專利名稱：一種高純度梔子苷及其制劑的制備及臨床應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬一種高純度桅子苷及其制劑的制備及臨床應(yīng)用。
背景技術(shù)：
桅子是茜草科植物桅子(Gardenia jasminoides Ellis)的干燥成熟果實(shí)，它作為中藥具有護(hù)肝、利膽、降壓、清熱、利寒、止瀉等功能。桅子苷是從茜草科植物桅子的干燥成熟果實(shí)中運(yùn)用高科技生產(chǎn)工藝提取精制而成的產(chǎn)品，為環(huán)烯醚萜苷類化合物。桅子苷有多種用途，是用于治療心腦血管、肝膽等疾病及糖尿病的原料藥物。目前，從桅子中提取桅子色素、桅子苷方法的報(bào)道很多，但存在很多問題，如產(chǎn)品中雜質(zhì)含量偏高，無法滿足國內(nèi)外客戶的要求；生產(chǎn)成本較高，收率低，經(jīng)濟(jì)效益較差；不適合工業(yè)化生產(chǎn)等。因此，從桅子中提取純化得到高純度的桅子苷，并制成適宜的制劑，如口服制劑 (片劑、膠囊、顆粒等)、注射劑(注射液、粉針劑、大輸液等)，應(yīng)用于臨床，用于治療心腦血管、肝膽等疾病及糖尿病。

發(fā)明內(nèi)容
1、一種高純度桅子苷的提取純化方法(1)、桅子的粗提取桅子，粉碎成粗粉，以40 %乙醇滲漉，收集滲漉液，濃縮至體積與藥材重量 1 1，抽濾，即得。桅子苷提取率90%左右。桅子黃用紫外初步得出提取率為90%左右。經(jīng)采用溫浸(溫度50度，溫浸二次，第一次6倍量水，時(shí)間2小時(shí)，第二次4倍量水，時(shí)間1小時(shí))對(duì)不同濃度的乙醇(30%，40%，50%，60% )發(fā)現(xiàn)40%的乙醇提取時(shí)，桅子苷和桅子黃收得量最高。以40%乙醇為溶劑，采用滲漉法對(duì)藥材粉末進(jìn)行滲漉，結(jié)果表明滲漉法與溫浸法兩種方法提取，所得兩種成份收率無顯著性差別，但滲漉法所用溶劑相對(duì)較少，成本稍低，因此采用滲漉法進(jìn)行提取。(2)、桅子苷和桅子黃的分離取上述溶液與干樹脂比以1 2至1.5 2上已處理好的AB-8大孔樹脂柱，控制流速0. 5-0. 8ml/min,使桅子黃和桅子苷充分吸附，再以5倍溶液體積的水洗脫，棄去洗脫液，以5倍30%乙醇繼續(xù)洗脫，收集洗脫液(為桅子苷組份)。將收集的30%乙醇洗脫液濃縮，干燥，研細(xì)，得桅子苷粗品(桅子苷含量60%以上)?；驖饪s成與上樣前相同體積的溶液，備用。采用不同型號(hào)的大孔樹脂(AB-8、D101，NKA-9，D301R)對(duì)樣品溶液進(jìn)行洗脫，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅AB-8型大孔樹脂可同時(shí)對(duì)桅子黃和桅子苷進(jìn)行吸附，且吸附容量最大，以5倍以上的水進(jìn)行洗脫均不能使桅子苷和桅子黃泄漏，而5倍量的水基本使樣品溶液中多糖、部分綠原酸及大量的水溶性雜質(zhì)洗掉，吸附在樹脂上的主要剩下桅子黃、桅子苷和部分綠原酸，為下一步的分離提供了極大的方便。實(shí)驗(yàn)表明，用30%乙醇可使柱上的桅子苷基本洗脫下來，而大量桅子黃還吸附在柱上，如果以20%的乙醇先洗脫，收集洗脫液可得到雜質(zhì)較多的桅子苷(50%左右)，再以 30%乙醇洗脫，所得桅子苷純度更高(60%以上)，其中含少量綠原酸。(3)、桅子黃的制備2中30%乙醇洗脫后，以3倍樣品溶液體積的0. 5%氫氧化鈉溶液洗脫，繼續(xù)用水洗脫至洗脫液呈中性，棄去洗脫液，用4倍95%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，真空干燥即得桅子黃，色價(jià)> 250、OD <0.8。以3倍溶液0.5%氫氧化鈉溶液洗脫是為了除去吸附在柱上的綠原酸，洗后桅子黃中綠原酸含量極少。桅子黃作為副產(chǎn)品可用作食品添加劑、色素等。0)、大孔樹脂的再生將3中大孔樹脂柱繼續(xù)用乙醇洗脫至洗脫液幾近無色，即可，下次使用前再用5倍以上水洗脫至幾近無色。(5)、桅子苷的初步精制將2中所述細(xì)粉加適量水溶解，使體積與相應(yīng)藥材比例為1 1，或2中溶液，上已處理好的AB-8大孔樹脂柱，控制流速0. 5-0. 8ml/min,使桅子苷充分吸附，再以2倍溶液體積的水洗脫，棄去洗脫液，以3倍溶液0. 25%氫氧化鈉溶液洗脫，繼續(xù)用水洗脫至洗脫液呈中性，棄去洗脫液，以30 %乙醇繼續(xù)洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，粉碎，得桅子苷，含量達(dá) 80%以上。繼續(xù)用4倍95%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，干燥，即得桅子黃，色價(jià)> 300、 OD < 0. 4。(5)、桅子苷的再次精制取2或4中桅子苷粉，加入50倍的丙酮加熱使桅子苷充分溶解，趁熱過濾，取濾液回收丙酮并濃縮至1 5，冷藏，有結(jié)晶析出，過濾，干燥，即得桅子苷純品，含量95%以上。(6)監(jiān)控方法A、高效液相色譜法色譜條件以十八烷基硅烷鍵合硅膠為真充劑，乙腈-水(12 88)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長 23&ιπι。對(duì)照品溶液的配制取桅子苷對(duì)照品，加水制成50ug/ml的溶液作為對(duì)照品溶液； 供試品溶液的配制取供試品溶液加水適當(dāng)稀釋成與對(duì)照品溶液相當(dāng)?shù)娜芤?，即得。分別取對(duì)照品溶液和供試品溶液各10ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算， 即得。此方法可檢測(cè)桅子苷的含量和桅子黃中含桅子苷的量。并可對(duì)洗脫過程進(jìn)行全程監(jiān)控，以確定桅子苷是否洗脫下來及洗脫終點(diǎn)的判斷。B、紫外分光光度法取待測(cè)溶液用水適當(dāng)稀釋后在200-500nm處進(jìn)行掃描，即得，根據(jù)桅子黃、桅子苷、綠原酸的最大吸收波長處040、238、327)的吸收值比確定桅子黃洗脫程度。2、桅子苷制成的制劑有片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、注射液，大輸液、凍干針。I、桅子苷制成的注射液(注射用濃溶液)
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①處方
權(quán)利要求
1.一種高純度桅子苷的提取純化方法 (1)、桅子的粗提取桅子，粉碎成粗粉，以10-80 %乙醇滲漉，收集滲漉液，濃縮至體積與藥材重量 1:1-5: 1，抽濾，即得?；蛉∥ψ臃鬯槌纱址郏?-20倍水加熱煮沸提取，濾過，濃縮至體積與藥材重量1 1-5 1，抽濾，即得。所用溶劑為乙醇、水、丙酮、乙酸乙酯等其中的一種或數(shù)種。O)、桅子苷和桅子黃的分離取上述溶液與干樹脂比以1 2至1.5 2上已處理好的AB-8大孔樹脂柱，控制流速 0. 5-0. Sml/min，使桅子黃和桅子苷充分吸附，再以5倍溶液體積的水洗脫，棄去洗脫液，以 5倍30%乙醇繼續(xù)洗脫，收集洗脫液(為桅子苷組份)。將收集的30%乙醇洗脫液濃縮，干燥，研細(xì)，得桅子苷粗品(桅子苷含量60%以上)。或濃縮成與上樣前相同體積的溶液，備用。所用樹脂為大孔樹脂，型號(hào)首選為AB-8，可以是DlOl ；H103 ；DMll等。 (3)、桅子苷的初步精制將2中所述細(xì)粉加適量水溶解，使體積與相應(yīng)藥材比例為1 1，或2中溶液，上已處理好的AB-8大孔樹脂柱，控制流速0. 5-0. 8ml/min,使桅子苷充分吸附，再以2倍溶液體積的水洗脫，棄去洗脫液，以3倍溶液0. 25%氫氧化鈉溶液洗脫，繼續(xù)用水洗脫至洗脫液呈中性，棄去洗脫液，以30 %乙醇繼續(xù)洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，粉碎，得桅子苷，含量達(dá) 80%以上。型號(hào)首選為AB-8，可以是DlOl ；H103 ；DMll等。繼續(xù)用4倍95%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，干燥，即得桅子黃，色價(jià)> 300、OD < 0. 4。G)、桅子苷的再次精制取2或4中桅子苷粉，加入50倍的丙酮加熱使桅子苷充分溶解，趁熱過濾，取濾液回收丙酮并濃縮至1 5，冷藏，有結(jié)晶析出，過濾，干燥，即得桅子苷純品，含量95%以上。精制溶劑首選丙酮，可以是乙酸乙酯、乙醇、甲醇等。
2.桅子苷制成的制劑有片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、注射液，大輸液、凍干針。 I、桅子苷制成的注射液(注射用濃溶液)①處方
3.桅子苷制成的制劑時(shí)所用的輔料①配制樣品的溶劑配制樣品的溶劑可以是水、乙醇、注射用油中至少一種；②PH調(diào)節(jié)劑PH調(diào)節(jié)劑可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、依地酸鈉、枸櫞酸鈉、碳酸鉀、磷酸二氫鉀(鈉)、磷酸氫二鉀(鈉)、依地酸、鹽酸、枸櫞酸、門冬氨酸、葡萄糖酸、硫酸、硝酸、磷酸、亞硫酸中至少一種。③填充劑填充劑可以是右旋糖酐、環(huán)糊精類、甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、乳糖中至少一種。④固體分散劑(崩解劑、稀釋劑、矯味劑、粘合劑、潤滑劑)固體分散劑(崩解劑、稀釋劑、矯味劑)可以是淀粉、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、乳糖、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、食用香精中至少一種；粘合劑可以是水、 淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液中至少一種，潤滑劑可以是硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉中至少一種。④矯味劑矯味劑可以上蔗糖、乳糖、木糖醇、阿司帕坦、甜菊素、安塞蜜等中的一種或數(shù)種。⑤防腐劑防腐劑可以是苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨醇等中的一種或數(shù)種。
4.桅子苷制成的制劑的臨床應(yīng)用本桅子苷制成的制劑具有護(hù)肝、利膽、降壓、清熱、利寒、止瀉等功能，應(yīng)用于臨床，用于治療心腦血管、肝膽等疾病及糖尿病等疾病。
全文摘要
梔子是茜草科植物梔子的干燥成熟果實(shí)，它作為中藥具有護(hù)肝、利膽、降壓、清熱、利寒、止瀉等功能。梔子苷是從茜草科植物梔子的干燥成熟果實(shí)中運(yùn)用高科技生產(chǎn)工藝提取精制而成的產(chǎn)品，為環(huán)烯醚萜苷類化合物。梔子苷用于治療心腦血管、肝膽等疾病及糖尿病。目前，從梔子中提取梔子苷、梔子色素方法的報(bào)道很多，但存在很多問題，如產(chǎn)品中雜質(zhì)含量偏高，無法滿足國內(nèi)外客戶的要求；生產(chǎn)成本較高，收率低，經(jīng)濟(jì)效益較差；不適合工業(yè)化生產(chǎn)等。本發(fā)明解決了上述問題，從梔子中提取純化得到高純度的梔子苷，并制成適宜的制劑，如片劑、膠囊、顆粒等、注射液、粉針劑、大輸液等，應(yīng)用于臨床，用于治療心腦血管、肝膽等疾病及糖尿病。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK102212091SQ20111009712
公開日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2011年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月19日
發(fā)明者熊祥珍, 肖文輝 申請(qǐng)人:熊祥珍, 肖文輝