專利名稱：丙戊酸鈉在制備治療或改善青光眼視神經(jīng)病變的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及丙戊酸鈉在制藥中的新的用途，具體涉及丙戊酸鈉在制備治療或改善青光眼視神經(jīng)病變的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
青光眼是一類以視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cell，RGC)凋亡及其軸突漸行性退變?yōu)樘卣鞯囊暽窠?jīng)病變，是僅次于白內(nèi)障的全球第二大致盲眼病。2000年全球約有6680萬原發(fā)性青光眼患者及約600萬繼發(fā)性青光眼患者，其中約670萬患者因青光眼致盲；預(yù)計(jì)到2020年，美國將有超過三百萬人患青光眼，至少8萬人會(huì)最終因此失明。在中國，940萬青光眼患者中盲目患者達(dá)520萬，致盲率幾乎逼近白內(nèi)障。因此，青光眼防治一直是中國和世界眼科學(xué)研究的重要領(lǐng)域，具有非常重要的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)意義。研究表明，青光眼視網(wǎng)膜、視神經(jīng)損傷的病理基礎(chǔ)是RGCs死亡；單純降低眼壓可以從一定程度上緩解病情的發(fā)展卻不能遏制繼發(fā)性RGCs死亡及其軸突的潰變。已有研究證實(shí)青光眼RGCs死亡及其軸突變性的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和眼內(nèi)微環(huán)境等多種致病環(huán)節(jié)綜合作用的最終結(jié)局，主要包括高眼壓造成的機(jī)械損傷、谷氨酸超負(fù)荷引起的谷氨酸興奮性毒性、腫瘤壞死因子釋放、氧化應(yīng)激、代謝異常、神經(jīng)營養(yǎng)因子剝奪、膠質(zhì)細(xì)胞激活等。目前臨床上的治療手段，包括降眼壓或神經(jīng)保護(hù)劑，往往只能針對上述眾多致病因素中的一種來試圖延緩RGCs的死亡，極少有能夠同時(shí)以兩個(gè)或多個(gè)導(dǎo)致RGCs死亡的環(huán)節(jié)作為治療靶點(diǎn)的藥物或方法，因此臨床療效有限。臨床實(shí)踐需要尋找針對青光眼的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制，可同時(shí)對多個(gè)靶點(diǎn)起作用的藥物，使顯著提升青光眼視網(wǎng)膜、視神經(jīng)損傷的治療效果。丙戊酸鈉(Sodium Valproate，VPA)是臨床抗驚厥和抗癲癇的一線藥物，已廣泛應(yīng)用近40年，主要用于癲癇、雙向性精神障礙的治療，可迅速透過血腦屏障，療效確定，安全性好。目前尚未見有關(guān)丙戊酸鈉能通過多個(gè)治療靶點(diǎn)干預(yù)導(dǎo)致青光眼RGCs死亡的多種發(fā)病機(jī)制、提高保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及其軸突的效果，尤其是改善或治療青光眼視神經(jīng)病變的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷和不足，提供丙戊酸鈉(VPA)在制藥中的新的用途，具體涉及丙戊酸鈉在制備治療或改善青光眼視神經(jīng)病變的藥物中的用途；
更具體的，本發(fā)明提供了丙戊酸鈉在制備治療或改善青光眼視網(wǎng)膜、視神經(jīng)損傷的藥物中的用途，特別是丙戊酸鈉在制備保護(hù)青光眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的藥物中的用途。本發(fā)明所述的青光眼為原發(fā)性開角型青光眼，正常眼壓性青光眼(低壓性青光目艮)。本發(fā)明所述的丙戊酸鈉(可市購)屬于I類HDAC抑制劑，是一種分子量很小的短鏈脂肪酸，其化學(xué)名稱為2-丙基戊酸鈉，分子式為C8H15NaO2，分子量為166. 20，具有式 (I )的分子結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.丙戊酸鈉在制備治療或改善青光眼視神經(jīng)病變的藥物中的用途；所述的丙戊酸鈉具有式(I)的結(jié)構(gòu)，
2.丙戊酸鈉在制備促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突延伸的藥物中的用途。
3.按權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的藥物是抑制青光眼視神經(jīng)病變過程中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞過渡激活的藥物。
4.按權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的藥物是降低視網(wǎng)膜谷氨酸興奮性毒性的藥物。
5.一種青光眼視網(wǎng)膜、視神經(jīng)保護(hù)劑，其特征在于，所述的保護(hù)劑由安全有效量的權(quán)利要求1的丙戊酸鈉為藥物活性成分和藥劑學(xué)上必要的輔料組成。
6.按權(quán)利要求5所述的青光眼視網(wǎng)膜、視神經(jīng)保護(hù)劑，其特征在于，所述的保護(hù)劑的劑型為普通片劑、腸溶片、緩釋片、糖漿、噴淋膠囊、針劑、凝膠、軟膏、溶液或混懸液。
7.按權(quán)利要求5或6所述的青光眼視網(wǎng)膜、視神經(jīng)保護(hù)劑，其特征在于，所述的保護(hù)劑采用口服、靜脈注射、局部滴眼或涂眼、前房內(nèi)注射、玻璃體腔內(nèi)注射或經(jīng)植入物緩釋給藥途徑給藥。
8.按權(quán)利要求5或6所述的青光眼視網(wǎng)膜、視神經(jīng)保護(hù)劑，其特征在于，所述的保護(hù)劑與一種或多種降眼壓藥物同時(shí)或依次給藥。
9.按權(quán)利要求5或6所述的青光眼視網(wǎng)膜、視神經(jīng)保護(hù)劑，其特征在于，所述的保護(hù)劑與一種或多種視神經(jīng)保護(hù)劑同時(shí)或依次給藥。
全文摘要
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及丙戊酸鈉在制備治療或改善青光眼視神經(jīng)病變的藥物中的用途。本發(fā)明通過體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一定濃度的丙戊酸鈉能促進(jìn)體外培養(yǎng)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活和提高其軸突的延伸能力，慢性高眼壓時(shí)，能降低促凋亡基因BAX的表達(dá)，促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活，以及減輕RGCs的損傷，試驗(yàn)證實(shí)了所述的丙戊酸鈉可同時(shí)針對青光眼視神經(jīng)病變的多個(gè)發(fā)病機(jī)制保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，進(jìn)一步，可作為活性成份制備治療青光眼視神經(jīng)病變藥物，特別是制備保護(hù)網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的藥物；本發(fā)明將對青光眼的臨床治療產(chǎn)生重要的應(yīng)用價(jià)值和良好的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)A61P27/06GK102218051SQ20111007393
公開日2011年10月19日 申請日期2011年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月25日
發(fā)明者吳繼紅, 孫興懷, 張圣海, 楊伯齊, 武娜, 王楷迪 申請人:復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院