、眼丸劑，上述制劑類型的定義見中國藥典2010版附錄IG。近年世界各國對眼部外用制劑的質(zhì)量要求已逐漸向注射劑的質(zhì)量要求方向發(fā)展。目前，國內(nèi)市場使用的眼部外用制劑大多數(shù)為多劑量包裝，制劑一旦開封后，容易在使用和保存過程中被淚液及空氣中的微生物污染，從而產(chǎn)生安全性隱患。為了防止眼部外用制劑在使用中被微生物污染，大部分眼部外用制劑(包括抗生素類)中都添加了抑菌劑。抑菌劑又稱防腐劑，是指能防止或抑制病原微生物生長與繁殖的化學(xué)藥品，通過干擾微生物有機(jī)體的生長、繁殖和新陳代謝來發(fā)揮抑菌作用。但目前眼部外用制劑中使用的抑菌劑對眼部均有不同程度的刺激性或副作用。防腐劑的種類很多，常用的防腐劑包括①尼泊金類國內(nèi)滴眼劑中使用最廣泛的是尼泊金乙酯，即對羥基苯甲酸乙酯，另外還有尼泊金甲酯，尼泊金丙酯；②醇類常用的有苯甲醇，乙醇，苯乙醇，三氯叔丁醇等有機(jī)酸類常用的包括苯甲酸，山梨酸，脫氫醋酸等；④酚類常用的有苯酚，麝香酚，氯甲酚等；⑤銨類常用的有新潔而滅(苯扎溴銨)，潔而滅(苯扎氯銨)等其他常用的有洗必泰，硫柳汞等。梁光江等人報(bào)道(滴眼劑中幾種常用抑菌劑的兔眼刺激性實(shí)驗(yàn)，中國藥房2010年第21卷第21期，1964) “常用幾種抑菌劑對眼睛的刺激性由小到大排列依次為硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、氯己定、三氯叔丁醇、羥苯乙酯、硼酸。多次給藥后，因?yàn)橛盟幋螖?shù)增多，所以眼刺激反應(yīng)平均分值明顯高于單次給藥組?！眲勖鞯热藞?bào)道(眼用制劑中抑菌劑的眼表損害，中國醫(yī)院藥學(xué)雜志.99.年第..卷第I期，371) “Becquet F等研究了氯化十六燒三甲銨、氯節(jié)燒銨、硫柳汞、羥苯甲酯等多種常用抑菌劑常規(guī)濃度對結(jié)膜組織的病理影響，一個月后以單克隆抗體行組織學(xué)和免疫學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞角質(zhì)化，結(jié)膜實(shí)質(zhì)層、上皮層、角膜緣部位炎
癥浸潤等角膜結(jié)膜損害，各種抑菌劑之間無明顯差異；......基于抑菌劑對眼表的損害，
有學(xué)者認(rèn)為抑菌劑所導(dǎo)致的負(fù)面影響可能會一定程度的抵消藥物的治療作用，尤其人工淚液中的抑菌劑對干眼病病人的眼表損害。”國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心寧黎麗等人報(bào)道(對多劑量眼用制劑不添加抑菌劑的思考，中國新藥雜志2009年第18卷第7期，589)“大部分眼用制劑(包括抗生素類)中都添加了抑菌劑，用來預(yù)防使用過程中微生物的二次污染。但抑菌劑存在對眼部的表面細(xì)胞毒性，近年來由抑菌劑濫用引發(fā)的問題越來越
受到關(guān)注，......臨床研究、動物實(shí)驗(yàn)以及體外細(xì)胞培養(yǎng)等基礎(chǔ)研究結(jié)果表明目前眼用
制劑中使用的抑菌劑對眼部均有不同程度的刺激性，如使用過量還會對眼組織產(chǎn)生損害。有學(xué)者考察了含抑菌劑的眼用制劑對動物眼組織學(xué)的影響，結(jié)果觀察到淚液脂質(zhì)層出現(xiàn)損傷、角膜上皮細(xì)胞的微小突起消失等異常情況。”國內(nèi)外開展了大量的不含有抑菌劑的多劑量眼部外用制劑的研究，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心寧黎麗等人報(bào)道(對多劑量眼用制劑不添加抑菌劑的思考，中國新藥雜志2009年第18卷第7期，589)經(jīng)過檢索國內(nèi)外上市的多劑量眼部外用制劑均為抗生素類藥物，而非抗生素的多劑量眼部外用制劑目前還沒有上市，這主要是由于廣譜抗生素藥物可以起到抗菌作用，可以不用添加抑菌劑。而非抗生素藥物本身不具備抑菌或抗菌作用，在多劑量使用時(shí)不添加抑菌劑，在使用過程中會造成污染，從而影響眼部健康；而添加抑菌劑，則抑菌劑又具有一定毒性，當(dāng)眼部存在創(chuàng)傷面時(shí)，對抑菌劑的吸收會增加，而且更主要的是抑菌劑對創(chuàng)面具有刺激性，從而影響創(chuàng)面愈合又會造成對眼表面粘膜的損傷，這就成為一個兩難的問題。因此多劑量眼部外用制劑中抑菌劑的合理使用和質(zhì)量控制是保證眼用制劑安全性、有效性的關(guān)鍵問題之一；在制劑處方篩選和質(zhì)量研究過程中，如何在使用抑菌劑的條件 下有效的降低抑菌劑的不良反應(yīng)，就成為一個實(shí)際問題。結(jié)冷膠(GellanGum)是美國Kelco公司20世紀(jì)80年代開發(fā)的一種微生物食用膠。它是由假單腦桿菌伊樂藻屬(Pseudomonaseloden)在中性條件下，以葡萄糖為碳源,硝酸銨為氮源及一些無機(jī)鹽所織成的培養(yǎng)基中，經(jīng)有氧發(fā)酵而產(chǎn)生的細(xì)胞外多糖膠質(zhì)，是一種離子敏感型高分子材料，在陽離子存在時(shí)可以形成凝膠，穩(wěn)定性好、毒性小、可生物降解，在眼部外用制劑中常作為凝膠劑的輔料。如中國專利申請CN200810105214. x公開了一種眼用即型凝膠，在凝膠基質(zhì)中含有占組合物總重量0.4% -0.7%的結(jié)冷膠。
甲潑尼龍是一種常見的糖皮質(zhì)激素，抗炎作用較強(qiáng)，對鈉潴留作用微弱，一般常見給藥途徑為口服(例如甲潑尼龍片)、注射(例如注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉)，進(jìn)行全身使用，近年來也有文獻(xiàn)報(bào)道可以進(jìn)行吸入治療呼吸道疾病。雖然也有甲潑尼龍治療眼部疾病的報(bào)道，但主要是通過全身靜脈注射進(jìn)行治療，例如高蕓等人報(bào)道(甲基潑尼松龍不同方案治療Graves眼病52例療效觀察，南通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2005年第25卷第6期，479)通過甲潑尼龍靜脈滴注治療Graves眼病的研究效果。但是有關(guān)甲潑尼龍及其衍生物通過局部使用治療眼部炎癥尤其是眼部粘膜炎癥未見報(bào)道，這主要是由于眼部的生理特點(diǎn)所決定并不是所有的糖皮質(zhì)激素均適用于直接作用于眼部，尤其是甲潑尼龍及其衍生物目前被認(rèn)為在眼部局部使用會存在較大的風(fēng)險(xiǎn)，例如張艷瓊等人報(bào)道(糖皮質(zhì)激素兔視網(wǎng)膜的毒性研究，中國眼耳鼻喉科雜志，2005年第5卷第I期，12)將12mg的甲潑尼龍琥珀酸鈉誤注射入眼內(nèi)會使視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層、感光細(xì)胞層壞死，消失，其毒性遠(yuǎn)大于I. 5mg的地塞米松磷酸鈉，而事實(shí)上當(dāng)眼部外用制劑在使用過程中活性成分也會進(jìn)入眼內(nèi)。

發(fā)明內(nèi)容
在不斷地科學(xué)研究中，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)式I化合物(甲潑尼龍及其衍生物)可以作為治療眼部疾病尤其是治療眼部炎癥的眼部外用組合物(即是上述所提到的眼部外用制劑)使用，尤其是通過控制劑型和劑量，可以有效的使甲潑尼龍及其衍生物可以發(fā)揮作用，又可以避免對于視網(wǎng)膜的毒害。同時(shí)為了解決多劑量眼部外用組合物使用抑菌劑造成的眼組織損害，在實(shí)驗(yàn)中我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，通過加入微量的結(jié)冷膠就可以降低抑菌劑對眼組織的損害。一種眼部外用藥物組合物，由作為活性成分的式I化合物，與眼部藥學(xué)可接受的載體、一種或多種適用于眼的藥物輔料共同組成，
權(quán)利要求
1.一種眼部外用藥物組合物，由作為活性成分的式I化合物，與眼部藥學(xué)可接受的載體、一種或多種適用于眼的藥物輔料共同組成，
2.如權(quán)利要求I所述眼部外用藥物組合物，其特征在于活性成分為藥物組合物的0.01% 0. 5%。
3.如權(quán)利要求I所述眼部外用藥物組合物，為單劑量眼部外用藥物組合物。
4.如權(quán)利要求I所述眼部外用藥物組合物，為多劑量眼部外用藥物組合物。
5.如權(quán)利要求3所述眼部外用藥物組合物，其特征在于適用于眼的藥物輔料中不含有抑菌劑。
6.如權(quán)利要求4所述眼部外用藥物組合物，其特征在于適用于眼的藥物輔料中含有抑菌劑。
7.如權(quán)利要求6所述眼部外用藥物組合物，其特征是抑菌劑為苯扎氯銨、苯扎溴銨或聚季銨鹽。
8.如權(quán)利要求6所述眼部外用藥物組合物，其特征是適用于眼的藥物輔料中存在抑菌劑的同時(shí)加入結(jié)冷膠。
9.如權(quán)利要求8所述眼部外用藥物組合物，其特征是結(jié)冷膠的重量體積比占藥物組合物的0. 1%以下。
10.式I化合物在式I化合物在制備治療眼部疾病的眼部外用藥物組合物中的應(yīng)用，
全文摘要
一種含有甲潑尼龍或其衍生物的眼部外用組合物，由作為活性成分的式1化合物，與眼部藥學(xué)可接受的載體、一種或多種適用于眼的藥物輔料共同組成。
文檔編號A61P27/02GK102743391SQ20111010126
公開日2012年10月24日 申請日期2011年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月22日
發(fā)明者孫亮, 江薇, 韓英 申請人:天津金耀集團(tuán)有限公司